劉麗芳教授治療乳腺增生癥用藥規(guī)律研究

唐眾 凌潔 劉麗芳 劉德果

〔摘要〕 目的 總結劉麗芳教授診療乳腺增生癥的臨床用藥經驗并歸納探討其遣方用藥規(guī)律。方法 收集并整理劉麗芳教授臨床辨證論治乳腺增生癥處方，進行勘誤后建立乳腺增生癥遣方用藥數據庫，于數據庫基礎上運用軟件集成數據挖掘方法，對所選處方進行用藥頻次統計、用藥模式及配伍關聯規(guī)則分析。結果 共納入門診病歷處方197份，總用藥頻次為3349次，共使用61味藥，17味核心藥物，其中藥物出現頻次以理氣藥及活血藥為主，處方中所出現藥物歸經分布多為肝、脾、心、腎等經，按出現頻數四氣分布依次為溫、涼、寒、平，五味分布依次為苦、辛、甘;確定藥物之間關聯規(guī)則，進行統計分析后獲得用藥規(guī)律（模式）24條（其中對藥模式19條、3味藥模式5條），并得到新處方3個。結論 劉麗芳教授治療乳腺增生癥以辨證論治為基礎，所采用藥物以理氣活血藥、化痰散結藥、養(yǎng)血健脾藥為主，兼顧患者體質，注重整體審察，并輔之行氣活血、化痰散結、養(yǎng)血健脾等治法，將病證結合貫穿于治療的全過程。

〔關鍵詞〕 乳腺增生;關聯規(guī)則;劉麗芳;數據挖掘;組方規(guī)律

〔中圖分類號〕R271.4;R655.8? ? ? ?〔文獻標志碼〕A? ? ? ?〔文章編號〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2019.07.023

〔Abstract〕 Objective To summarize the clinical medication experience of Professor LIU Lifang in the diagnosis and treatment of mammary gland hyperplasia and to explore her medication rules. Methods Professor LIU Lifang's clinical prescriptions due to syndrome differentiation and treatment in mammary gland hyperplasia were collected and organized. After the errata， a database of prescriptions for mammary gland hyperplasia was established. Based on the database， software integration and data mining methods were used to calculate the medication frequency of selected prescriptions， and analyze the medication mode and compatibility association rules. Results Through the analysis of 197 outpatient prescriptions， the total frequency of medication was 3，349 times. A total of 61 Chinese medicinal materials （CMM） and 17 core CMM were used. According to the frequency of CMM， those for regulating Qi and activating blood were frequently used. The distribution of drug return is mostly liver， spleen， heart， kidney， etc. The CMM in the prescriptions mainly enter the liver， spleen， heart and kidney channels， The distribution of four natures is warm， cool， cold and flat according to the frequency of occurrence， while the distribution of five flavors is bitter， pungent and sweet. Association rules were determined， and after the statistical analysis， 24 rules of medication （mode） were obtained （among which， 19 were 2-drug modes， 5 were 3-drug modes）， and 3 new prescriptions were determined. Conclusion Professor LIU Lifang treats mammary gland hyperplasia based on syndrome differentiation and treatment. The CMM used are mainly for regulating Qi and activating blood， dissipating phlegm and resolving masses， as well as nourishing blood and invigorating spleen， taking the patient's constitution into account and paying attention to the overall examination. And supplemented methods like regulating Qi and invigorating blood， dissipating phlegm and resolving masses， as well as nourishing blood and invigorating spleen， with the integration of disease and syndrome throughout the entire process of the treatment for mammary gland hyperplasia.

