超聲波輔助維生素C催化合成阿司匹林

吳夢晴 王未 王勤

摘 要：阿司匹林是具有百年歷史的解熱鎮(zhèn)痛藥，可用于牙痛、頭痛、神經(jīng)痛、感冒流感、風濕痛及痛經(jīng)等，在醫(yī)藥領(lǐng)域具有廣泛的應(yīng)用.本實驗采用超聲波輔助維生素C催化法合成阿司匹林以尋求最佳合成工藝并進行結(jié)構(gòu)鑒定.分析實驗數(shù)據(jù)可知最佳合成條件為：超聲時間6min，催化劑用量0.5g，超聲功率300W，此條件下產(chǎn)率最高，達到了60.76%.本次研究證明超聲波技術(shù)能有效輔助維生素C催化合成阿司匹林，符合綠色化學理念并具有一定的實用價值.

關(guān)鍵詞：阿司匹林;合成;超聲輔助;維生素C

中圖分類號：O62? 文獻標識碼：A? 文章編號：1673-260X（2019）10-0030-03

1 前言

阿司匹林是歷史悠久且應(yīng)用廣泛的非甾體類解熱鎮(zhèn)痛藥，可用于治療傷風、發(fā)熱、頭痛、神經(jīng)痛、急性風濕性關(guān)節(jié)炎等疾病.其制備工藝較簡單，合成方法包括濃硫酸催化法、維生素C催化法、一水硫酸氫鈉催化法、對甲苯磺酸催化法、碳酸鈉催化微波合成法等[1].雖每一種方法都可以得到目標產(chǎn)物，但其反應(yīng)原料、反應(yīng)條件、所需成本以及生產(chǎn)條件不盡相同，造成污染的程度也不同.經(jīng)典合成法以水楊酸和乙酸酐為原料，以濃硫酸為催化劑于80℃水浴加熱，冷卻析晶后進一步精制得到阿司匹林精品[2].但濃硫酸存在較強的腐蝕性，且作為催化劑的濃硫酸并不能被回收，存在制備工藝成本高、污染環(huán)境等問題.

隨著環(huán)保意識的普及和綠色化學的推廣，廣大學者努力探索且積極尋求高環(huán)保、高產(chǎn)量、低成本的合成方法.超聲波輔助維生素C催化合成阿司匹林法具有原材料易得且價格合理，合成途徑簡潔，三廢少較環(huán)保，反應(yīng)條件不苛刻等優(yōu)點.相較于傳統(tǒng)加熱法，超聲輻射法可大大縮短反應(yīng)所需時間，此外維生素C有一定的酸性和還原性，具有催化作用且無污染無腐蝕性.目前將超聲波輔助技術(shù)與維生素C催化工藝進行聯(lián)合的研究較少，工藝尚不明確，需要進一步探索.因此，本實驗采用超聲波輔助維生素C催化合成阿司匹林，通過單因素和正交實驗確定超聲時間、催化劑用量、超聲功率因素水平，得到維生素C催化阿司匹林合成的最佳條件，并且通過熔點測定、核磁波譜法進行結(jié)構(gòu)鑒定，為其綠色化生產(chǎn)與應(yīng)用奠定理論基礎(chǔ)，具有較好的實踐意義.

2 材料與方法

2.1 實驗試劑與儀器

試劑：水楊酸、維生素C、無水乙醇、乙酸酐、氘代氯仿、二甲基亞砜均為國產(chǎn)分析純.

儀器：數(shù)控超聲清洗器、智能數(shù)顯恒溫水油浴鍋、循環(huán)水真空泵、電熱恒溫鼓風干燥箱、數(shù)字熔點儀均為國產(chǎn)儀器.核磁共振波譜儀（英國牛津PulsarTM）

2.2 實驗方法

2.2.1 阿司匹林粗品的制備

用電子天平和量筒分別取4g水楊酸和8.5mL乙酸酐于100mL的干燥錐形瓶中，再加入一定量的維生素C.用瓶塞塞緊錐形瓶，沿瓶口細細包裹一層保鮮膜，用皮筋加以固定，以避免反應(yīng)過程中超聲清洗器內(nèi)的水蒸氣進入錐形瓶或在瓶口聚集.稍稍震搖使反應(yīng)物充分混合，于75℃[3]超聲清洗器中給予一定時間的超聲輔助.超聲結(jié)束后立即將反應(yīng)液轉(zhuǎn)移至100mL小燒杯中，待反應(yīng)液冷卻至室溫后加入40mL冷水，反應(yīng)液應(yīng)當在室溫條件下緩慢冷卻，冰浴3h[4]至有大量晶體析出，用布氏漏斗減壓抽濾，用少量冷水洗滌，得阿司匹林粗品[5].

