消癌平注射液聯(lián)合沙利度胺輔助放化療對(duì)中晚期食管癌患者腫瘤標(biāo)志物、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子及其受體表達(dá)的影響

南海峰 丁磊

摘要? 目的：探討消癌平注射液聯(lián)合沙利度胺輔助放化療對(duì)中晚期食管癌患者腫瘤標(biāo)志物、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）及其受體表達(dá)的影響。方法：選取2012年1月至2016年6月南陽(yáng)醫(yī)學(xué)高等專(zhuān)科學(xué)校第一附屬醫(yī)院收治的中晚期食管癌患者160例為研究對(duì)象，入院序號(hào)為奇數(shù)序號(hào)者為對(duì)照組，偶數(shù)序號(hào)者為觀察組，每組80例。2組均給予常規(guī)化療，對(duì)照組在常規(guī)化療的基礎(chǔ)上給予三維適形放療，觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上應(yīng)用消癌平注射液聯(lián)合沙利度胺治療，21 d為1個(gè)治療周期，連續(xù)治療3個(gè)周期，并隨訪(fǎng)2年。觀察2組近期及遠(yuǎn)期療效;比較2組治療前后血清中腫瘤標(biāo)志物、VEGF及其受體表達(dá);統(tǒng)計(jì)2組治療及隨訪(fǎng)不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：治療后觀察組RR為75.00%，明顯高于對(duì)照組的56.25%（ P <0.05），觀察組1年生存率為96.25%，顯著高于對(duì)照組的86.25%（ P <0.05）。治療后2組吞咽困難、泛吐痰涎、腹痛腹瀉及四肢困乏等主要中醫(yī)證候積分均較治療前顯著下降，且觀察組顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P <0.05）。治療后2組血清中巨噬細(xì)胞炎性蛋白-3α（MIP-3α）、糖類(lèi)抗原125（CA125）、癌胚抗原（CEA）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）及細(xì)胞角質(zhì)蛋白19片段（CYFRA21-1）、VEGF及內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體-1（VEGFR-1）表達(dá)均較治療前顯著下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P <0.05），且觀察組明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P <0.05）。治療及隨訪(fǎng)中觀察組嘔吐、白細(xì)胞下降、放射性食管炎及骨髓抑制的發(fā)生率顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P <0.05）。結(jié)論：消癌平注射液聯(lián)合沙利度胺輔助放化療可顯著降低中晚期食管癌患者血清腫瘤標(biāo)志物水平，抑制VEGF及其受體表達(dá)，改善患者臨床癥狀的同時(shí)降低不良反應(yīng)發(fā)生率，提升臨床療效。

關(guān)鍵詞? 中晚期食管癌;放療;消癌平注射液;沙利度胺;腫瘤標(biāo)志物;血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子

Effects of Xiaoaiping Injection Combined with Thalidomide Adjuvant Radiotherapy and Chemotherapy on the Expression of Tumor Markers，VEGF and its Receptors in Patients with Middle and Late Esophageal Cancer

Nan Haifeng1，Ding Lei2

（1 Gastroenterology Department，F(xiàn)irst Affiliated Hospital of Nanyang Medical College，Nanyang 473058，China; 2 Ophthalmology of the Second People′s Hospital of Puyang City，Puyang 426000，China）