〔Keywords〕 mammary gland hyperplasia; association rules; LIU Lifang; data mining; medication rules

乳腺增生癥屬中醫(yī)學“乳癖”范疇[1]，是女性最常見的乳房疾病，其發(fā)病率占乳腺疾病的首位，好發(fā)于30～50歲的女性，近年來，該病發(fā)病率呈逐年上升的趨勢，也越來越低齡化[2]。本病存在一定的癌變傾向，其惡變的危險性比正常女性高2～4倍[3]，所以對本病應提高警惕，早診斷，早治療[4]。劉麗芳教授為湖南省乳腺病學科帶頭人，從事乳腺疾病的中西醫(yī)結合治療及研究多年，年平均診治門診及住院患者達萬人之多。劉麗芳教授基于中醫(yī)基礎理論從整體觀念出發(fā)進行辨證論治，以內治外治、湯藥針劑等途徑對乳腺增生癥患者進行綜合治療，積累了豐厚的臨床經驗，對乳腺增生癥的病因病機認識較全面，取得了顯著的臨床療效，故研究組以中醫(yī)傳承輔助平臺（V2.5）為分析工具，對劉麗芳教授治療乳腺增生癥患者處方進行分析整理，以規(guī)則分析為核心算法，確定其用藥模式及規(guī)則，以總結其臨床經驗及臨床遣方用藥規(guī)律。

1 資料與方法

1.1? 臨床資料收集

本研究的病歷資料來源于劉麗芳教授于2018年7月至2019年1月在湖南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院診治乳腺增生癥患者的門診病歷，納入病例經治療后均取得較好的臨床療效，3個月后隨訪病情未見復發(fā)或進展。在收集的197例門診處方中，全部為女性患者，年齡12～74歲，中位年齡35.3歲。

1.2? 處方錄入及數據庫建立

處方錄入及數據庫的建立第一步為排除錯誤信息，同時應規(guī)范藥物名稱，防止所納入研究的處方藥物由于異名、炮制名稱、處方名的相異而對分析結果形成誤差，在經過排除錯誤、數據準確無誤的基礎上，對劉麗芳教授治療乳腺增生癥的處方藥物名稱進行統一規(guī)范，并以2015版《中華人民共和國藥典》[5]的藥物名稱為標準，同時參考《中藥學》第6版[6]規(guī)劃教材作為補充，并對處方藥物的功用、性味、藥名、異名、歸經、毒性等整理備用。表1為部分處方藥物的規(guī)范化名稱，將整理規(guī)范后的處方用藥數據錄入中醫(yī)傳承輔助平臺并由2名研究人員進行核對，確保數據的準確性及可靠性。

除上述數據外，將乳腺增生癥患者的一般資料、中醫(yī)證型、相關輔助檢查等資料整理記錄，以備查驗。

1.3? 數據分析

研究組運用中醫(yī)傳承輔助平臺“數據分析”模塊的“方劑分析”，點擊“數據查詢”功能[7]，按劉麗芳教授治療乳腺增生癥處方共197份。選取“數據分析”，對處方中的藥物出現頻次、歸經、四氣五味、用藥規(guī)律等進行分析（包括聚類分析、提取組合、網絡化展示等），并選取“新方分析”獲得新處方。本研究所采用的統計方法為中醫(yī)傳承輔助平臺內含的數據挖掘算法，主要為關聯規(guī)則apriori算法及復雜系統熵聚類等[8]。

2 結果

2.1  用藥頻數統計

對劉麗芳教授治療乳腺增生癥處方中的藥物進行頻數統計，共計36首方劑納入，總用藥頻次為3 349次，共使用61味藥，17味核心藥物。對標準數據庫集進行用藥頻數統計，將出現頻次小于50次（約30%）的藥物剔除，使用頻次在50以上的中藥共計29味，其中理氣類藥物11味（占37.93%），活血類藥物7味（占24.13%），補益類藥物6味（占20.68%），化痰散結類藥物4味（占13.79%），活血化瘀類藥物1味（占3.44%）。具體見表2。

2.2? 藥物歸經及性味分布

處方中藥物歸經主要分布在肝經、脾經、心經以及腎經（見表3）;藥物四氣排序依次為溫、涼、寒、平（見表4）;藥物五味排序依次主要為苦、辛、甘、咸、酸（見表5）。

2.3? 藥物組合及用藥關聯規(guī)則分析

研究組利用軟件中關聯規(guī)則挖掘模塊，設置支持度數量為20，取置信度為0.9，并依次以藥物組合頻數排序，居前3位者為“柴胡-當歸”“柴胡-白芍”“柴胡-香附”，結果中頻數≥50次的藥物組合有24對（見表6）;繼續(xù)利用規(guī)則分析模塊，取置信度為0.9，排除重復項，得到關聯規(guī)則藥對11個（置信度≥0.9）。具體見圖1、表7。

