臨床疑診肺癌縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移EBUS-TBNA陰性患者的處理

留永健 陳閩江 孫雪峰 邵池 徐燕 陳勇 趙媛媛 趙靜 王孟昭

隨著支氣管鏡下超聲影像的發(fā)展，該技術(shù)已經(jīng)成為呼吸病學(xué)中一項(xiàng)重要的微創(chuàng)技術(shù)。目前超聲支氣管鏡（endobronchial ultrasound, EBUS）可分為凸面超聲和小探頭超聲兩種，分別于1990年和2004年進(jìn)入臨床使用[1,2]。其中經(jīng)超聲氣管鏡引導(dǎo)下針吸活檢（endobronchial ultrasound guided transbronchial needle aspiration, EBUS-TBNA）結(jié)合了超聲及細(xì)針穿刺活檢，是對(duì)于縱隔腫大淋巴結(jié)進(jìn)行病理診斷一項(xiàng)重要手段。該技術(shù)對(duì)肺癌縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的診斷敏感性、特異性和準(zhǔn)確性均超過了90%，同時(shí)與縱隔鏡相比操作簡(jiǎn)便和創(chuàng)傷更小，易于被患者接受。近年來，多個(gè)研究提示EBUS-TBNA在肺癌診斷和淋巴結(jié)分期、結(jié)節(jié)病以及結(jié)核等疾病的診斷中有重要作用[3-5]，對(duì)肺癌縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移評(píng)估也寫進(jìn)了多個(gè)肺癌臨床診治指南。但是對(duì)于擬診肺癌縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者EBUS-TBNA病理診斷陰性時(shí)應(yīng)該如何處理呢? 本文進(jìn)行了相關(guān)的探討。

1 資料與方法

1.1 研究人群 回顧性分析北京協(xié)和醫(yī)院自2010年9月-2016年12月接受EBUS-TBNA檢查的患者共1,412例。最終診斷肺部惡性疾病747例（53%），結(jié)節(jié)病353例（25%），其他診斷包括反應(yīng)性增生淋巴結(jié)、結(jié)核等感染、囊腫、胸腔內(nèi)甲狀腺等。EBUS-TBNA診斷的總體準(zhǔn)確性為95%，診斷肺癌的敏感性為95%，特異性為100%。本研究入組的患者為擬診肺癌縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者但EBUS-TBNA病理診斷陰性，入組條件為：①計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography, CT）提示肺內(nèi)病灶同時(shí)合并縱隔淋巴結(jié)腫大；②正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像（positron emission tomography/CT, PET/CT）提示肺惡性腫瘤合并縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；如未行PET/CT，則需要有提示“遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移”的證據(jù)，如骨破壞、腦病灶、肝臟或腎上腺病灶等。③接受了EBUS-TBNA，但病理診斷為陰性（未找到瘤細(xì)胞）。④病例資料齊全，隨訪信息完整。符合上述條件的共51例患者。收集患者的性別、年齡、氣管鏡下表現(xiàn)、氣管鏡相關(guān)檢查結(jié)果、EBUS-TBNA取材部位、穿刺針數(shù)、病理診斷、隨訪等資料并進(jìn)行分析。本回顧性研究得到了北京協(xié)和醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 操作方法和儀器設(shè)備 局麻或全麻下進(jìn)行操作，首先應(yīng)用日本奧林巴斯公司生產(chǎn)的可彎曲電子支氣管鏡（型號(hào)：Olympus BF-260）進(jìn)行觀察，EBUS-TBNA應(yīng)用超聲電子支氣管鏡（支氣管鏡型號(hào)OlympusUC-260-FW超聲主機(jī)Olympus EU-ME1）以及一次性細(xì)胞學(xué)穿刺針（22 G-NA-201SX-4022; Olympus）進(jìn)行縱隔淋巴結(jié)穿刺。取得的組織標(biāo)本經(jīng)福爾馬林固定24 h后石蠟包埋切片，細(xì)胞學(xué)標(biāo)本涂片應(yīng)用95%乙醇固定。穿刺針數(shù)取決于獲得明確的組織條或患者的耐受情況決定。

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn) 患者最終的診斷確定包括：①惡性腫瘤的診斷必須是病理學(xué)診斷，標(biāo)本來源包括EBUS-TBNA，也包括其他方法，如CT引導(dǎo)下穿刺、淋巴結(jié)活檢或手術(shù)等；②結(jié)節(jié)病的診斷參照中華結(jié)核和呼吸雜志報(bào)道的結(jié)節(jié)病診斷標(biāo)準(zhǔn)；③肺結(jié)核必須有明確的抗酸染色陽性或上皮樣肉芽腫伴干酪樣壞死；④其他良性疾病符合相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.4 患者的分析 根據(jù)患者的具體情況，將患者分為五組：組1：同時(shí)進(jìn)行的支氣管鏡下其他檢查明確了診斷；組2：臨床考慮腫瘤，再次進(jìn)行了EBUS-TBNA；組3：考慮腫瘤同時(shí)無其他部位轉(zhuǎn)移，接受了手術(shù)治療；組4：考慮腫瘤同時(shí)有其他部位轉(zhuǎn)移，進(jìn)行了進(jìn)一步病理檢查；組5：考慮良性非特異性炎癥，接受了隨訪。每組患者的情況進(jìn)行了描述性統(tǒng)計(jì)。

