低分子肝素治療胎兒生長(zhǎng)受限的臨床療效分析

沙夢(mèng)晗　陳素華　亢慶玲　張洋　余楠　李偉　烏劍利　肖娟

摘要：目的? 分析低分子肝素治療胎兒生長(zhǎng)受限的臨床療效。方法? 選取2012年1月～2018年12月我院收治的60例胎兒生長(zhǎng)受限（FGR）孕婦作為研究對(duì)象。根據(jù)治療方案不同，分為對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組，各30例。對(duì)照組采用復(fù)方氨基酸及低分子右旋糖酐等治療，實(shí)驗(yàn)組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上給予低分子肝素，比較兩組治療前后孕周、胎兒生長(zhǎng)指標(biāo)、臍血流指標(biāo)、羊水指標(biāo)，實(shí)驗(yàn)組治療前后D-D二聚體、血小板（PLT）、部分凝血活酶時(shí)間（APTT）、凝血酶原時(shí)間（PT）。結(jié)果? 兩組在治療前后孕周差值比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;兩組胎兒生長(zhǎng)指標(biāo)、S/D比值、羊水指數(shù)、羊水最大前后徑比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;實(shí)驗(yàn)組治療后APTT時(shí)間延長(zhǎng)，與治療前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），D-D二聚體、PLT、PT與治療前比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論? 低分子肝素對(duì)胎兒生長(zhǎng)受限與傳統(tǒng)治療相比并沒(méi)有明顯優(yōu)勢(shì)，臨床使用尚存在爭(zhēng)議。

關(guān)鍵詞：低分子肝素;胎兒生長(zhǎng)受限;胎兒生長(zhǎng)指標(biāo)

中圖分類號(hào)：R714.5? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.14.020

文章編號(hào)：1006-1959（2019）14-0061-04

Abstract：Objective? To analyze the clinical efficacy of low molecular weight heparin in the treatment of fetal growth restriction.Methods? 60 pregnant women with fetal growth restriction （FGR） admitted to our hospital from January 2012 to December 2018 were selected as subjects. According to different treatment options， they were divided into control group and experimental group， 30 cases each. The control group was treated with compound amino acid and low molecular weight dextran. The experimental group was given low molecular weight heparin on the basis of the control group. The gestational weeks before and after treatment， fetal growth index， umbilical blood flow index and amniotic fluid index were compared before and after treatment. DD dimer， platelet （PLT）， partial thromboplastin time （APTT）， prothrombin time （PT）.Results? There was no significant difference in gestational age difference between the two groups before and after treatment （P>0.05），there were no significant differences in fetal growth index， S/D ratio， amniotic fluid index， and amniotic fluid maximum anteroposterior diameter between the two groups （P>0.05）. The APTT time in the experimental group was prolonged. Compared with before treatment， the difference was statistically significant （P<0.05）. There was no significant difference between D-D dimer， PLT and PT before treatment （P>0.05）.Conclusion? Low molecular weight heparin has no obvious advantages compared with traditional treatment for fetal growth restriction. The clinical use is still controversial.

Key words：Low molecular weight heparin;Fetal growth restriction;Fetal growth index

