黃體酮聯(lián)合滋腎育胎丸治療先兆流產(chǎn)的臨床療效和安全性評(píng)價(jià)

伍庭鳳 習(xí)元堂 鄭丹如

〔摘要〕 目的 從循證醫(yī)學(xué)角度評(píng)價(jià)黃體酮聯(lián)合滋腎育胎丸對(duì)先兆流產(chǎn)患者的臨床療效和安全性。方法 計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普、PubMed及EMBASE等數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)間從建庫(kù)至2018年6月，檢索出滋腎育胎丸聯(lián)合黃體酮治療先兆流產(chǎn)的隨機(jī)對(duì)照研究，按照Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方法對(duì)符合納入的研究進(jìn)行篩選和質(zhì)量評(píng)價(jià)，對(duì)納入研究的結(jié)局指標(biāo)用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析，用倒漏斗圖檢驗(yàn)和Egger檢驗(yàn)評(píng)估發(fā)表偏倚，用TSAv0.9軟件對(duì)臨床總有效率和保胎成功率進(jìn)行試驗(yàn)序貫分析。結(jié)果 共納入11項(xiàng)研究，涉及1 216名患者。Meta分析提示：在單用黃體酮治療的基礎(chǔ)上，加用滋腎育胎丸能提高15%保胎成功率、20%的臨床總有效率，提高孕酮、β-HCG、雌二醇水平，還能縮短治療時(shí)間，無(wú)明顯藥物副作用;對(duì)總有效率和保胎成功率進(jìn)行發(fā)表偏倚檢驗(yàn)，顯示不存在發(fā)表偏倚;試驗(yàn)序貫分析結(jié)果顯示Meta分析結(jié)論可靠。結(jié)論 黃體酮聯(lián)合滋腎育胎丸比單用黃體酮，可顯著提高先兆流產(chǎn)的臨床療效且無(wú)明顯副作用，臨床上值得推廣運(yùn)用。

〔關(guān)鍵詞〕 黃體酮;滋腎育胎丸;先兆流產(chǎn);Meta分析

〔中圖分類(lèi)號(hào)〕R271.41? ? ? ?〔文獻(xiàn)標(biāo)志碼〕A? ? ? ?〔文章編號(hào)〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2019.07.025

〔Abstract〕 Objective To evaluate the effectiveness and safety of Zishen Yutai Pills combined with progesterone in treatment of threatened abortion. Methods The randomized controlled trials （RCTs） about the treatment of threatened abortion with combination of Zishen Yutai pill and progesterone were retrieved from CNKI， WanFang， VIP， Pubmed and EMBASE database from the build up to June 2018 by internet. Risk assessment and quality evaluation were performed by Cochrane systematic review. Meta-analysis was performed for included studies by RevMan 5.3 software. Funnel plots and Egger's test were used to evaluate publication bias. TSA v0.9 software was used for trial sequential analysis （TSA） of the rate of pregnancy in cases of recurrent abortion and the total clinical effect. Results Eventually 11 clinical studies， 1216 cases of patients were included. Meta-analysis indicates that， compared with the treatment of pure progesterone， Zishen Yutai Pills combined with progesterone therapy could increase the 15% rate of pregnancy in cases of recurrent abortion， increase the total 20% clinical effect， improve the levels of progesterone， β-HCG， Estradiol （E2）， significantly shorten treatment times and no obvious side effects were found. Publication bias test of the rate of pregnancy in cases of recurrent abortion and the total clinical effect were conducted， and the results showed that there was no publication bias. The TSA analysis showed that the evidence of Meta-analysis was reliable. Conclusion Compared with the treatment of pure progesterone， Zishen Yutai Pills combined with progesterone therapy could increase clinical effect in thetreatment of threatened abortion and no obvious side effects， which is worthy ofclinical application.

