PD-1抑制劑Nivolumab治療相關(guān)的皮膚毒性1例

高琳 虞永峰 陸舜

程序性死亡蛋白-1（programmed death-1, PD-1）是免疫系統(tǒng)效應(yīng)器階段的檢查點，屬于CD-28/CTLA-1家族的一個免疫受體。它能夠通過與程序性死亡蛋白配體（programmed death ligand, PD-L），即PD-L1或PD-L2這兩種配體相互作用，募集蛋白酪氨酸磷酸酶SHP-2，負(fù)性調(diào)控PD-1信號通路。由于體內(nèi)PD-L分布廣泛，該信號通路受阻影響到免疫反應(yīng)各個方面，包括自身免疫、腫瘤免疫、感染免疫、移植免疫、過敏等[1]。繼化療、靶向治療之后，免疫治療成為治療非小細(xì)胞肺癌的新手段，并且療效顯著，其中包括靶向程序性死亡蛋白-1及其配體（PD-1/PD-L1）的單克隆抗體。Nivolumab是一種PD-1抑制劑，能夠通過直接阻斷PD-1而增強(qiáng)已經(jīng)存在的免疫應(yīng)答，包括抗腫瘤應(yīng)答[2]。盡管患者對免疫治療的耐受性很好，但它們有一種不同于傳統(tǒng)化療的副反應(yīng)，即免疫相關(guān)副反應(yīng)，早期識別和治療非常關(guān)鍵[3]。Nivolumab能夠引起多種免疫相關(guān)副反應(yīng)，比如皮疹、肝炎、肺炎、結(jié)腸炎、心肌炎等。據(jù)報道，接受Nivolumab治療的非小細(xì)胞肺癌患者，皮膚毒性發(fā)生率接近10%甚至更高[4]。由于PD-1抑制劑的應(yīng)用在國內(nèi)剛開始，因此PD-1抑制劑治療國內(nèi)人群的療效及副反應(yīng)等方面知之甚少。在此，我們報道了1例接受Nivolumab免疫治療的肺腺癌患者發(fā)生嚴(yán)重免疫相關(guān)性皮膚毒性，提醒我們需要提高對PD-1/PD-L1抑制劑所致免疫相關(guān)皮疹的認(rèn)識，及早發(fā)現(xiàn)，及時處理，預(yù)后相對良好。