Abstract Objective： To study the effects of Xiaoaiping Injection combined with thalidomide adjuvant radiotherapy and chemotherapy on the expression of tumor markers，vascular endothelial growth factor （VEGF） and its receptors in patients with middle and late esophageal cancer.? Methods： A total of 160 cases of patients with middle and late esophageal cancer treated in the First Affiliated Hospital of Nanyang Medical College from January 2012 to June 2016 were selected as the study objects，the number of odd numbers was the control group，and the even number was the observation group，with 80 cases in each group. The 2 groups were given conventional chemotherapy，and the control group was given three dimensional conformal radiotherapy on the basis of conventional chemotherapy. The observation group was treated with Xiaoaiping Injection combined with thalidomide on the basis of the control group，21 days for a treatment cycle，both had 3 consecutive cycles and follow-up for 2 years. The short-term and long-term effects of the 2 groups were observed，and the levels of the serum tumor markers，VEGF and its receptors in the 2 groups were compared before and after treatment，the occurrence of toxic side effects in treatment and follow-up in the 2 groups were statisticsed.? Results： The RR of the observation group was 75.00%，which was significantly higher than that 56.25% of the control group after treatment （ P <0.05）; 1 year survival rate of the observation group was 96.25%，which was significantly higher than 86.25% of the control group （ P <0.05）. The scores of main TCM symptoms such as dysphagia，pan-sputum and salivation，abdominal pain，diarrhea and quadriplegia in the 2 groups after treatment were significantly lower than those before treatment，and the scores in the observation group were significantly lower than those in the control group （ P <0.05 or? P <0.01）. The expression levels of MIP-3α，CA125，CEA，NSE，CYFRA21-1，VEGF，VEGFR-1 in serum of the 2 groups were significantly lower than those before treatment （ P <0.01），the observation group was obviously lower than the control group （ P <0.01）. The incidence of vomiting，leukopenia，radiation esophagitis and bone marrow depression in the observation group were significantly lower than those in the control group during treatment and follow-up （ P <0.05 or? P <0.01）.? Conclusion： Xiaoaiping Injection combined with thalidomide adjuvant radiotherapy and chemotherapy can significantly reduce the levels of serum tumor markers in patients with middle and late esophageal cancer，inhibit the expression of VEGF and its receptor，improve the clinical symptoms and reduce the incidence of toxic side effects and improve the clinical efficacy.

Key Words? Middle and late esophageal cancer; Radiotherapy; Xiaoaiping Injection; Thalidomide; Tumor marker; Vascular endothelial growth factor

中圖分類(lèi)號(hào)：R242;R735.1 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A? doi： 10.3969/j.issn.1673-7202.2019.02.031

近年來(lái)，全球范圍內(nèi)食管癌的患病率逐漸升高，食管癌患者可發(fā)生進(jìn)行性吞咽困難、消瘦、脫水及無(wú)力，生命質(zhì)量及生命健康受到嚴(yán)重威脅[1]。臨床發(fā)現(xiàn)較高比例食管癌患者一經(jīng)確診時(shí)已發(fā)展至中晚期，錯(cuò)過(guò)最佳手術(shù)時(shí)機(jī)，臨床推薦其采用放化療進(jìn)行治療，雖取得了一定療效，但仍有較多患者無(wú)法耐受骨髓抑制、神經(jīng)毒性及腎臟損傷等不良反應(yīng)而終止治療[2-3]。沙利度胺可阻滯血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖以抑制新血管生成，近年來(lái)逐漸用于抗腫瘤、血液系統(tǒng)疾病的治療[4-5]。中醫(yī)認(rèn)為食管癌具有虛實(shí)夾雜的特征，西醫(yī)提倡的放化療通常會(huì)對(duì)患者氣血造成損傷，化療中的火毒之性損傷血絡(luò)筋脈，長(zhǎng)期用藥后極易導(dǎo)致脾胃肝腎虧虛，因此主張?jiān)诜呕煹耐瑫r(shí)應(yīng)用中藥制劑達(dá)到增效減毒的效果;消癌平注射液由通關(guān)藤干燥藤莖提取精制而成，具有清熱解毒，化痰軟堅(jiān)的作用[6-7]。本研究重點(diǎn)探討消癌平注射液聯(lián)合沙利度胺輔助放化療對(duì)中晚期食管癌患者腫瘤標(biāo)志物、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）及其受體表達(dá)的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012年1月至2016年6月期間本院收治的中晚期食管癌患者160例為研究對(duì)象，按入院序號(hào)奇偶進(jìn)行分組，奇數(shù)序號(hào)者為對(duì)照組，偶數(shù)序號(hào)者為觀察組，每組80例。對(duì)照組中男47例，女33例;年齡38～69歲，平均年齡（49.74±9.83）歲;病理分期：Ⅱ期25例，Ⅲ期55例;癌變部位：胸上段17例，胸中段49例，胸下段14例;癌癥類(lèi)型：鱗癌40例，腺癌28例，腺鱗癌12例。觀察組中男42例，女38例;年齡39～70歲，平均年齡（50.02±9.47）歲;病理分期：Ⅱ期29例，Ⅲ期51例;癌變部位：胸上段15例，胸中段50例，胸下段15例;癌癥類(lèi)型：鱗癌43例，腺癌23例，腺鱗癌14例。2組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P >0.05），具有可比性。本研究獲得我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 符合《食管癌診斷與治療》《中國(guó)常見(jiàn)惡性腫瘤診治規(guī)范》等西醫(yī)診斷依據(jù)中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[8-9];符合《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]，辨證分型為氣陰兩虛型。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)，且均經(jīng)胃鏡及病理組織活檢確診為食管癌者;參照《惡性腫瘤TNM分期》確定TNM臨床分期為中晚期者[11];伴有吞咽困難、泛吐痰涎、腹痛腹瀉及四肢困乏等臨床表現(xiàn);體能狀態(tài)卡氏評(píng)分（KPS）>60分者;預(yù)計(jì)生存期>3個(gè)月，無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者;自愿加入本研究，并簽署知情同意書(shū)等。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 血常規(guī)、肝腎功能及心電圖指標(biāo)異常者;重要器官功能存在異常者;對(duì)研究所用藥物過(guò)敏者等。