2.4? 基于無監(jiān)督熵層次聚類的新處方規(guī)則

研究組繼續(xù)采用軟件中新方分析模塊，將條件相關度設置為8，條件懲罰度設置為8，并基于上述處方核心藥物組合，進行無監(jiān)督熵層次聚類分析，得到劉麗芳教授治療乳腺增生癥的核心用藥處方規(guī)則6個（見表8），同時作進一步分析，得到劉麗芳教授治療乳腺增生癥的新處方規(guī)則3個（見表9）。

3 討論

劉麗芳教授經過多年的臨床實踐，積累了豐厚的治療乳腺增生癥的用藥經驗，對乳腺增生癥的發(fā)生發(fā)展、病因病機等亦有深刻獨到的見解。劉麗芳教授認為：乳腺增生癥其病位在乳房，與肝、腎、脾等臟相關，其發(fā)病多由情志不暢或思慮過度，導致肝失疏泄，氣機不暢，氣滯血瘀或肝脾不和，痰氣凝結而發(fā)生。明清時期外科大家陳實功有云：“夫乳病者，乳房陽明胃經所司，乳頭厥陰肝經所屬……厚味飲食，暴怒，肝火妄動結肝者，又郁怒傷肝，思慮傷脾，積想在心，所愿不得志者，致經絡痞滿，聚結成核?！备沃魇栊?，喜條達而惡抑郁，肝氣條達，則氣血調暢，經絡通利，反之則肝郁氣結。在本病的治療上劉麗芳教授多運用理氣活血之藥物，輔之以化痰散結類、養(yǎng)血健脾類等藥物，并基于患者體質、辨證以及兼證，個體化搭配滋陰類、補陽類、安神類等藥物，最終取得病證結合、標本同治的效果，正符合了《中醫(yī)臨床備要》對乳腺增生癥的治法論述：“肝脾失調，氣滯痰結所致。”肝氣犯脾，脾失健運，痰濁內生，結聚乳絡成塊;再者，葉天士在其論著記載：“女子以肝為先天”，女性以血為本，行經耗血，妊娠血聚養(yǎng)胎，分娩出血，以致女子有余于氣而不足于血[9-11]，故劉麗芳教授治療乳腺增生癥以理氣活血、化痰散結、養(yǎng)血健脾等為治療原則?，F綜合劉麗芳教授治療乳腺增生癥處方用藥數據挖掘結果，將其用藥經驗具體論述如下：

通過對劉麗芳教授治療乳腺增生癥的處方數據挖掘發(fā)現，劉麗芳教授治療乳腺增生癥使用頻數最高的為理氣活血類藥物，如柴胡、香附、青皮、當歸、川芎等，其次為化痰散結類藥及養(yǎng)血健脾藥，其中又以柴胡使用次數最多，明代李時珍稱其為“乃氣病之總司，婦科之主帥”。據柴胡最新研究進展[12-14]提示其可促進相關激素在肝臟的新陳代謝，緩解相關激素對乳腺腺體的持續(xù)刺激;柴胡亦可對體內的內分泌進行調節(jié)，尤其是其可刺激分泌促黃體生成素，提高黃體的活躍度，抑制膠原纖維等生成，最終使乳腺增生組織消失。因此理氣類藥物可作為治療乳腺增生癥的常用藥。劉麗芳教授治療乳腺增生癥除使用理氣類藥物外，多輔以活血、化痰散結、養(yǎng)血健脾等藥物，以期患者沖任平衡、氣血暢達充沛以達扶正祛邪之功。故劉麗芳教授治療乳腺增生癥常以逍遙散（柴胡、當歸、白芍、茯苓、白術、甘草）作為基礎方進行加減。