胎兒生長(zhǎng)受限（fetal growth restriction，F(xiàn)GR），也稱宮內(nèi)生長(zhǎng)受限（intrauterine growth restriction，IUGR），是指胎兒應(yīng)有的生長(zhǎng)潛力受損，估測(cè)的胎兒體重小于同孕齡體重第10百分位數(shù)的SGA（小于孕齡兒）。FGR是一種常見(jiàn)的妊娠并發(fā)癥，與多種不良圍產(chǎn)期結(jié)局有關(guān)，導(dǎo)致新生兒圍產(chǎn)期發(fā)病率和死亡率升高[1]，出生后面臨許多短期和（或）長(zhǎng)期的問(wèn)題，包括圍產(chǎn)期窒息、胎糞吸入、生長(zhǎng)發(fā)育遲緩及神經(jīng)發(fā)育異常等[2]。臨床上普遍采用休息吸氧、補(bǔ)充氨基酸、滴注右旋糖酐等方法，但其治療效果不確切，目前對(duì)于FGR治療尚未形成臨床上廣泛認(rèn)可規(guī)范，因此如何更有效地早期干預(yù)FGR仍需進(jìn)一步研究。近年來(lái)有研究將低分子肝素用于治療FGR，但療效評(píng)價(jià)不一[3]。本研究回顧性分析我院FGR患者傳統(tǒng)治療組和加用低分子肝素組的臨床資料，評(píng)估低分子肝素治療FGR的可行性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料? 選取2012年1月～2018年12月于華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院收治的60例FGR孕婦為研究對(duì)象，根據(jù)治療方案的不同，分為對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組，每組30例。實(shí)驗(yàn)組孕婦年齡21～40歲，平均年齡（29.43±4.74）歲，孕周27～35周，平均孕周（32.20±2.17）周;對(duì)照組年齡22～37歲，平均年齡（28.17±4.12）歲，孕周29～35周，平均孕周（32.14±1.75）周。FGR診斷標(biāo)準(zhǔn)：胎兒估測(cè)體重或腹圍低于對(duì)應(yīng)孕周正常值第10百分位數(shù)以下。納入符合FGR診斷標(biāo)準(zhǔn)，無(wú)雙胎妊娠，排除胎兒畸形和染色體異常等因素所致的內(nèi)因性勻稱型病例，無(wú)肝素使用禁忌證。

1.2方法? 兩組患者均加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)、臥位休息、間斷吸氧，并對(duì)母胎情況進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)護(hù)。對(duì)照組在上述治療的基礎(chǔ)上給予每日靜滴氨基酸注射液（廣東利泰藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20068041）250 ml及復(fù)方右旋糖酐40注射液（山東華魯制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20068041）500 ml治療。實(shí)驗(yàn)組在對(duì)照組治療方案的基礎(chǔ)上，給予皮下注射低分子肝素4000 IU/d（賽諾菲<北京>制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20150059）。7 d為1療程，治療1～2個(gè)療程。

1.3觀察指標(biāo)? 比較兩組孕周差值（治療開始和結(jié)束時(shí)監(jiān)測(cè)實(shí)際孕周與超聲孕周，計(jì)算其差值即孕周差值）;治療前后胎兒生長(zhǎng)指標(biāo)：頭圍、腹圍、胎頭雙頂徑、股骨長(zhǎng)度;臍血流指標(biāo)（S/D比值）、羊水指數(shù)、羊水最大前后徑;凝血指標(biāo)：D-D二聚體、血小板計(jì)數(shù)（PLT）、凝血酶原時(shí)間（PT）、部分凝血活酶時(shí)間（APTT）。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法? 采用SPSS 23.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，經(jīng)過(guò)正態(tài)性檢驗(yàn)及方差齊性檢驗(yàn)后，計(jì)數(shù)資料用（x±s）表示，采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組治療前后孕周差值的比較? 兩組孕婦治療前后孕周差值比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表1。

2.2兩組治療前后胎兒生長(zhǎng)指標(biāo)比較? 兩組治療前后，胎兒頭圍、腹圍、胎頭雙頂徑、股骨長(zhǎng)等胎兒生長(zhǎng)指標(biāo)的平均每天增長(zhǎng)值比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表2。

2.3兩組治療前后臍血流指標(biāo)、羊水指標(biāo)增長(zhǎng)值比較? 兩組孕婦治療前后，S/D比值、羊水指數(shù)及羊水最大前后徑的增長(zhǎng)值比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表3。

2.4實(shí)驗(yàn)組孕婦治療前后凝血功能指標(biāo)比較? 肝素組孕婦治療前后的D-D二聚體、PLT、PT比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。APTT治療后時(shí)間延長(zhǎng)，與治療前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表4。