1.5 脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn) 治療依從性差者;治療中途主動(dòng)退出者;治療過(guò)程中發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)者。

1.6 治療方法 2組均給予常規(guī)化療：化療開(kāi)始后，d1靜脈滴注45 mg/m2紫杉醇注射液（?？谑兄扑帍S有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20043045）;10 mg/支，d2-4靜脈滴注75～80 mg/m2順鉑（貴州漢方制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20020272），10 mg/支。上述藥物使用前均先溶解于500 mL生理鹽水中;21 d為1個(gè)化療周期，連續(xù)化療3個(gè)周期。對(duì)照組在常規(guī)化療的基礎(chǔ)上給予三維適形放療：患者取仰臥，上舉抱肘，應(yīng)用放療體架及熱塑體膜進(jìn)行固定，行CT掃描，臨床靶區(qū)左右、前后各外放1 cm至上下各放2 cm為計(jì)劃靶區(qū);對(duì)計(jì)劃靶區(qū)及視野內(nèi)淋巴結(jié)進(jìn)行照射，放療劑量2.0～2.5 Gy/d，90%等劑量線(xiàn)包繞臨床靶區(qū)，1次/d，5次/周，放療至化療結(jié)束為止。

觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上應(yīng)用消癌平注射液（通化金馬藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z20025869），2 mL/支，靜脈滴注，60 mL/d，使用前先溶解于100 mL的5%或10%的葡萄糖注射液中，1次/d;沙利度胺片（常州制藥廠有限公司，國(guó)藥準(zhǔn) 字H32026129），25 mg/片，第1周內(nèi)100 mg/d，第2周開(kāi)始逐漸增加至200 mg/d，均于睡前口服，直至放化療結(jié)束。2組均隨訪(fǎng)2年。