1 臨床資料

患者男性，60歲，體質(zhì)量70 kg。2010年6月體檢發(fā)現(xiàn)血癌胚抗原（carcinoembryonic antigen, CEA）升高至9.5 ng/mL，胸部計算機(jī)斷層掃描（computed tomography, CT）提示右肺結(jié)節(jié)。正電子發(fā)射計算機(jī)斷層顯像（positron emission tomography-CT, PET-CT）提示右下肺內(nèi)基底段分葉狀結(jié)節(jié)，大小約2.2 cm×2.6 cm。2010年11月行全麻下右肺下葉切除術(shù)+淋巴結(jié)清掃術(shù)，病理：右肺下葉后基底段腫塊2.5 cm×2.5 cm×2 cm，腺癌，乳頭狀亞型，中分化，侵臟層胸膜，支氣管切端未見癌轉(zhuǎn)移。肺門組淋巴結(jié)（1+/2）見癌轉(zhuǎn)移，氣管旁組淋巴結(jié)（0/1）、氣管支氣管組淋巴結(jié)（0/2）、隆突下組淋巴結(jié)（0/2）、下肺韌帶組淋巴結(jié)（0/1）、葉間組淋巴結(jié)（0/3）、上中下葉組淋巴結(jié)（0/1）、上葉管口淋巴結(jié)（0/2）未見癌轉(zhuǎn)移。術(shù)后分期：p-T2N1M0 IIb期。腫瘤組織基因檢測：EGFRExon 19 del L747-T75，ALK-。2010年12月行培美曲塞+順鉑方案輔助化療?？紤]患者出現(xiàn)3度胃腸道反應(yīng)，2011年1月起改為培美曲塞+卡鉑化療3個周期。定期復(fù)查隨訪未見疾病進(jìn)展。2015年12月胸部CT提示右側(cè)胸膜及葉間胸膜新發(fā)多處結(jié)節(jié)影，考慮胸膜轉(zhuǎn)移；右側(cè)胸腔新發(fā)胸水。2016年2月開始口服易瑞沙。2016年2月胸部CT提示右側(cè)胸膜及葉間膜多處小結(jié)節(jié)影較前縮小。2017年5月復(fù)查血CEA升高至150 ng/mL，胸部CT提示殘肺及胸膜多發(fā)小結(jié)節(jié)，考慮轉(zhuǎn)移瘤；左肺下葉小結(jié)節(jié)，右肺少量胸腔積液。提示疾病進(jìn)展，遂停止口服易瑞沙。2017年5月起行培美曲塞+順鉑方案化療4次，血CEA降至23.1 ng/mL。2017年8月、9月、10月隨訪病情穩(wěn)定。2017年12月血CEA 27.9 ng/mL，結(jié)合胸部CT，考慮病情進(jìn)展。2017年12月行培美曲塞+卡鉑化療2次。2018年4月骨掃描提示左側(cè)頜面部、左側(cè)坐骨放射性濃聚灶，右側(cè)第一肋放射性攝取稍高。2018年5月復(fù)查血CEA 78.9 ng/mL，CT提示右側(cè)胸膜轉(zhuǎn)移灶較前增大、增多，MRI提示左側(cè)坐骨異常信號，考慮轉(zhuǎn)移可能大。考慮疾病進(jìn)展。2018年6月行左側(cè)坐骨轉(zhuǎn)移灶SBRT治療，DT：30 Gy/3 Fx。2018年6月CT引導(dǎo)下右側(cè)胸膜轉(zhuǎn)移灶穿刺活檢術(shù)，病理提示腺癌。2018年8月29日患者行第1周期Nivolumab 200 mg免疫治療，治療后1度皮疹，囑患者避免日曬，給予尿素乳膏外用。2018年9月13日行第2周期Nivolumab 200 mg免疫治療，治療后仍有1級手足皮疹，伴瘙癢，給予氯雷他定口服，繼續(xù)尿素乳膏外用。2018年9月27日患者行第3周期Nivolumab 200 mg免疫治療，治療后患者仍為1度手足皮疹，伴瘙癢。2018年10月11日患者行第4周期Nivolumab 200 mg免疫治療，治療后出現(xiàn)雙手及下肢皮疹（圖1A），逐漸加重至3度（圖1B），伴瘙癢疼痛，伴水泡，易破裂出血形成潰瘍，伴口腔潰瘍。患者查體未見淋巴結(jié)腫大，無發(fā)熱，EBV、CMV檢查陰性排除病毒感染，免疫球蛋白水平和補(bǔ)體水平正常排除免疫缺陷、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、結(jié)締組織病等自身免疫性疾病，結(jié)合患者近期用藥情況，診斷考慮Nivolumab所致免疫相關(guān)性皮疹可能性大。2018年10月29日起給予注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉80 mg/d靜脈滴注，每隔1周減量20 mg/d直至40 mg/d靜脈滴注，同時繼續(xù)口服氯雷他定，控制血糖，輔以蘭索拉唑抑酸護(hù)胃，靜脈補(bǔ)充維生素C，結(jié)合硼酸沖洗，保持創(chuàng)面清潔干燥，治療3周后皮疹明顯好轉(zhuǎn)，減輕至1度（圖2）。改為強(qiáng)的松30 mg/d 口服，同時口服耐信20 mg/d，維持1周后減量為15 mg/d口服，2周后減量為10 mg/d，10 mg/d維持3周后減量至5 mg/d至今。門診隨診至今，未再應(yīng)用免疫治療，皮疹仍穩(wěn)定為1度（圖1C）。2018年12月3日復(fù)查胸部增強(qiáng)CT提示肺內(nèi)病灶穩(wěn)定（圖3）。

圖1 類固醇治療前后全身皮疹的變化情況。A：4周期Nivolumab免疫治療后出現(xiàn)1度皮疹，覆蓋＜10%體表面積，伴隨瘙癢和紅斑；B：注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉治療第9天皮疹達(dá)頂峰至3度，覆蓋了20%體表面積，并伴隨瘙癢、紅斑和表皮剝脫；C：類固醇治療第51天，患者皮疹維持在1度皮疹狀態(tài)。皮疹覆蓋體表面積小于＜10%，伴有紅斑，不伴瘙癢和表皮剝脫。Fig 1 The changing status of body rashes before and after the steroids treatment.A: Grade 1 skin rashes appeared after 4 doses of Nivolumab treatment, it covered ＜10% body surface area with pruritus and erythema; B: Skin rashes gradually aggravated to grade 3 on the 9th day during methylprednisolone treatment, it covered 20% body surface area with pruritus, erythema and epidermal detachment; C: The present skin reaction has reverted to grade 1 on the 51th day of steroids treatment.Skin rashes covered ＜10% body surface area, with erythema, but without pruritus and epidermal detachment.