〔Keywords〕 progesterone; Zishen Yutai Pills; threatened abortion; Meta-analysis

先兆流產(chǎn)主要指在妊娠早期（20周以前）出現(xiàn)少量陰道出血，宮口未開(kāi)，胎膜未破，妊娠物未排出，常伴有下腹痛或腰背痛，繼而發(fā)生流產(chǎn)的一種疾病[1]。世界衛(wèi)生組織將此種情況定義為娩出或摘除體質(zhì)量在500 g以下的胚胎或胎兒[2]。隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)發(fā)展、人們生活水平提高，對(duì)醫(yī)療水平特別是生育問(wèn)題的重視，先兆流產(chǎn)成為熱點(diǎn)問(wèn)題，而如何防治先兆流產(chǎn)亦成為研究的熱點(diǎn)和難點(diǎn)。目前，外源性激素替代和免疫干預(yù)是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)防治先兆流產(chǎn)的主要手段[3]，但西醫(yī)對(duì)于不明原因引起的先兆流產(chǎn)尚無(wú)很好的治療方法。以整體觀念和辨證論治為指導(dǎo)思想的傳統(tǒng)中醫(yī)藥在防治自然流產(chǎn)方面具有明顯的特色和優(yōu)勢(shì)，無(wú)論是中藥湯劑或現(xiàn)代中成藥制劑，均療效顯著，不良反應(yīng)少，患者易于接受[4-7]。滋腎育胎丸是全國(guó)名老中醫(yī)、廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦科學(xué)泰斗羅元愷教授對(duì)先兆流產(chǎn)患者使用的經(jīng)驗(yàn)方[8]，近年來(lái)被廣泛應(yīng)用于防治先兆流產(chǎn)[9]。多項(xiàng)臨床研究表明[10-20]，黃體酮聯(lián)合滋腎育胎丸與單用黃體酮相比，在防治先兆流產(chǎn)時(shí)可顯著提高臨床療效且未見(jiàn)明顯不良反應(yīng)，但尚未見(jiàn)循證醫(yī)學(xué)方面的報(bào)道，本文采用Meta分析的方法，系統(tǒng)評(píng)價(jià)黃體酮聯(lián)合滋腎育胎丸較單用黃體酮對(duì)先兆流產(chǎn)患者的臨床療效，并采用實(shí)驗(yàn)序貫分析驗(yàn)證Meta分析結(jié)論的可靠性，以期為臨床提供更可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

本研究的設(shè)計(jì)、實(shí)施、統(tǒng)計(jì)分析和報(bào)告是按照系統(tǒng)評(píng)價(jià)和Meta分析的首選報(bào)告項(xiàng)目（PRISMA）聲明來(lái)實(shí)施的[21]。

1.1? 文獻(xiàn)檢索

由兩位作者獨(dú)立檢索出黃體酮聯(lián)合滋腎育胎丸治療先兆流產(chǎn)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，檢索范圍包括中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普、PubMed及EMBASE等數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)間從建庫(kù)至2018年6月，中文檢索詞：先兆流產(chǎn)、早期流產(chǎn)、滋腎育胎丸、黃體酮、孕激素、隨機(jī)、臨床觀察。英文檢索詞：threatened abortion， threatened miscarriage， miscarriage， randomized controlled trial， Zishen Yutai pill， Kidney-nourishing pill， Zishen Yutai Wan， Kidney-nourishing Wan， progesterone。根據(jù)不同數(shù)據(jù)庫(kù)特點(diǎn)分別給予不同的主題詞結(jié)合自由詞或者關(guān)鍵詞的方式進(jìn)行檢索。最終的檢索結(jié)果通過(guò)多次重復(fù)檢索后確定，保證檢索結(jié)果的完整性，避免漏檢。

1.2? 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1? 納入標(biāo)準(zhǔn)? （1）研究類(lèi)型：黃體酮聯(lián)合滋腎育胎丸對(duì)先兆流產(chǎn)患者的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，無(wú)論是否采用盲法。（2）研究對(duì)象：妊娠期女性，無(wú)國(guó)籍、種族限制，無(wú)孕周、年齡限制，診斷為先兆流產(chǎn)（西醫(yī)診斷符合《婦產(chǎn)科學(xué)》[22]以及中醫(yī)診斷符合《中醫(yī)婦科學(xué)》[23]中先兆流產(chǎn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)）。具體中醫(yī)辨證滿足腎虛證的診斷標(biāo)準(zhǔn)[23]：停經(jīng)后，陰道出血、量少、色暗淡，面色黯淡、腰酸、腹痛、頭暈、耳鳴、小腹下墜，小便頻數(shù)，夜尿增多，舌淡苔白，脈沉等腎虛證表現(xiàn)。（3）干預(yù)措施：實(shí)驗(yàn)組為滋腎育胎丸聯(lián)合黃體酮治療，對(duì)照組為黃體酮治療，實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組若同時(shí)含有其他相同干預(yù)措施（如同時(shí)含有VitE）的平行對(duì)照研究，也予以納入。（4）結(jié)局指標(biāo)：①臨床總有效率：有效包括痊愈、顯效和有效，無(wú)效判定標(biāo)準(zhǔn)為：孕婦癥狀無(wú)明顯緩解或改善，孕酮不升或下降，B超提示胚胎發(fā)育不良，或者發(fā)生難免流產(chǎn);②保胎成功率：保胎成功的標(biāo)準(zhǔn)為經(jīng)治療后癥狀得到控制或改善，B超提示胚胎存活，孕酮正常，隨訪期內(nèi)，未復(fù)發(fā)，復(fù)查B超提示胚胎存活，孕酮正常;③治療后孕酮水平;④治療后β-HCG含量（mIU/mL）;⑤治療后雌二醇含量（pg/mL）;⑥治療后癥狀消失時(shí)間，副作用或不良反應(yīng)等。

