表阿霉素序貫多西紫杉醇化療用于三陰乳腺癌的效果、腫瘤標(biāo)志物及毒副反應(yīng)比較

盛樹海 鄭進(jìn) 佟易凡

通訊作者：鄭進(jìn)，1969年8月，男，漢，河北唐山人，副主任醫(yī)師，碩士。研究方向：乳腺專業(yè)。

摘要：目的：探討表阿霉素序貫多西紫杉醇化療用于三陰乳腺癌的效果及對(duì)腫瘤標(biāo)志物含量的影響，以及藥物所致毒副反應(yīng)情況。方法：2013年6月-2016年10月間在本院接受治療的晚期三陰乳腺癌患者108例，回顧性分析其化療方案并分為：接受表阿霉素聯(lián)合多西紫杉醇化療的聯(lián)合組55例、接受表阿霉素序貫多西紫杉醇化療的序貫組53例。兩組治療6療程后對(duì)比近期療效、腫瘤標(biāo)志物[組織多肽特異性抗原（TPA）、糖類抗原15-3（CA15-3）、糖類抗原125（CA125）、癌胚抗原（CEA）]含量及毒副反應(yīng)發(fā)生情況的差異，隨訪并觀察遠(yuǎn)期生存情況。結(jié)果：治療后，兩組患者的疾病控制率、治療有效率及血清腫瘤標(biāo)志物含量的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;序貫組患者白細(xì)胞抑制、血小板抑制、口腔潰瘍、惡心嘔吐的發(fā)生率低于聯(lián)合組（P<0.05）。隨訪2年發(fā)現(xiàn)，序貫組患者的無進(jìn)展生存時(shí)間、平均生存時(shí)間長(zhǎng)于聯(lián)合組患者，整體生存情況優(yōu)于聯(lián)合組患者（P<0.05）。結(jié)論：表阿霉素序貫多西紫杉醇化療治療三陰乳腺癌的療效與聯(lián)合治療相當(dāng)，但其毒副作用相對(duì)較小，對(duì)延長(zhǎng)遠(yuǎn)期生存時(shí)間、提升生存率具有積極作用。

關(guān)鍵詞：三陰乳腺癌;表阿霉素;多西紫杉醇;腫瘤標(biāo)志物;毒副反應(yīng)

Abstract：Objective： To investigate the effect of sequential docetaxel chemotherapy with epirubicin on triple-negative breast cancer and its influence on contents of tumor markers， as well as drug-induced toxicity and side effects. Methods： 108 cases of triple-negative breast cancer patients in our hospital during June 2013 to October 2016 were chosen as research subject， according to chemotherapy regimens all patients were divided into two groups： Combined group（n=55、underwent epirubicin combined with docetaxel chemotherapy）， Sequential group（n=53， underwent epirubicin combined with docetaxel sequential chemotherapy）. After 6 courses of treatment， the short-term curative effect， serum contents of tumor markers[Tissue polypeptide specific antigen（TPA）， carbohydrate antigen 15-3（CA15-3）， carbohydrate antigen 125（CA125）， carcinoembryonic antigen（CEA）]， occurrence of toxic and side effects were compared between two groups， and the long-term survival was observed. Results： After treatment， there were no significant difference in disease control rate， treatment efficiency and serum tumor markers between two groups（P>0.05）; incidence of leukocyte inhibition， platelet inhibition， oral ulcer， nausea and vomiting in Sequential group were lower than those in Combined group（P<0.05）. 2 years follow-up showed that the progression-free survival time and average survival time of sequential group were longer than those of combined group， survival condition was better than that of combined group（P<0.05）. Conclusion： Epirubicin sequential docetaxel chemotherapy is as effective as combination therapy in the treatment of triple-negative breast cancer， but its toxicity and side effects are relatively small， which has a positive effect on prolonging long-term survival time and improving survival rate.

Keywords： Triple-negative breast cancer; epirubicin; docetaxel; tumor markers; toxic and side effect

一、引言

乳腺癌是女性最高發(fā)的惡性腫瘤性疾病，其中三陰乳腺癌是指癌組織免疫組織化學(xué)檢查結(jié)果雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）和原癌基因Her-2均陰性的乳腺癌類型[1-2]。三陰乳腺癌發(fā)病率約占所有乳腺癌的10%-20.8%，但其惡性程度遠(yuǎn)高于其他類型乳腺癌，病情進(jìn)展快、復(fù)發(fā)率，晚期患者的生存率更是不理想[3]，所以提高不能手術(shù)的晚期三陰乳腺癌的治療效果是目前臨床研究的重點(diǎn)。表阿霉素配伍多西紫杉醇已在不同病理類型乳腺癌治療中獲得成功應(yīng)用，但由于化療藥物本身存在一定毒性、嚴(yán)重毒副反應(yīng)可限制其療效發(fā)揮甚至造成負(fù)面作用，具體藥物應(yīng)用方法仍有待商榷。文中對(duì)比表阿霉素序貫多西紫杉醇、表阿霉素聯(lián)合多西紫杉醇兩種化療方式在晚期三陰乳腺癌患者中的應(yīng)用價(jià)值，為日后應(yīng)用這兩種化療藥物的患者尋求更為高效安全的用藥方式。