1.7 觀察指標(biāo) 1）觀察2組近期療效;分別于治療前后參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》評(píng)估2組主要中醫(yī)證候積分[8]，包括吞咽困難、泛吐痰涎、腹痛腹瀉及四肢困乏，依據(jù)其嚴(yán)重程度分別計(jì)為正常（0分）、輕度（2分）、中度（4分）和重度（6分）;比較2組患者1年、2年生存率;2）采集2組患者治療前后晨起空腹靜脈血5 mL，3 000 r/min離心10 min，取上清液，采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）ELISA檢測(cè)血清中巨噬細(xì)胞炎性蛋白-3α（MIP-3α）、糖類(lèi)抗原125（CA125）、癌胚抗原（CEA）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）及細(xì)胞角質(zhì)蛋白19片段（CYFRA21-1）水平;3）采用ELISA檢測(cè)2組患者血清中VEGF其VEGF受體-1（VEGFR-1）表達(dá);4）統(tǒng)計(jì)2組治療及隨訪(fǎng)中不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括食欲下降、嘔吐、白細(xì)胞下降、放射性食管炎及骨髓抑制等。

1.8 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 臨床療效的評(píng)估參照實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[12]：病灶消失且持續(xù)時(shí)間超過(guò)4周為完全緩解（CR）;病灶減小≥50%并持續(xù)4周以上為部分緩解（PR）;病灶減小25% ～50%且持續(xù)時(shí)間超過(guò)4周為病灶穩(wěn)定（SD）;病灶增大>25%或出現(xiàn)新病灶為病灶進(jìn)展（PD）。總緩解率（RR）=（CR例數(shù)+PR例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件分析研究所得數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以 （ ±s） 表示，行 t 檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率表示，行χ2檢驗(yàn);以 P <0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組臨床療效比較 治療后觀察組RR明顯高于對(duì)照組（75.00%比56.25%， P <0.05），觀察組1年生存率顯著高于對(duì)照組（96.25%比86.25%， P <0.05），2組2年生存率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P >0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 2組中醫(yī)證候積分比較 治療后2組吞咽困難、泛吐痰涎、腹痛腹瀉及四肢困乏等主要中醫(yī)證候積分均較治療前顯著下降，且觀察組較對(duì)照組降低更為顯著，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P <0.05）。見(jiàn)表2。

2.3 2組血清腫瘤標(biāo)志物比較 治療后2組血清中MIP-3α、CA125、CEA、NSE及CYFRA21-1水平均較治療前下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P <0.05），且觀察組較對(duì)照組降低顯著，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P <0.05）。見(jiàn)表3。

2.4 2組VEGF及其受體表達(dá)比較 治療后2組血清中VEGF及VEGFR-1表達(dá)均較治療前下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P <0.05），且觀察組較對(duì)照組降低顯著，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P <0.05）。見(jiàn)表4。

2.5 2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 治療及隨訪(fǎng)中觀察組嘔吐、白細(xì)胞下降、放射性食管炎及骨髓抑制的發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P <0.05）。見(jiàn)表5。

3 討論

食管癌目前主要以放化療治療為主，化療殺傷腫瘤細(xì)胞效果顯著，放療則可改變腫瘤細(xì)胞膜的通透性，對(duì)原發(fā)病灶、全身隱匿性病灶或微轉(zhuǎn)移灶的消除效果均較為顯著，進(jìn)而改善腫瘤組織的供氧、供血，最終增強(qiáng)放化療協(xié)同效應(yīng)[13]。但近年來(lái)有學(xué)者指出，中晚期食管癌患者應(yīng)用放化療后正常的血細(xì)胞、血小板、中性粒細(xì)胞等白細(xì)胞也遭到破壞，人體免疫系統(tǒng)隨之紊亂，相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率及腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)升高[14]。沙利度胺作為一種免疫調(diào)節(jié)劑，可通過(guò)阻止VEGF、成纖維細(xì)胞因子等血管生成刺激劑的釋放，從而抑制新血管生成，而腫瘤的轉(zhuǎn)移、侵襲及細(xì)胞惡變等病理變化均依賴(lài)于新血管的生成，因此該藥物在抗腫瘤的治療中引發(fā)廣泛關(guān)注[15]。