1.2.2? 排除標(biāo)準(zhǔn)? （1）不符合先兆流產(chǎn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)或診斷不明確者;（2）合并其他嚴(yán)重疾病影響結(jié)局指標(biāo)的患者;（3）數(shù)據(jù)有誤、數(shù)據(jù)缺失、無(wú)法獲取原始數(shù)據(jù)、重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn);（4）實(shí)驗(yàn)組、對(duì)照組的干預(yù)措施不符合要求，含有其他干預(yù)措施。

1.3? 數(shù)據(jù)提取與質(zhì)量評(píng)價(jià)

根據(jù)文獻(xiàn)的納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)，由2名評(píng)價(jià)員獨(dú)立按照閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題、摘要、全文的順序，進(jìn)行文獻(xiàn)篩選。所有文獻(xiàn)的納入與否均由2名評(píng)價(jià)者共同決定，如意見(jiàn)不同，由第三方協(xié)助解決。資料提取的內(nèi)容包括：作者、發(fā)表時(shí)間、實(shí)驗(yàn)時(shí)間、年齡、人群特征、樣本量、干預(yù)措施、藥品規(guī)格、用量和生產(chǎn)廠家、治療和隨訪時(shí)間、結(jié)局指標(biāo)等。質(zhì)量評(píng)價(jià)按照Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具的條目要求完成[24]，對(duì)每個(gè)納入的研究進(jìn)行逐條評(píng)價(jià)，評(píng)估內(nèi)容有：隨機(jī)序列的產(chǎn)生、分配隱藏、實(shí)施者與參與者雙盲、結(jié)局評(píng)估中的盲法、不全的結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)、選擇性發(fā)表、其他偏倚等，對(duì)每項(xiàng)內(nèi)容采用“低風(fēng)險(xiǎn)”“不明風(fēng)險(xiǎn)”“高風(fēng)險(xiǎn)”進(jìn)行判定。

1.4? 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

利用Revman 5.3軟件進(jìn)行Meta分析，對(duì)于計(jì)數(shù)資料，采用相對(duì)比（RR）、計(jì)量資料采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）進(jìn)行合并，異質(zhì)性的評(píng)價(jià)采用χ2檢驗(yàn)，水準(zhǔn)α=0.05，當(dāng)異質(zhì)性較小時(shí)（P>0.10，I2<50%），可使用固定效應(yīng)模型分析，否則使用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并，同時(shí)給出用95%的置信區(qū)間，并通過(guò)倒漏斗圖檢驗(yàn)定性、egger定量檢驗(yàn)是否存在發(fā)表偏移，并對(duì)臨床總有效率指標(biāo)和保胎成功率結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行TSA分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1? 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

檢索數(shù)據(jù)庫(kù)，共發(fā)現(xiàn)了101條記錄，在endnoteX7中剔除重復(fù)文獻(xiàn)后余下35篇，通過(guò)閱讀題目、摘要和全文后，排除綜述、非臨床研究、干預(yù)措施不符的文獻(xiàn)后，最終共有11篇符合納排標(biāo)準(zhǔn)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)入Meta分析[10-20]，均為中文。

2.2? 納入研究的基本特征

所有納入的研究均于2014至2018年間以中文出版。治療和隨訪期為治療癥狀好轉(zhuǎn)后2周至治療至孕13周不等?；颊吣挲g從21歲到43歲不等，最小樣本量為80人，最大樣本量為240人。在所納入的研究中，滋腎育胎丸的服法均為5 g/次，3 次/d， 淡鹽水送服，藥物規(guī)格較統(tǒng)一，均來(lái)自廣州白云山中一藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字Z44020008，黃體酮用法和藥物來(lái)源差異較大，有口服的（黃體酮膠丸：200 mg口服;黃體酮膠囊：300 mg口服）、肌注的（黃體酮注射液：20 mg肌注/40 mg肌注），但均為常規(guī)用法用量。見(jiàn)表1。

2.3? 納入研究質(zhì)量評(píng)價(jià)