3討論

FGR病因復(fù)雜不明，可以概括為母體、胎盤和胎兒三個(gè)方面?；加心阁w疾病如妊娠期糖尿病、腎功能不全、自身免疫性疾病、妊娠相關(guān)高血壓疾病等，藥物濫用如吸煙、飲酒，致畸物暴露以及宮內(nèi)感染等，其FGR風(fēng)險(xiǎn)增加[4]。胎盤因素則是由于胎盤各種病變導(dǎo)致子宮胎盤血流量減少，胎兒供血不足。基因或染色體異常、結(jié)構(gòu)異常也與胎兒生長(zhǎng)受限有關(guān)，其中以三體綜合征最為常見(jiàn)[5]。導(dǎo)致FGR的原因近1/3為遺傳因素，2/3與胎兒生長(zhǎng)環(huán)境有關(guān)[6]。ACOG最新臨床指南提出，雖然FGR的主要病理生理機(jī)制不同，但它們大多指向共同的結(jié)果：子宮-胎盤灌注不足，胎兒營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)減少[5]。研究發(fā)現(xiàn)[7，8]，在胎兒生長(zhǎng)受限患者中，胎盤絨毛內(nèi)血管床減少，絨毛間血栓，胎盤絨毛膜炎，導(dǎo)致絨毛血管間的物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)受阻，子宮-胎盤供血不足，從而影響胎兒的宮內(nèi)生長(zhǎng)發(fā)育。

正確識(shí)別FGR是對(duì)其進(jìn)行有效治療的前提和基礎(chǔ)。FGR是生長(zhǎng)潛力受損的小于孕齡兒（small for gestation age，SGA），但并非所有SGA均為FGR，且并非所有FGR均為SGA，二者不能完全等同。一項(xiàng)研究提出了胎兒生長(zhǎng)受限的新定義，該定義不僅僅基于低于某一百分位數(shù)的出生體重，還包括與生長(zhǎng)相關(guān)的其他胎兒和新生兒變量，以便更好地正確識(shí)別胎兒生長(zhǎng)受限[9]，這可能為今后的臨床工作開展一項(xiàng)新思路。

目前對(duì)FGR的預(yù)防和治療還很有限，臨床重點(diǎn)在于尋找病因、改善胎盤循環(huán)、加強(qiáng)胎兒監(jiān)測(cè)、改善新生兒結(jié)局。對(duì)臨床懷疑FGR的孕婦應(yīng)盡可能找出可能的致病原因。因母體因素引起的FGR，應(yīng)及時(shí)治療原發(fā)病，戒煙戒酒，使FGR的風(fēng)險(xiǎn)降到最低。JOGC臨床指南指出對(duì)于有高危因素的孕婦，建議孕早期起服用低劑量阿司匹林[10]，最近一項(xiàng)薈萃分析的結(jié)果也支持了這項(xiàng)指南：孕早期服用阿司匹林可適度降低高危婦女發(fā)生FGR的風(fēng)險(xiǎn)[11]。對(duì)于無(wú)法找到病因的FGR孕婦，盡管現(xiàn)在臨床上采用多種治療，但目前缺乏充分的證據(jù)支持臥床休息、常規(guī)吸氧、增加飲食對(duì)治療FGR有效，尚未證實(shí)補(bǔ)充孕激素、靜脈補(bǔ)充營(yíng)養(yǎng)和注射低分子肝素對(duì)治療FGR有效[1]。因此，肝素因其抗凝、抗炎、補(bǔ)體激活、促血管生成[12]等特性用于胎兒生長(zhǎng)受限的應(yīng)用研究。本次研究就低分子肝素治療FGR是否有效進(jìn)行探索。

研究表明[13-16]，低分子肝素可改善胎盤血流，促進(jìn)胎兒生長(zhǎng)，可能有助于治療胎兒生長(zhǎng)受限，這四項(xiàng)研究中的FGR孕婦數(shù)量在46～104例，其中一項(xiàng)研究設(shè)計(jì)了對(duì)照組、實(shí)驗(yàn)組和健康組三個(gè)組別[16]。在設(shè)計(jì)的治療方法上，其中兩項(xiàng)實(shí)驗(yàn)為常規(guī)治療加復(fù)方丹參液對(duì)比常規(guī)治療加LMWH[13，16]，一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)為常規(guī)治療與LMWH對(duì)比[15]，另外一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)為常規(guī)治療與常規(guī)加低分子肝素進(jìn)行比較[14]。四項(xiàng)研究的觀察指標(biāo)為胎兒生長(zhǎng)情況、羊水指數(shù)、臍動(dòng)脈血流情況、新生兒結(jié)局及凝血功能等指標(biāo)中幾項(xiàng)不等，觀察結(jié)局為所有指標(biāo)均顯示肝素組的結(jié)局顯著優(yōu)于對(duì)照組。

