乳腺實(shí)性乳頭狀癌的臨床病理觀察

熊丹婷　孫利兵　張莎莎　繆俊俊　李靜　劉標(biāo)

[摘要] 目的 探討乳腺實(shí)性乳頭狀癌的臨床病理特征、免疫表型、鑒別診斷及預(yù)后。 方法 收集江蘇省蘇州市立醫(yī)院東區(qū)2013年1月～2017年10月病理診斷為乳腺實(shí)性乳頭狀癌20例，進(jìn)行組織學(xué)觀察及免疫組織學(xué)化學(xué)染色，分析其臨床病理特征，并進(jìn)行隨訪。 結(jié)果 患者19例女性，1例男性。年齡40～78歲，平均（61.8±7.9）歲。16例表達(dá)突觸素，10例表達(dá)嗜鉻素，3例表達(dá)CD56，6例肌上皮缺失。隨訪時(shí)間1～10個(gè)月，14例隨訪均無(wú)復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。 結(jié)論 乳腺實(shí)性乳頭狀癌具有獨(dú)特的組織學(xué)形態(tài)、免疫表型和臨床特點(diǎn)，需與多種乳頭狀腫瘤進(jìn)行鑒別診斷，預(yù)后良好，對(duì)于肌上皮缺失的實(shí)性乳頭狀癌是原位或是浸潤(rùn)性腫瘤尚無(wú)定論。

[關(guān)鍵詞] 實(shí)性乳頭狀癌;乳腺;免疫組織化學(xué);預(yù)后

[中圖分類號(hào)] R737.9? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-7210（2019）06（b）-0101-04

Clinicopathologic characteristics of observation solid papillary carcinoma of the breast

XIONG Danting? ?SUN Libin? ?ZHANG Shasha? ?MIAO Junjun? ?LI Jing? ?LIU Biao

Department of Pathology， Eastern District of Suzhou Municipal Hospital， Jiangsu Province， Suzhou? 215001， China

[Abstract] Objective To investigate the clinicopathological features， immunophenotype， differential diagnosis and prognosis of solid papillary carcinoma of the breast. Methods Clinicopathological data of 20 cases with solid papillary carcinoma of breast were collected and reviewed during January 2013 to October 2017 in Eastern District of Suzhou Municipal Hospital in Jiangsu Province. Immunohistochemical stainings were performed， clinicopathological feature was analyzed and follow-up was conducted. Results There were 19 females and 1 male with age between 40 and 78 years old [average of （61.8±7.9） years]. Immunohistochemical staining showed that the cases of expression of synaptophysin， chromograninA， and CD56 was 16， 10， 3， respectively. 6 cases presented with absence of myoepithelial cell markers. 14 cases had the follow-up data， and no one showed the recurrence or metastasis during the follow-up periods of 1-10 months. Conclusion With the distinctive histological features， immunophenotyping and clinicopathologic characteristics， solid papillary carcinoma has good prognosis and should be distinguished from the other papillary lesions of breast. Categorizing SPC without myoepithelial cells as in situ versus invasive carcinoma is not elucidated.