二、資料與方法

（一）臨床資料

納入2013年6月-2016年10月間在本院接受治療的晚期三陰乳腺癌患者108例作為研究對(duì)象?；仡櫺苑治銎浠煼桨覆⒎譃椋航邮鼙戆⒚顾芈?lián)合多西紫杉醇化療的聯(lián)合組55例、接受表阿霉素序貫多西紫杉醇化療的序貫組53例。聯(lián)合組患者年齡37-72周歲，平均（66.82±9.15）周歲，腫瘤最大直徑1-7cm，平均（4.72±0.65）cm;序貫組患者年齡35-71周歲，平均（66.20±9.07）周歲，腫瘤最大直徑1-8cm，平均（4.65±0.71）cm。兩組患者的上述年齡、腫瘤最大直徑分布差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。醫(yī)院倫理委員會(huì)通過此次研究的倫理審查。

（二）入組及排除

1. 標(biāo)準(zhǔn)入組標(biāo)準(zhǔn)

（1）穿刺病理確診三陰乳腺癌;（2）病理類型的浸潤性導(dǎo)管癌;（3）無包括避孕藥在內(nèi)的長(zhǎng)期服藥史;（4）預(yù)計(jì)生存時(shí)間≥3月;（5）配合化療且本人簽署知情同意書。

2. 排除標(biāo)準(zhǔn)：

（1）合并其他原發(fā)惡性腫瘤性疾病;（2）惡液質(zhì)、無法耐受化療損傷;（3）化療藥物嚴(yán)重過敏反應(yīng)。

（三）化療方案

聯(lián)合組患者接受表阿霉素聯(lián)合多西紫杉醇化療，具體如下：表阿霉素靜脈滴注，75mg/m2，d1-d2;多西紫杉醇靜脈滴注，75mg/m2，d3。以21天為1療程，共治療6個(gè)療程。

序貫組患者接受表阿霉素序貫多西紫杉醇化療，具體如下：表阿霉素75mg/m2，靜脈滴注，d1-d2，以21天為1療程，治療前3個(gè)療程;多西紫杉醇5mg/m2，靜脈滴注，d1，以21天為1療程，治療后3個(gè)療程，共計(jì)6療程。

（四）近期療效及腫瘤標(biāo)志物

含量參照實(shí)體瘤治療療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)-RECIST[4]評(píng)估兩組患者的治療效果，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）、疾病進(jìn)展（PD）四個(gè)等級(jí)，疾病控制率=（CR例數(shù)+PR例數(shù)+SD例數(shù)）/總例數(shù)×100%，治療有效率=（CR例數(shù)+PR例數(shù)）/總例數(shù)×100%。治療前后均獲取兩組患者的空腹外周靜脈血標(biāo)本并留取上層血清，測(cè)定其中腫瘤標(biāo)志物的含量，包括組織多肽特異性抗原（TPA）、糖類抗原15-3（CA15-3）、糖類抗原125（CA125）、癌胚抗原（CEA），檢測(cè)所用試劑盒為酶聯(lián)免疫試劑盒。

（五）藥物毒副反應(yīng)

記錄治療期間藥物毒副反應(yīng)發(fā)生情況，主要包括血液系統(tǒng)不良反應(yīng)（白細(xì)胞抑制、血小板抑制），肝腎功能損傷及胃腸道不良反應(yīng)（口腔潰瘍、惡心嘔吐、腹瀉便秘）。

（六）遠(yuǎn)期生存情況

治療完成出院后進(jìn)行為期2年的隨訪，以治療后2個(gè)自然年或者2年內(nèi)患者死亡時(shí)間點(diǎn)作為隨訪終點(diǎn)，記錄1年生存率、2年生存率、無進(jìn)展生存時(shí)間、平均生存時(shí)間（隨訪2年存活者生存時(shí)間記為2年，死亡者計(jì)算出院至死亡的時(shí)間差）。

（七）統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

療效等級(jí)比較采用U檢驗(yàn);疾病控制率、治療有效率、毒副反應(yīng)發(fā)生率比較采用卡方檢驗(yàn);腫瘤標(biāo)志物含量、生存時(shí)間比較采用t檢驗(yàn);生存曲線比較采用Wilcoxon檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水平α=0.05。