2 結(jié)果

2.1 患者情況 入組患者的基本情況和每組患者的情況見表。可見該組人群有一定特點(diǎn)，小于60歲的患者為34例（66.7%），鏡下正?；騼H表現(xiàn)為粘膜充血的患者為44例（86.3%）。穿刺的常見部位為氣管旁淋巴結(jié)（17例，33.3%）和隆突下淋巴結(jié)（27例，52.9%），穿刺的針數(shù)多為2針-3針（43例，84.3%）。

2.2 每組患者的進(jìn)一步診治情況 組1中雖然EBUS-TBNA結(jié)果陰性，但同一次支氣管鏡下其他的檢查明確了診斷的病例共9例。鏡下可見新生物或結(jié)節(jié)的患者2例，粘膜活檢均明確了診斷，分別為肺鱗癌和肺未分化非小細(xì)胞肺癌。鏡下表現(xiàn)為粘膜充血的患者6例，其中6例均進(jìn)行了粘膜毛刷、5例進(jìn)行了粘膜活檢、5例進(jìn)行了支氣管肺泡灌洗、4例進(jìn)行了經(jīng)支氣管鏡肺活檢（transbronchial lung biopsy,TBLB），結(jié)果粘膜活檢診斷肺腺癌2例、毛刷診斷腺癌1例、支氣管肺泡灌洗診斷腺癌1例、粘膜活檢診斷肺結(jié)核1例、TBLB診斷肺結(jié)核1例。鏡下正?；颊?例，通過TBLB診斷肺結(jié)核。粘膜活檢為肺癌的4例患者均進(jìn)行了免疫組化檢查。

組2中臨床考慮腫瘤，再次進(jìn)行了EBUS-TBNA檢查共11例。通過重復(fù)EBUS-TBNA檢查，確診肺癌8例，均為腺癌，其中7例病理組織可以完成表皮生長(zhǎng)因子（epithelial growth factor receptor,EGFR）基因突變檢測(cè)，EGFR基因突變陽性4例。診斷肺結(jié)核2例，肺結(jié)節(jié)病1例。

組3中臨床考慮腫瘤同時(shí)檢查評(píng)估無其他部位轉(zhuǎn)移，而是否有縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移不能確定，患者接受了手術(shù)治療共6例。術(shù)后病理顯示肺癌不伴有縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移4例，其中腺癌3例和小細(xì)胞肺癌1例；肺癌伴有縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移1例，病理為鱗癌；肺良性疾病1例，病理顯示為肺慢性炎。

組4中臨床考慮腫瘤同時(shí)有其他部位轉(zhuǎn)移，進(jìn)行了進(jìn)一步病理檢查共15例。其中肺癌5例，分別為經(jīng)皮肺穿刺診斷肺腺癌2例、重復(fù)氣管鏡粘膜活檢診斷肺腺癌1例、鎖骨上淋巴結(jié)活檢診斷肺腺癌1例和縱隔鏡淋巴結(jié)活檢診斷肺小細(xì)胞肺癌1例。其他惡性腫瘤5例，分別為經(jīng)皮肺穿刺診斷霍奇金淋巴瘤1例、頸部淋巴結(jié)活檢診斷霍奇金淋巴瘤1例、胃鏡粘膜活檢診斷胃癌1例、腎上腺手術(shù)診斷惡性嗜鉻細(xì)胞瘤1例和腎臟病灶穿刺活檢診斷炎性肌纖維母細(xì)胞瘤1例。診斷良性疾病5例，分別為頸部淋巴結(jié)活檢診斷壞死性淋巴結(jié)炎2例和成人Still's病1例、縱隔鏡淋巴結(jié)活檢診斷慢性炎癥1例和心臟手術(shù)瓣膜活檢為真菌性心瓣膜炎1例。

組5中臨床考慮良性非特異性炎癥，接受了隨訪共10例，中位隨訪時(shí)間38個(gè)月（18個(gè)月-75個(gè)月）。其中1例隨訪18個(gè)月后，出現(xiàn)輕度皮膚斑丘疹和低熱，進(jìn)一步檢查發(fā)現(xiàn)頸部和腹膜后淋巴結(jié)腫大，通過頸部淋巴結(jié)活檢診斷為霍奇金淋巴瘤。其他9例患者病情穩(wěn)定。