[Key words] Solid papillary carcinoma; Breast; Immunohitstochemistry; Prognosis

乳腺實(shí)性乳頭狀癌是一類較少見的惡性腫瘤，在所有乳腺惡性腫瘤中不足1%[1]。這類腫瘤具有獨(dú)特的形態(tài)學(xué)特征及免疫表型，多伴有神經(jīng)內(nèi)分泌分化，大多腫瘤周圍肌上皮細(xì)胞缺失。在2012版WHO乳腺腫瘤分類中將其歸類于原位癌[1]，但目前對(duì)于無(wú)肌上皮細(xì)胞的實(shí)性乳頭狀癌的分類仍存在爭(zhēng)論。本研究總結(jié)了20例乳腺實(shí)性乳頭狀癌，結(jié)合文獻(xiàn)對(duì)其臨床病理特征進(jìn)行分析探討。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集江蘇省蘇州市立醫(yī)院東區(qū)2013年1月～2017年10月診斷的乳腺實(shí)性乳頭狀癌20例，其中會(huì)診病例2例。所有病例存檔資料均由2名高年資病理診斷醫(yī)師復(fù)片確診。20例中19例為女性，1例為男性;年齡40～78歲，平均（61.8±7.9）歲;其中14例位于左乳，6例位于右乳。主要癥狀表現(xiàn)為乳腺腫塊。4例伴有乳頭溢液，1例伴有乳頭溢血。4例術(shù)中行腫塊切除術(shù)及前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)，2例前哨淋巴結(jié)見癌轉(zhuǎn)移，其中1例為實(shí)性乳頭狀癌伴有非特指類型的浸潤(rùn)性癌，1例為浸潤(rùn)性實(shí)性乳頭狀癌。

1.2 方法及試劑

所有標(biāo)本經(jīng)3.7%中性甲醛固定，常規(guī)脫水、石蠟包埋、4 μm厚切片及HE染色。免疫組織化學(xué)采用羅氏全自動(dòng)免疫組織化學(xué)儀（Ventana BenchMark XT），抗體包括雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）、HER2、p63、Calponin、CK5/6、突觸素（Syn）、嗜鉻素（CgA）及Ki67，所用一抗均購(gòu)自上海基因科技公司。

1.3 神經(jīng)內(nèi)分泌分化免疫組織化學(xué)結(jié)果判讀

Syn、CgA及CD56至少一種標(biāo)記超過(guò)1%的腫瘤細(xì)胞陽(yáng)性即判讀為伴有神經(jīng)內(nèi)分泌分化。

1.4 隨訪

自手術(shù)之日起開始隨訪，截至2017年10月，進(jìn)行電話隨訪。

2 結(jié)果

2.1 病理學(xué)檢查

腫瘤最大徑0.7～4.5 cm，平均3.1 cm。腫瘤均灰白灰黃，18例為實(shí)性，2例為囊實(shí)性。鏡下觀察：低倍鏡下腫瘤呈膨脹的結(jié)節(jié)狀（圖1A），可見纖細(xì)的纖維血管軸心，低-中級(jí)別核的腫瘤細(xì)胞襯覆于纖維血管軸心周圍，大部分腫瘤細(xì)胞呈實(shí)性生長(zhǎng)（圖1B），局部可見假菊形團(tuán)結(jié)構(gòu)。17例中局部腫瘤細(xì)胞呈梭形及流水樣排列（圖1C），18例可見細(xì)胞內(nèi)或細(xì)胞外黏液，伴有細(xì)胞內(nèi)黏液時(shí)可見腫瘤細(xì)胞胞漿豐富伴有細(xì)胞核偏位（圖1D～E）。8例可見鋸齒狀不規(guī)則的邊緣伴有明顯的纖維間質(zhì)反應(yīng)（圖1F），11例為原位實(shí)性乳頭狀癌，3例為浸潤(rùn)性實(shí)性乳頭狀癌，1例伴有導(dǎo)管原位癌，2例伴有非特指類型浸潤(rùn)性癌，1例伴有浸潤(rùn)性黏液癌，2例伴有微浸潤(rùn)性癌，微浸潤(rùn)性癌類型均為非特指類型浸潤(rùn)性癌。

2.2 免疫表型

6例免疫組織化學(xué)結(jié)果顯示肌上皮細(xì)胞缺失，p63及Calponin陰性（圖2A）。所有病例ER彌漫強(qiáng)陽(yáng)性表達(dá)（圖2B），無(wú)HER2過(guò)表達(dá)病例，3例HER2判斷為2+，其中2例為純?cè)粚?shí)性乳頭狀癌，1例為實(shí)性乳頭狀癌伴低級(jí)別導(dǎo)管原位癌，3例均未行FISH檢測(cè)。30例中有16例表達(dá)Syn（圖2C），10例表達(dá)CgA（圖2D），3例表達(dá)CD56。