中醫(yī)認(rèn)為食管癌的發(fā)病與飲食起居不節(jié)、七情郁結(jié)、氣滯血瘀、熱毒過(guò)剩有關(guān)，發(fā)病初期病機(jī)多為痰火膠結(jié)、阻滯食管、火熱傷陰、胃津虧耗、食管失養(yǎng);后期病機(jī)則為正氣虧虛、脾腎皆虛;患者經(jīng)放化療治療后的吞咽困難、泛吐痰涎、腹痛腹瀉及四肢困乏等屬于“血虛”“虛勞”范疇。“全力扶正、盡力攻毒”是中醫(yī)抗癌的基本原則，其中全力扶正是抗癌的根本，旨在增強(qiáng)機(jī)體抗癌能力，進(jìn)而抑制癌癥病情進(jìn)展;盡力攻毒旨在消除癌毒損害，恢復(fù)機(jī)體正氣，即所謂的“毒除正自安”，因此清熱解毒類(lèi)中藥在癌癥的治療中有較好的應(yīng)用前景[16]。通關(guān)藤味苦性微甘，入胃、肺、膀胱經(jīng)，為清熱解毒、消炎止痛、止咳平喘之要藥，消癌平注射液由通關(guān)藤水提物精制而成，在肺癌、肝癌、食道癌及胃癌的治療中療效顯著[17]。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組RR顯著高于對(duì)照組，觀察組1年生存率高于對(duì)照組;治療后2組吞咽困難、泛吐痰涎、腹痛腹瀉及四肢困乏等主要中醫(yī)證候積分均較治療前顯著下降，且觀察組顯著低于對(duì)照組;治療及隨訪(fǎng)中觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于對(duì)照組，提示消癌平注射液聯(lián)合沙利度胺輔助放化療可更加有效的改善患者臨床癥狀，顯著提升中晚期食管癌治療效果，提高患者1年生存率，同時(shí)減少放化療帶來(lái)的不良反應(yīng)。

MIP-3α、CEA、CA125、NSE及CYFRA21-1等腫瘤標(biāo)志物在多種癌癥的診斷及治療中具有顯著意義，其中MIP-3α可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，并增強(qiáng)其侵襲作用;CEA、CA125、NSE及CYFRA21-1等是較為常見(jiàn)的腫瘤標(biāo)志物，其血清含量的升高往往標(biāo)志著患者病情進(jìn)展;VEGF在促血管生成因子類(lèi)物質(zhì)中的作用是決定性的，絕大多數(shù)惡性腫瘤患者隨著病情惡化都表現(xiàn)為VEGF異常高表達(dá);VEGFR-1作為VEGF的經(jīng)典受體，共同參與生理性和病理性血管的形成，該物質(zhì)被激活后可以明顯增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移能力[18]。研究表明，消癌平注射液可抑制Ec-9706食管癌細(xì)胞增殖，并誘導(dǎo)其凋亡，因此具有較強(qiáng)的抗癌療效[19-20];此外，消癌平注射液可阻止癌細(xì)胞中P-糖蛋白表達(dá)，癌細(xì)胞耐藥性隨之下降，因此化療藥物效果相對(duì)增強(qiáng)。本研究結(jié)果中，治療后2組血清中MIP-3α、CA125、CEA、NSE、CYFRA21-1及VEGF及VEGFR-1水平均較治療前顯著下降，且觀察組降低程度更為明顯，上述結(jié)果表明消癌平注射液聯(lián)合沙利度胺輔助放化療在中晚期食管癌的治療中可顯著抑制腫瘤標(biāo)志物水平，下調(diào)VEGF及VEGFR-1表達(dá)，提升患者臨床療效。

綜上所述，消癌平注射液聯(lián)合沙利度胺輔助放化療在中晚期食管癌的治療中效果顯著，改善患者 癥狀的同時(shí)增效減毒，同時(shí)調(diào)控腫瘤標(biāo)志物、VEGF及VEGFR-1表達(dá)，最終提升患者生存率;但由于本研究樣本選擇較為局限，因此仍需進(jìn)一步擴(kuò)大研究規(guī)模以確定其療效及安全性。

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