2.2.2 阿司匹林的重結(jié)晶

將阿司匹林粗品置于100mL錐形瓶中，加入約3mL95%的乙醇，用瓶塞塞緊錐形瓶，于60℃水浴中稍稍加熱并震蕩[6].待固體剛好完全溶解后，可適當多加少量乙醇，立即趁熱抽濾反應(yīng)液，抽濾后向濾液中加入10mL熱水，置于室溫中冷卻結(jié)晶.待有大量結(jié)晶析出后用布氏漏斗減壓抽濾，得到的固體用50%的乙醇溶液洗滌3次.烘干，得阿司匹林精品.稱重，記錄數(shù)據(jù)，計算產(chǎn)率.

2.2.3 阿司匹林的鑒定

2.2.3.1 熔點測定

取三根毛細管，將毛細管未封口的一端插入粉末中，使粉末進入毛細管，再將其開口向上的置于兩端開口的透明玻璃管中，做自由落體運動，使粉末進入毛細管的底部.反復(fù)3～4次自由落體運動使毛細管中的樣品盡可能地被壓實，直至有2～3mm粉末緊密裝于毛細管底部.取出毛細管，置于數(shù)字熔點儀中測定熔點，記錄數(shù)據(jù).

2.2.3.2 核磁共振氫譜鑒定結(jié)構(gòu)

取干燥清潔的核磁管一根，加入少量阿司匹林樣品，再滴加0.5mL氘代氯仿，蓋上核磁帽，稍稍震蕩使固體溶解.將裝有樣品的核磁管表面擦拭干凈，放入儀器中，進行結(jié)構(gòu)鑒定.加入的阿司匹林樣品應(yīng)是完全干燥純凈的，避免雜質(zhì)峰掩蓋有用信號導(dǎo)致結(jié)構(gòu)鑒定的失敗.

2.2.3.3 核磁共振碳譜鑒定結(jié)構(gòu)

再取干燥清潔的核磁管一根，加入適量的阿司匹林樣品，滴加0.5mLDMSO，加入的樣品量應(yīng)剛好使核磁管內(nèi)的待測溶液飽和.蓋上核磁帽，稍稍震蕩使固體完全溶解，若固體難溶解可用吹風機吹熱核磁管壁稍稍加熱.將裝有樣品的核磁管表面擦拭干凈，放入儀器中，進行結(jié)構(gòu)鑒定.

3 結(jié)果與分析

3.1 工藝優(yōu)化

3.1.1 超聲時間對產(chǎn)率的影響

根據(jù)有關(guān)文獻，首先將反應(yīng)溫度定為75℃，維生素C用量定為0.2g.根據(jù)現(xiàn)有儀器功率將超聲功率定為400W，分別考察超聲輔助時間為2min，4min，6min，8min，10min時的產(chǎn)率，實驗結(jié)果見圖1.

由圖1可知，當超聲時間由2min增加為4min時，產(chǎn)率開始增加;當超聲時間增加為6min時，產(chǎn)率達到最大;當超聲時間繼續(xù)增加時，產(chǎn)率開始下降.超聲波之所以能催化反應(yīng)，主要是因為超聲波能產(chǎn)生空化現(xiàn)象，即在超聲波作用下，液體內(nèi)部產(chǎn)生的空隙或者小的雜質(zhì)氣泡發(fā)生的振動、壓縮、膨脹和崩潰閉合現(xiàn)象[7].空化現(xiàn)象會產(chǎn)生聚能作用、湍動作用、微孔作用、界面作用，使維生素C表面吸附的反應(yīng)物和其它物質(zhì)不斷被清洗、去除，露出新的活性表面.超聲波可以有效地保持催化劑的活性，并使內(nèi)擴散傳質(zhì)速率提高，反應(yīng)速率提高[7-8].