2.3 隨訪

6例失訪，包括2例會(huì)診病例。14例患者術(shù)后隨訪1～10個(gè)月，截止最后一次隨訪時(shí)間，所有患者均無(wú)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。

3 討論

乳腺實(shí)性乳頭狀癌最先于1995年由Maluf和Koerner[2]報(bào)道，大部分早期的報(bào)道者認(rèn)為其是導(dǎo)管原位癌伴神經(jīng)內(nèi)分泌分化[3-5]。2012版WHO乳腺腫瘤分類認(rèn)為發(fā)生率占乳腺癌<1%[1]?；颊叨酁榻^經(jīng)后女性，中位年齡70歲[2，6]，20%～25%的病例可見乳頭溢液或溢血[2，5]。在臨床觸診時(shí)大多可檢及乳腺內(nèi)的結(jié)節(jié)狀腫塊，也可發(fā)生于乳頭[7]。實(shí)性乳頭狀癌多顯示為實(shí)性腫塊或囊實(shí)性腫塊，磁共振檢查可見病變內(nèi)信號(hào)強(qiáng)度呈異質(zhì)性，增強(qiáng)掃描顯示腫塊具有限制性的邊緣[8-10]。

實(shí)性乳頭狀癌具有獨(dú)特的組織學(xué)形態(tài)，低倍鏡下呈富于細(xì)胞的膨脹性的并排結(jié)節(jié)狀巢團(tuán)，高倍鏡下可見這些巢團(tuán)具有光滑的邊緣或呈鋸齒狀浸潤(rùn)周圍間質(zhì)，周圍肌上皮細(xì)胞常不明顯。腫瘤性結(jié)節(jié)內(nèi)可見纖細(xì)的纖維血管軸心，纖維血管軸心周圍襯覆增生活躍的形態(tài)單一的腫瘤細(xì)胞，具有輕-中級(jí)別核異型，核分裂像少見。腫瘤細(xì)胞卵圓至梭形，常見腫瘤細(xì)胞呈流水樣排列。腫瘤細(xì)胞外可見黏液形成，豐富時(shí)常形成黏液湖。腫瘤細(xì)胞多呈實(shí)性生長(zhǎng)，也可見具有神經(jīng)內(nèi)分泌形態(tài)的假菊形團(tuán)或篩狀結(jié)構(gòu)。具有鋸齒狀或地圖狀的邊緣、肌上皮缺失以及伴有明顯的纖維間質(zhì)反應(yīng)提示為浸潤(rùn)性實(shí)性乳頭狀癌[1]。目前對(duì)于肌上皮缺失的實(shí)性乳頭狀癌歸類于原位病變還是浸潤(rùn)性癌有很大的爭(zhēng)議。部分學(xué)者認(rèn)為其生物學(xué)行為較為溫和，應(yīng)歸類于原位癌的范疇[2-3，11-12];部分學(xué)者認(rèn)為肌上皮細(xì)胞消失則是一種預(yù)后良好的惰性浸潤(rùn)性癌[13]，而部分學(xué)者認(rèn)為實(shí)性乳頭狀癌是一種譜系性的病變包括了原位癌到浸潤(rùn)性癌[14]。實(shí)性乳頭狀癌的細(xì)胞學(xué)診斷具有挑戰(zhàn)性，常見良性及惡性特征的細(xì)胞同時(shí)存在，體現(xiàn)在豐富的失黏附的細(xì)胞具有輕度異型的細(xì)胞核[15]。免疫組織化學(xué)染色大多數(shù)病例神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記為陽(yáng)性。ER均為彌漫強(qiáng)陽(yáng)性，且HER2多無(wú)過(guò)表達(dá)。腫瘤周圍肌上皮標(biāo)記可為陰性。實(shí)性乳頭狀癌可伴有導(dǎo)管上皮不典型增生、導(dǎo)管原位癌及各種浸潤(rùn)性癌，原位實(shí)性乳頭狀癌伴隨的浸潤(rùn)性癌類型多為浸潤(rùn)性黏液癌，同時(shí)也伴有神經(jīng)內(nèi)分泌分化[2，8]。伴有浸潤(rùn)性黏液癌或具有細(xì)胞外黏液的實(shí)性乳頭狀癌常常比不伴有這些成分的實(shí)性乳頭狀癌在WT1和MUC2上具有更高的表達(dá)水平[16]。實(shí)性乳頭狀癌同側(cè)腋下淋巴結(jié)可見癌轉(zhuǎn)移[10，17]?；虮磉_(dá)譜分析提示實(shí)性乳頭狀癌為腔面型，且多有PIK3CA突變[12]。