劉麗芳教授治療乳腺增生癥處方藥物的四氣分布主要為溫、涼、寒、平，五味分布主要為苦、辛、甘，主要歸經分布為肝、脾、心、腎。活血藥多性溫，補血益氣藥多性平;辛“能行能散”，可行氣疏肝、活血化瘀;苦“能泄能燥能堅”，能燥濕化痰、軟堅散結;甘“能補能和能緩”，以養(yǎng)血柔肝、健脾益氣;乳腺增生發(fā)病與肝、脾、腎關系密切，女子以血為本，以肝為先天，心主血脈，諸血皆屬于心，血液循環(huán)，雖由心所主持，但與肝、脾有密切關系，肝主藏血，調節(jié)血量，脾主統血，運行水谷精微化生血液，為后天之本;腎主骨生髓，為先天之本，同時腎藏精，精血同源并互相滋生。由此可見，藥物性味、歸經分析的結果與中醫(yī)學的認識一致[15]。

劉麗芳教授認為：乳腺增生癥的基本病機為肝郁氣滯，沖任失調，此病機可存在于乳腺增生癥發(fā)生發(fā)展的全過程。《格致余論》有云：“氣病則乳病”，凸顯了氣機在乳房疾病發(fā)生發(fā)展中的重要地位[7]。肝臟為將軍之官，主一身之氣機，肝藏血，與機體器官的氣血運行密切相關[8]。肝臟最喜氣機舒暢惡氣機抑滯，肝氣抑郁，氣機失暢通，影響脾胃二臟的運化水谷津液功能，痰濁內生;痰濁氣滯留于乳房，阻滯經絡，最終導致乳腺增生癥的發(fā)生[9]?！端貑枴ど鷼馔ㄌ齑笳摗氛撌觯骸白阖赎幹}，挾胃屬肝上貫隔，布脅肋，斜上行至乳下?！惫识鴦Ⅺ惙冀淌谠谥委煴静r，多選擇入肝經的理氣藥物為主，如：柴胡、陳皮等，與本研究的結果一致。

在本研究中，對劉麗芳教授治療乳腺增生癥用藥規(guī)律進行分析，采用的研究方法更加注重藥物之間的關聯性，對出現頻數較低但相關性較高的藥物組合進行更加深入的分析，得到了治療乳腺增生癥的隱性用藥規(guī)律，用該方法獲得的新處方可進行進一步的研究。經數據挖掘后發(fā)現，劉麗芳教授治療乳腺增生癥的常用藥對有“柴胡-白芍”“柴胡-香附”“柴胡-當歸”“當歸-白芍”等;而其中藥對常符合中藥七情中的相須、相使的關系，其中經典藥對如柴胡-白芍、柴胡-當歸，柴胡可疏肝解郁，白芍、當歸有補血活血、柔肝止痛之功，三者合用可暢達氣機，疏泄肝郁，同時生血有功，使心有所主，肝有所藏，體現了肝體陰而用陽的生理特點;再如藥對“柴胡-香附”“當歸-白芍”，柴胡與香附共奏疏肝解郁，調經止痛，當歸與白芍合用起養(yǎng)血柔肝、調理沖任，同時相須為用可明顯加強藥物效力。劉麗芳教授治療乳腺增生癥處方用藥處處體現出上述整體審察、辨證論治的特點。

本研究基于數據挖掘對劉麗芳教授治療乳腺增生癥的處方進行分析，對其用藥規(guī)律進行了初步的歸納總結，為劉麗芳教授治療乳腺增生癥的臨床經驗與傳承提供了參考。鑒于人群體質、生活條件、社會環(huán)境的相異導致的病因病機差別，因此關于劉麗芳教授治療乳腺增生癥各個證型用藥規(guī)律需繼續(xù)深入挖掘。且數據量有限，其數據挖掘的方法亦存在其局限性，由本軟件獲得的治療乳腺增生癥核心藥物組合及新方需再深一步的結合中醫(yī)藥的理論與實踐進行綜合評價與分析，我們也將通過臨床和實驗研究進一步探討其療效及作用機制。

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