所納入研究在隨機(jī)方面做得較好，除了4項(xiàng)研究外，其余所有研究均采用了隨機(jī)數(shù)字表法，所有研究均未提及分配隱藏和盲法，均未報(bào)告脫落和失訪，但從結(jié)局指標(biāo)可知數(shù)據(jù)沒(méi)有缺失，所有研究均未報(bào)告選擇性報(bào)告結(jié)果或其他偏倚來(lái)源的信息。圖1展示了納入研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)的詳細(xì)信息。

2.4? Meta分析結(jié)果

2.4.1? 保胎成功率? 共納入7項(xiàng)研究，各研究間異質(zhì)性較低（I2=0%，P=0.77），固定效應(yīng)模型分析提示實(shí)驗(yàn)組的保胎成功率明顯高于對(duì)照組，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.15，95%Cl（1.08，1.22），P<0.000 1]。結(jié)果如圖2。

2.4.2? 臨床總有效率? 共納入8項(xiàng)研究，各研究間異質(zhì)性較低（I2=0%，P=0.44），固定效應(yīng)模型分析提示實(shí)驗(yàn)組的臨床總有效率明顯高于對(duì)照組，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.20，95%Cl（1.13，1.27），P<0.000 1]。結(jié)果如圖3。

2.4.3? 治療后孕酮水平? 共納入7項(xiàng)研究，各研究間異質(zhì)性較大（I2=75%，P=0.001），固定隨機(jī)模型分析提示實(shí)驗(yàn)組的孕酮水平明顯高于對(duì)照組，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=1.06，95%CI（0.75，1.37），P<0.000 1]。同時(shí)去除異質(zhì)性較大的2項(xiàng)研究后，I2=32%，異質(zhì)性降低，提示結(jié)果較穩(wěn)定，采用固定效應(yīng)模型，[SMD=1.06，95%CI（0.75，1.37），P<0.000 1]，詳細(xì)結(jié)果如圖4。

2.4.4? 治療后β-HCG水平? 共納入5個(gè)研究，各研究間異質(zhì)性較大（I2=99%，P<0.001），隨機(jī)模型分析提示實(shí)驗(yàn)組的β-HCG水平明顯高于對(duì)照組，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=6.72，95%CI（3.27，10.18），P<0.000 1]，同時(shí)去除異質(zhì)性較大的3項(xiàng)研究后，I2=0%，異質(zhì)性降低，提示結(jié)果較穩(wěn)定，采用固定效應(yīng)模型[SMD=6.72，95%CI（3.27，10.18），P<0.000 1]，詳細(xì)結(jié)果如圖5。

2.4.5? 治療后雌二醇水平? 共納入4個(gè)研究，各研究間異質(zhì)性較大（I2=97%，P<0.001），隨機(jī)模型分析提示實(shí)驗(yàn)組的雌二醇水平明顯高于對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=1.03，95%CI（-0.22，2.28），P=0.11]，去除異質(zhì)性較大的2項(xiàng)研究后，I2=14%，異質(zhì)性降低，采用固定效應(yīng)模型，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=2.10，95%CI（1.75，2.45），P<0.000 1]，詳細(xì)結(jié)果如圖6。

2.4.6? 用藥期間副作用及其他結(jié)局指標(biāo)? 僅有2篇文獻(xiàn)[11，18]提及用藥期間出現(xiàn)副作用，但均較輕，主要為口干、惡心、納差、便秘，且在停藥后1～2周內(nèi)癥狀消失，無(wú)需進(jìn)行臨床處理。有一篇文獻(xiàn)[15]提及用藥后患者先兆流產(chǎn)癥狀消失時(shí)間，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

2.4.7? 發(fā)表偏倚分析? 采用倒漏斗圖法對(duì)臨床總有效率和保胎成功率兩個(gè)主要指標(biāo)進(jìn)行發(fā)表偏倚分析，結(jié)果見(jiàn)圖7，從圖7可以看出， 漏斗圖基本對(duì)稱(chēng)，進(jìn)一步評(píng)估，采用Stata13.0軟件進(jìn)行egger定量檢驗(yàn)，提示在臨床有效率方面（P=0.511）、保胎成功率方面（P=0.656）均不存在發(fā)表偏倚，詳見(jiàn)圖7。

2.4.8? 試驗(yàn)序貫分析（TSA）? 分別對(duì)臨床總有效率和保胎成功率兩個(gè)主要結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行試驗(yàn)序貫分析，設(shè)定Ⅰ類(lèi)錯(cuò)誤概率為α=0.05，Ⅱ類(lèi)錯(cuò)誤概率為β=0.1，以樣本量為期望信息值（RIS），由Meta分析的結(jié)果設(shè)置相對(duì)危險(xiǎn)度減少率（RRR）和對(duì)照組陽(yáng)性事件發(fā)生率，進(jìn)行序貫分析。