3.1.2 催化劑用量對產(chǎn)率的影響

根據(jù)“超聲時間對產(chǎn)率的影響”實驗的結(jié)果確定6min為超聲時間，超聲功率仍為400W，分別考察維生素C用量為0.1g，0.2g，0.3g，0.4g，0.5g時的產(chǎn)率.實驗結(jié)果見圖2.

由圖2可知當維生素C的用量由0.1g增加到0.4g時，產(chǎn)率持續(xù)增加;當維生素C用量為0.4g時，產(chǎn)率最高;當維生素C的用量繼續(xù)增加時，產(chǎn)率下降.水楊酸和乙酸酐相互作用，水楊酸分子中酚羥基上的氫原子被乙?；〈l(fā)生了乙?；磻?yīng)，得到阿司匹林.但由于水楊酸分子內(nèi)部的羥基與羥基會形成內(nèi)氫鍵，導(dǎo)致?；磻?yīng)難以進行.維生素C破壞了水楊酸分子中間形成的氫鍵，從而使酰化反應(yīng)較易完成.

3.1.3 超聲功率對產(chǎn)率的影響

確定超聲時間為6min，維生素C用量為0.4g，分別考察超聲功率為300W，350W，400W，450W，500W時的產(chǎn)率[9].實驗結(jié)果見圖3.

由圖3可知當超聲功率由300W上升至350W時，產(chǎn)率上升，并在功率為350W時達到最高;當功率繼續(xù)增大時，產(chǎn)率開始下降.功率較小時，由于反應(yīng)并不充分，產(chǎn)率較低;功率太大，副產(chǎn)物的量也會增多，產(chǎn)率降低.因此，將超聲功率的控制在合適的范圍內(nèi)對提高產(chǎn)率具有重要意義.

3.1.4 正交實驗

根據(jù)單因素實驗可知，超聲時間的長短、催化劑用量和超聲功率的大小均會對阿司匹林的產(chǎn)量產(chǎn)生一定影響.在單因素實驗的基礎(chǔ)上，采用L9（34）正交實驗設(shè)計表，進行三因素三水平的正交實驗[10-11].正交實驗結(jié)果如表1.

由表1可知，編號為6的實驗組產(chǎn)率最高，為60.76%.反應(yīng)條件為A2B3C1，即超聲時間6min，維生素C用量0.5g，超聲功率300W.由正交實驗分析可知，最佳反應(yīng)條件為A2B3C1.超聲時間、催化劑用量、超聲功率三種因素對阿司匹林產(chǎn)率的影響大小為A>B>C，超聲時間和催化劑用量的影響較大，超聲功率的影響最小.

3.1.5 最佳反應(yīng)條件的平行實驗

在A2B3C1的最佳反應(yīng)條件下，即在超聲時間為6min，維生素C用量為0.5g，超聲功率為300W時，進行三次平行試驗，并對三次平行實驗所得結(jié)果求平均值.結(jié)果如表2.

3.2 結(jié)構(gòu)鑒定結(jié)果

3.2.1 熔點測定

三次熔點數(shù)據(jù)記錄如表3.根據(jù)三次熔點測定的結(jié)果初步判定產(chǎn)物可能為阿司匹林.

3.2.2 核磁共振譜圖鑒定結(jié)果

（1）核磁共振氫譜鑒定實驗結(jié)果如圖4，核磁共振碳譜鑒定實驗結(jié)果如圖5.與標準譜圖比較后，確定該物質(zhì)為阿司匹林.

4 總結(jié)及前景展望

本研究采用超聲輔助維生素C催化法合成阿司匹林，在單因素實驗基礎(chǔ)上進行正交實驗，以此來得到其合成的最佳工藝.根據(jù)實驗結(jié)果可知超聲時間6min，催化劑用量0.5g，超聲功率300W，此條件下產(chǎn)率最高.維生素C對阿司匹林的合成具有良好的催化作用，超聲波輔助也大大縮短了反應(yīng)所需時間，降低了合成成本.隨著綠色化學的興起和環(huán)保意識的增強，環(huán)保高效的合成途徑廣受青睞，超聲波輔助維生素C合成阿司匹林法有望得到進一步的發(fā)展.

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