然而，幾項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的研究結(jié)果存在差異。除了一項(xiàng)研究是以胎兒生長(zhǎng)受限作為單獨(dú)的觀察結(jié)果[17]，其他的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)都是以妊娠并發(fā)癥（包括FGR）的復(fù)合結(jié)局為觀測(cè)指標(biāo)[18-21]，其中胎兒生長(zhǎng)受限為研究的主要或次要觀察結(jié)果。其中一項(xiàng)研究表明，低分子肝素有效降低了胎盤介導(dǎo)的妊娠并發(fā)癥（包括FGR），但與對(duì)照組相比，肝素組孕婦分娩時(shí)的孕齡和新生兒體重沒(méi)有明顯差別[20]，而其他四項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)得出結(jié)論[17-19，21]：與對(duì)照組相比，未觀察到低分子肝素對(duì)胎兒生長(zhǎng)受限的積極作用。另外一項(xiàng)多中心試驗(yàn)數(shù)據(jù)的薈萃分析顯示低分子肝素并沒(méi)有顯著降低復(fù)發(fā)性胎盤介導(dǎo)的妊娠復(fù)合結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)[22]。然而，試驗(yàn)質(zhì)量對(duì)這些結(jié)果也有影響，單中心和多中心試驗(yàn)之間存在異質(zhì)性;僅考慮來(lái)自多中心試驗(yàn)的數(shù)據(jù)時(shí)，低分子肝素沒(méi)有明顯的效果。還有研究發(fā)現(xiàn)，與單用阿司匹林相比，低分子肝素加阿司匹林的胎盤介導(dǎo)的妊娠并發(fā)癥（包括FGR）沒(méi)有差異[23]。

本次研究中，兩組孕婦治療前后孕周差值、各項(xiàng)胎兒生長(zhǎng)指標(biāo)平均增長(zhǎng)值、羊水指標(biāo)以及S/D比值平均增長(zhǎng)值比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），表明低分子肝素對(duì)FGR的治療無(wú)明顯效果，但由于研究規(guī)模小，無(wú)法排除低分子肝素對(duì)FGR輕微有益或有害的影響。另外低分子肝素不會(huì)穿過(guò)胎盤，具有良好的母體安全性[24]，肝素組治療前后的凝血指標(biāo)結(jié)果（P>0.05）基本支持了這一點(diǎn)。目前發(fā)表的許多研究結(jié)果不一致，可能與研究對(duì)象孕周、肝素類型、對(duì)照藥物以及給藥劑量和方式不同有關(guān)，與實(shí)驗(yàn)人群的異質(zhì)性、納入和排除標(biāo)準(zhǔn)不同等也有關(guān)系。另外，胎兒生長(zhǎng)受限有多種病因和復(fù)雜的病理生理機(jī)制，可能導(dǎo)致研究的選擇偏倚。因此，低分子肝素對(duì)于胎兒生長(zhǎng)受限是否有效，需要更多可靠的臨床數(shù)據(jù)，更多高質(zhì)量的臨床研究來(lái)進(jìn)一步探討。另外更好地了解疾病的機(jī)制將有望為更有效的干預(yù)措施提供背景，以預(yù)防胎兒生長(zhǎng)受限的發(fā)生和改善預(yù)后，這也是今后研究胎兒生長(zhǎng)受限的重要方向。

參考文獻(xiàn)：

[1]Audette MC，Kingdom JC.Screening for fetal growth restriction and placental insufficiency[J]. Semin Fetal Neonatal Med，2018，23（2）：119-125.

[2]Sharma D，F(xiàn)arahbakhsh N，Shastri S，et al.Intrauterine growth restriction-part 2[J].The Journal of Maternal-Fetal & Neonatal Medicine，2016，29（24）：4037-4048.

[3]Skeith L.Low-molecular-weight heparin for the prevention and treatment of placenta-mediated pregnancy complications：The tides have shifted[J].Thromb Res，2018（170）：207-208.

[4]Vayssière C，Sentilhes L，Ego A，et al.Fetal growth restriction and intra-uterine growth restriction： guidelines for clinical practice from the French College of Gynaecologists and Obstetricians[J].Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol，2015（193）：10-18.

[5]Bulletin AP.Fetal Growth Restriction[J].Obstetrics & Gynecology，2019，133（2）：e97-e109.