實(shí)性乳頭狀癌的鑒別診斷：①導(dǎo)管上皮普通型增生（UDH）：UDH?？梢娂?xì)胞豐富，且呈流水樣排列，但是UDH無(wú)細(xì)胞異型性，而且肌上皮細(xì)胞完整，肌上皮細(xì)胞不明顯引起鑒別困難時(shí)，可做免疫組織化學(xué)染色CK5/6、p63及ER相鑒別。②導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤：導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤可見明顯的纖維血管軸心，被覆肌上皮細(xì)胞及導(dǎo)管上皮細(xì)胞，導(dǎo)管上皮細(xì)胞無(wú)異型性。③導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀癌：導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀癌可見較為明顯的乳頭狀結(jié)構(gòu)，纖維血管軸心周圍被覆具有輕-中度異型的腫瘤細(xì)胞，可見腫瘤細(xì)胞增生形成實(shí)性或篩狀結(jié)構(gòu)，無(wú)神經(jīng)內(nèi)分泌分化特征，受累導(dǎo)管周圍存在明確的肌上皮細(xì)胞。④包裹性乳頭狀癌：包裹性乳頭狀癌鏡下可見其周圍有一層厚的纖維包膜包裹，纖維包膜內(nèi)壁無(wú)肌上皮細(xì)胞，且腫瘤細(xì)胞無(wú)神經(jīng)內(nèi)分泌分化[18]。⑤浸潤(rùn)性乳頭狀癌：非常罕見，由浸潤(rùn)性的細(xì)胞巢形成乳頭狀結(jié)構(gòu)，預(yù)后好，無(wú)神經(jīng)內(nèi)分泌分化[19]。⑥浸潤(rùn)性小葉癌：浸潤(rùn)性小葉癌有一類實(shí)性乳頭狀生長(zhǎng)模式，形態(tài)學(xué)上與實(shí)性乳頭狀癌可有重疊，其免疫組織化學(xué)染色E-Cad及β-catinin均示陰性，且無(wú)神經(jīng)內(nèi)分泌分化[20-21]。

綜上所述，乳腺實(shí)性乳頭狀癌是乳頭狀癌中的一種特殊亞型，具有獨(dú)特的臨床及病理學(xué)特點(diǎn)，多好發(fā)于老年女性，腫瘤細(xì)胞多呈實(shí)性生長(zhǎng)，可見不明顯的纖細(xì)的纖維血管軸心，細(xì)胞內(nèi)外均可產(chǎn)生黏液，免疫組織化學(xué)提示伴有神經(jīng)內(nèi)分泌分化，基因表達(dá)譜分析可見PIK3CA突變。實(shí)性乳頭狀癌可伴有多種病變，若伴有浸潤(rùn)性癌時(shí)，則分期及預(yù)后均依據(jù)與浸潤(rùn)性癌成分。目前對(duì)于肌上皮細(xì)胞缺失的實(shí)性乳頭狀癌歸類于原位癌還是浸潤(rùn)性癌有很大的爭(zhēng)議，還需要更多的臨床病理資料總結(jié)分析。

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