結(jié)果：對(duì)于臨床總有效率而言，第2個(gè)研究納入時(shí)樣本量已越過(guò)傳統(tǒng)界值和TSA界值，提前得到肯定結(jié)論，和Meta分析結(jié)果一致，RIS為390 例，在納入第4項(xiàng)研究后，樣本量達(dá)到RIS。

對(duì)于保胎成功率而言，同樣的，第2項(xiàng)研究納入時(shí)樣本量已越過(guò)傳統(tǒng)界值和TSA界值，提前得到肯定結(jié)論，和Meta分析結(jié)果一致，RIS為518例，在納入第4項(xiàng)研究后，樣本量達(dá)到RIS。

3 討論

先兆流產(chǎn)對(duì)孕婦身心健康均產(chǎn)生不良影響，是婦科常見(jiàn)病、多發(fā)病。病因復(fù)雜，比較常見(jiàn)的有：染色體異常，環(huán)境因素，免疫功能異常，生殖器官疾病，母體全身疾病，感染內(nèi)分泌因素（黃體功能不足，甲狀腺功能低下）等[22]，治療上多采用補(bǔ)充黃體酮以提高身體功能，查β-HCG值偏低時(shí)隔天肌注絨促性素[22]。黃體酮在人體內(nèi)所起到的作用與孕酮是一致的，孕酮是黃體的主要產(chǎn)物[22]。

滋腎育胎丸是全國(guó)名老中醫(yī)、廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦科學(xué)泰斗羅元愷教授用于治療先兆流產(chǎn)的經(jīng)驗(yàn)方，主要由補(bǔ)腎健脾中藥（菟絲子、枸杞子、熟地黃、斷續(xù)、巴戟天、桑寄生、鹿角霜、白術(shù)、人參、砂仁）組成，具有養(yǎng)血安胎、補(bǔ)腎健脾、強(qiáng)身健體的功效，近年來(lái)被廣泛應(yīng)用于臨床，取得一定療效。本研究結(jié)果提示：黃體酮聯(lián)合滋腎育胎丸與單用黃體酮治療相比，治療先兆流產(chǎn)可以提高15%的保胎成功率、提高20%的臨床總有效率，兩組之間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001）;同時(shí)可提高孕酮、β-HCG、雌二醇水平，縮短治療時(shí)間，無(wú)明顯藥物副作用;對(duì)總有效率和保胎成功率進(jìn)行發(fā)表偏倚檢驗(yàn)，顯示不存在發(fā)表偏倚;TSA分析結(jié)果顯示Meta分析結(jié)論可靠。

不足之處：（1）本次研究所納入研究質(zhì)量不高，隨機(jī)對(duì)照方面有所不足，存在風(fēng)險(xiǎn)，雖然在受試者脫落等方面做的較好，但是分配隱藏和盲法方面都存在未知風(fēng)險(xiǎn);（2）報(bào)告不良反應(yīng)或副作用研究數(shù)量較少，同時(shí)各研究用藥和隨訪時(shí)間均較短，無(wú)法預(yù)測(cè)遠(yuǎn)期療效和安全性;（3）黃體酮的用法雖然均為常規(guī)用法，但藥物品種來(lái)源存在差異，對(duì)最終結(jié)論應(yīng)當(dāng)持謹(jǐn)慎態(tài)度;（4）評(píng)價(jià)指標(biāo)過(guò)于單一，無(wú)法確切和全面評(píng)價(jià)其療效，應(yīng)該納入其他指標(biāo)，包括目前比較認(rèn)可的CA125、INH-A等指標(biāo)綜合分析[25];（5）所納入研究樣本量均較小，對(duì)結(jié)果的可靠性可能存在一定影響，同時(shí)，納入研究均為中文文獻(xiàn)，本研究結(jié)論是否適用于國(guó)外人種尚不得知;（6）缺乏具有中醫(yī)特色能反映中醫(yī)療效的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，無(wú)法更好地體現(xiàn)中醫(yī)辨證論治的療效。

綜上所述，黃體酮聯(lián)合滋腎育胎丸治療先兆流產(chǎn)對(duì)比單用黃體酮療效更優(yōu)，且無(wú)明顯副作用，臨床上值得推廣運(yùn)用，然而，確切結(jié)論有待于更多的高質(zhì)量、多中心、大規(guī)模的隨機(jī)對(duì)照研究證實(shí)。

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