三、結(jié)果

近期療效兩組患者的疾病控制率、治療有效率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表1。

腫瘤標(biāo)志物兩組治療前血清中TPA、CA15-3、CA125、CEA含量的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。兩組治療后血清中TPA、CA15-3、CA125、CEA的含量均低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），但兩組間治療后上述腫瘤標(biāo)志物含量的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表2。

藥物毒副反應(yīng)序貫組患者白細(xì)胞抑制、血小板抑制、口腔潰瘍、惡心嘔吐的發(fā)生率低于聯(lián)合組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。序貫組患者肝腎功能損傷、腹瀉便秘的發(fā)生率低于聯(lián)合組，但組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表3。

遠(yuǎn)期生存情況序貫組患者的無進(jìn)展生存時(shí)間、平均生存時(shí)間長(zhǎng)于聯(lián)合組患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;隨訪2年的生存情況優(yōu)于聯(lián)合組患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表4、圖1。

四、討論

表阿霉素、多西紫杉醇均可用于乳腺癌患者的化療，兩者配伍使用可增強(qiáng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用，但隨之而來是巨大的藥物毒副反應(yīng)，部分患者因無法耐受而中斷治療、影響預(yù)期療效的獲得[5-6]。此次研究探索表阿霉素、多西紫杉醇的配伍方式，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合組、序貫組患者的疾病控制率、治療有效率相似，在統(tǒng)計(jì)值上不存在明顯差異，宏觀說明兩種用藥方式的近期療效相近。

乳腺癌相關(guān)血清腫瘤標(biāo)志物含量的檢測(cè)是定量判斷疾病嚴(yán)重程度、評(píng)估臨床治療效果的最常用手段。TPA是腫瘤細(xì)胞分泌的一種多肽抗原，其在卵巢癌患者血清中呈普遍升高趨勢(shì)，與女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[7-8];CA15-3與乳腺癌關(guān)系密切，較多研究[9-10]證實(shí)其含量與乳腺癌惡性程度呈正相關(guān);CA125、CEA屬于廣譜腫瘤標(biāo)志物，診斷乳腺癌的敏感度不高，但與其他標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)有助于提高準(zhǔn)確性[11-12]。文中兩組患者治療后上述腫瘤標(biāo)志物的含量均較治療前大幅降低，說明化療的有效性，但兩組間術(shù)后各個(gè)標(biāo)志物含量的差異不顯著，再次說明聯(lián)合或者序貫治療在控制晚期三陰乳腺癌方面的近期療效相似。

化療藥物的毒副作用可攻擊人體免疫系統(tǒng)并影響抗腫瘤免疫能力，對(duì)遠(yuǎn)期治療結(jié)局有一定影響。表阿霉素是蒽環(huán)類藥物，通過影響DNA復(fù)制及解旋發(fā)揮抗腫瘤作用[13];多西紫杉醇通過特異地結(jié)合到小管β位抑制細(xì)胞有絲分裂而發(fā)揮抗腫瘤作用，兩者聯(lián)合用藥的抗腫瘤效果強(qiáng)勁但是毒副作用也累加[14-15]。文中序貫組患者的白細(xì)胞抑制、血小板抑制、口腔潰瘍、惡心嘔吐等毒副作用發(fā)生率較聯(lián)合組低，說明表阿霉素、多西紫杉醇序貫治療對(duì)患者的毒副作用更輕，再結(jié)合上文所述兩者療效相似，說明序貫治療在降低毒副作用程度的同時(shí)不會(huì)影響近期療效的實(shí)現(xiàn)。

文中最后對(duì)入院治療的晚期三陰乳腺癌患者均進(jìn)行為期2年的隨訪，發(fā)現(xiàn)序貫組的無進(jìn)展生存時(shí)間、平均生存時(shí)間較長(zhǎng)且隨訪2年的生存情況優(yōu)于聯(lián)合組患者，提示表阿霉素序貫多西紫杉醇治療晚期三陰乳腺癌的遠(yuǎn)期療效更為理想，推測(cè)與表阿霉素序貫多西紫杉醇對(duì)晚期三陰乳腺癌患者的抗腫瘤免疫系統(tǒng)抑制作用較輕，后期患者自身免疫系統(tǒng)阻礙腫瘤進(jìn)展的能力較強(qiáng)相關(guān)。兩組患者的2年生存率無明顯差異，一方面可能與入組患者例數(shù)相對(duì)較少、數(shù)據(jù)存在偏倚相關(guān)，另一方面也是由于三陰乳腺癌本身惡性程度較高、遠(yuǎn)期生存結(jié)局主要由病情決定。

綜上所述，可知：表阿霉素序貫多西紫杉醇、表阿霉素聯(lián)合多西紫杉醇這兩種化療用藥方式對(duì)晚期三陰乳腺癌患者的近期療效相似，但序貫化療所致毒副作用較輕，對(duì)患者遠(yuǎn)期生存時(shí)間的延長(zhǎng)具有積極意義。

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