表1 各組患者的一般特征Tab 1 Clinical characteristics of patients in 5 groups

2.3 EBUS-TBNA的安全性 所有患者均可耐受檢查，主要不良反應(yīng)為操作過程中氣道刺激和術(shù)后少量咯血（痰中帶血），在術(shù)后1天均自行好轉(zhuǎn)。檢查時(shí)間稍延長(zhǎng)。無患者出氣胸、縱隔氣腫以及大咯血等嚴(yán)重并發(fā)癥。

3 討論

EBUS-TBNA作為一種微創(chuàng)操作，在縱隔疾病的診斷中占據(jù)越來越重要的地位。操作中通過超聲探頭的實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)，可更加精確定位目標(biāo)縱隔淋巴結(jié)，同時(shí)降低了穿刺損傷的可能。EBUS-TBNA的穿刺范圍包括縱隔淋巴結(jié)2組、4組、7組，同時(shí)對(duì)明顯增大的5組和部分8組也可以進(jìn)行穿刺。與胸腔鏡相比，可同時(shí)對(duì)雙側(cè)縱隔肺門淋巴結(jié)進(jìn)行活檢；從安全性和便捷性看，大多數(shù)EBUS-TBNA可采取門診局麻操作的方式，與胸科手術(shù)相比更加簡(jiǎn)便微創(chuàng)。因此，更加易于為患者接受。EBUS-TBNA已經(jīng)取代胸腔鏡和縱隔鏡的作用，逐漸成為一項(xiàng)首選的縱隔疾病檢查手段，在多個(gè)指南中進(jìn)行了推薦。本研究中，對(duì)擬診肺癌縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，但EBUS-TBNA陰性的情況進(jìn)行了分析，并提出了相應(yīng)的處理方案。

本文共從1,412例EBUS-TBNA檢查中分析了51例陰性患者的進(jìn)一步診治，可見總體該檢查的敏感性和特異性都很高，與國外的報(bào)道[6-8]相似，本組患者共最終診斷肺部惡性疾病747例，通過重復(fù)EBUS-TBNA僅有1例手術(shù)證明為真正的假陰性。說明EBUS-TBNA是肺癌患者取得病理診斷的一項(xiàng)重要途徑。本文中11例再次EBUS-TBNA均明確了診斷，包括結(jié)節(jié)病1例[9-11]，特別是再次EBUS-TBNA診斷肺癌的8例患者中，7例（87.5%）取得的標(biāo)本可以進(jìn)行EGFR基因檢測(cè)，其中4例（57.1%）EGFR突變陽性，患者接受了EGFRTKI的治療，說明了EBUS-TBNA對(duì)診治的重要性。

EBUS-TBNA對(duì)診斷縱隔淋巴結(jié)固然非常重要，但是其他方法也不能忽視，特別在組1中支氣管鏡下其他的檢查明確了診斷的病例共9例。即使是粘膜水腫時(shí)的粘膜活檢、毛刷、支氣管肺泡灌洗、TBLB等均有助于明確診斷，包括惡性和良性疾病。因此在氣管鏡檢查中應(yīng)該多種手段并用。

對(duì)于EBUS-TBNA陰性患者，臨床處理時(shí)應(yīng)該綜合考慮患者情況，如果通過檢查，包括PET/CT、頭部增強(qiáng)MRI、骨核素顯像、胸腹部增強(qiáng)CT等，未發(fā)現(xiàn)其他病灶，如果疑診惡性疾病，可以考慮手術(shù)治療，本文中接受了手術(shù)治療共6例。結(jié)果術(shù)后病理顯示肺癌不伴有縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移4例，患者從手術(shù)中獲益。只有1例EBUS-TBNA假陰性。如果有其他病灶，則建議進(jìn)一步病理檢查，本文中共15例進(jìn)行了進(jìn)一步病理檢查?；顧z部位和方法根據(jù)病灶位置決定，結(jié)果顯示肺癌5例、其他惡性腫瘤5例和良性疾病5例，也充分說明了進(jìn)一步檢查的必要性。

如果臨床考慮良性非特異性炎癥，特別是患者無癥狀而且僅有縱隔淋巴結(jié)腫大，影像學(xué)上有淋巴結(jié)鈣化點(diǎn)或TBNA病理可見碳末沉積時(shí)，可以定期隨訪，本文中9例（90%）接受了長(zhǎng)期隨訪，無病情變化。但有1例隨訪18月后診斷了霍奇金淋巴瘤，提示了隨訪的重要性[12-14]。

綜上所述，對(duì)于擬診肺癌縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移但EBUSTBNA陰性的患者，應(yīng)該根據(jù)患者的具體情況，綜合多種方法進(jìn)行診斷和隨訪。