[6]Sharma D，Shastri S，F(xiàn)arahbakhsh N，et al.Intrauterine growth restriction-part 1[J].J Matern Fetal Neonatal Med，2016，29（24）：3977-3987.

[7]劉伯寧.胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩的胎盤病理變化[J].中國(guó)實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志，2002，18（1）：19-20.

[8]Zhang S，Regnault TR，Barker PL，et al.Placental adaptations in growth restriction[J].Nutrients，2015，7（1）：360-389.

[9]Beune IM，Bloomfield FH，Ganzevoort W，et al.Consensus Based Definition of Growth Restriction in the Newborn[J].J Pediatr，2018（196）：71-76，e1.

[10]Lausman A，McCarthy FP，Walker M，et al.Screening，diagnosis，and management of intrauterine growth restriction[J].J Obstet Gynaecol Can，2012，34（1）：17-28.

[11]Roberge S，Nicolaides K，Demers S，et al.The role of aspirin dose on the prevention of preeclampsia and fetal growth restriction：systematic review and meta-analysis[J].Am J Obstet Gynecol，2017，216（2）：110-120.e6.

[12]Groom KM，David AL.The role of aspirin，heparin，and other interventions in the prevention and treatment of fetal growth restriction[J].Am J Obstet Gynecol，2018，218（2S）：S829-S840.

[13]張佩玲.低分子肝素治療胎兒生長(zhǎng)受限的臨床應(yīng)用[J].中國(guó)當(dāng)代醫(yī)藥，2014，21（7）：55-59.

[14]梅耀玲.低分子肝素治療胎兒生長(zhǎng)受限的臨床效果分析[J].中外醫(yī)學(xué)研究，2019，17（2）：8-10.

[15]王玉霞.應(yīng)用低分子肝素治療胎兒生長(zhǎng)受限的效果觀察[J].臨床研究，2018，26（9）：84-85.

[16]鄧小梅，歐璐，向冬梅，等.低分子肝素治療胎兒生長(zhǎng)受限的臨床效果及對(duì)新生兒結(jié)局的影響[J].中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)生，2015，53（17）：43-45.

[17]Hansen AT，Sandager P，Ramsing M，et al.Tinzaparin for the treatment of foetal growth retardation：An open-labelled randomized clinical trial[J].Thromb Res，2018（170）：38-44.

[18]Groom KM，Mccowan LM，Mackay LK，et al.Enoxaparin for the prevention of preeclampsia and intrauterine growth restriction in women with a history：a randomized trial[J].Am J Obstet Gynecol， 2017，216（3）：296.e1-296.e14.

[19]Martinelli I，Ruggenenti P，Cetin I，et al.Heparin in pregnant women with previous placenta-mediated pregnancy complications：a prospective，randomized，multicenter，controlled clinical trial[J].Blood，2012，119（14）：3269-3275.

[20]Rey E，Garneau P，David M，et al.Dalteparin for the prevention of recurrence of placental-mediated complications of pregnancy in women without thrombophilia：a pilot randomized controlled trial[J].J Thromb Haemost，2009，7（1）：58-64.

[21]Rodger MA，Hague WM，Kingdom J，et al.Antepartum dalteparin versus no antepartum dalteparin for the prevention of pregnancy complications in pregnant women with thrombophilia（TIPPS）：a multinational open-label randomised trial[J].The Lancet，2014，384（9955）：1673-1683.

[22]Rodger MA，Gris JC，de Vries JIP，et al.Low-molecular-weight heparin and recurrent placenta-mediated pregnancy complications：a meta-analysis of individual patient data from randomised controlled trials[J].The Lancet，2016，388（10060）：2629-2641.

[23]Haddad B，Winer N，Chitrit Y，et al.Enoxaparin and Aspirin Compared With Aspirin Alone to Prevent Placenta-Mediated Pregnancy Complications：A Randomized Controlled Trial[J].Obstet Gynecol，2016，128（5）：1053-1063.

[24]Omri A，Delaloye J，Andersen H，et al.Low molecular weight heparin Novo（LHN-1）does not cross the placenta during the second trimester of pregnancy[J].Thromb Haemost，1989，61（1）：55-56.

收稿日期：2019-3-31;修回日期：2019-4-11

編輯/肖婷婷