2 討論

腫瘤細(xì)胞能夠表達(dá)PD-L1，與效應(yīng)T細(xì)胞上的PD-1/B7.1結(jié)合，抑制T細(xì)胞功能，發(fā)生免疫逃逸，而PD-1抑制劑能夠阻斷該信號通路[5]。靶向PD-1的單克隆抗體是治療多種腫瘤的一種新方法，已經(jīng)成為美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）指南中轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案[6]。

盡管這些PD-1抑制劑耐受性良好，但它們可能引起一種新的副反應(yīng)，即免疫相關(guān)不良反應(yīng)，可累及多器官系統(tǒng)[7]。因此，監(jiān)測和管理免疫相關(guān)副反應(yīng)至關(guān)重要。應(yīng)用Nivolumab免疫治療，皮膚毒性最先發(fā)生，其次是結(jié)腸炎，最后發(fā)生的是肝炎和內(nèi)分泌紊亂[8]。而皮疹和瘙癢是最常見的免疫相關(guān)皮膚毒性。在Nivolumab單藥免疫治療的副反應(yīng)中，皮疹發(fā)生率最高，接近40%，而Nivolumab聯(lián)合Ipilimumab免疫治療中，這一數(shù)據(jù)接近60%[9]。幸運地是，3級-4級皮疹發(fā)生率低于10%[10]。免疫相關(guān)皮膚毒性通常發(fā)生在免疫治療幾天或幾周內(nèi)[11]，有的也可能延遲發(fā)生在免疫治療幾個月之后[12]。大部分皮膚毒性級別較低并且能夠控制，但是也可能發(fā)生危及生命的剝脫性皮膚病，比如Stevens-Johnson綜合征/中毒性表皮壞死松解癥（Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis, SJS/TEN）和藥物性皮疹伴嗜酸性粒細(xì)胞增多伴全身癥狀（drug rash with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS）[13]。

圖2 類固醇治療前后手部皮疹的變化情況。隨著時間推移，手部皮疹進(jìn)行性加重至3度皮疹后逐漸消退并維持1度皮疹，其他部位的皮疹也是如此。Fig 2 The changing status of hand skin rashes before and after the steroids treatment.Over time, the hand skin rashes aggravated to grade 3, then gradually alleviated to grade 1, as well as the rashes of other parts of the body.

圖3 Nivolumab治療前后的胸部CT表現(xiàn)。A：應(yīng)用Nivolumab治療前，胸部CT顯示右肺、右側(cè)胸膜多發(fā)轉(zhuǎn)移；B：應(yīng)用3次Nivolumab治療后胸部CT顯示轉(zhuǎn)移灶穩(wěn)定；C：停用Nivolumab免疫治療7周，胸部CT顯示疾病穩(wěn)定，右肺、右側(cè)胸膜轉(zhuǎn)移灶較前穩(wěn)定略縮小。Fig 3 Chest CT scans before and after Nivolumab.A: The chest CT scans before Nivolumab at different layers showed multiple metastases in right lung and pleura; B: The chest CT scans after 3 doses of Nivolumab treatment revealed the metastases remained stable; C:After discontinuation of Nivolumab treatment for 7 weeks, the chest CT scans showed that the metastatic nodules were stable and slightly smaller than those before.

根據(jù)歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會（European Society for Medical Oncology, ESMO）指南，當(dāng)患者應(yīng)用免疫檢查點抑制劑后出現(xiàn)皮膚毒性，首先應(yīng)該排除其他皮膚疾病，如感染，其他藥物引起的皮膚毒性和系統(tǒng)性疾病引起的皮膚毒性等。其次，需要通過體格檢查，一般情況如發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大、血細(xì)胞計數(shù)、肝腎功能等檢查評估皮膚毒性嚴(yán)重程度，以上有助于排除SJS/TEN和DRESS等某些可能致死性皮膚毒性。一旦發(fā)生上述危及生命的皮膚毒性，患者應(yīng)永久停用免疫檢查點抑制劑，需要住院治療，并在皮膚科醫(yī)生指導(dǎo)下或在皮膚科進(jìn)行對癥治療。對于皮疹的分度及處理如下所示。1度：皮疹覆蓋＜10%的體表面積，伴或不伴有伴隨癥狀（如瘙癢、燒灼感和緊繃感等）。對于1度皮疹，完善相關(guān)檢查排除其他原因所致皮疹?？衫^續(xù)應(yīng)用免疫治療，避免皮膚刺激和日曬，推薦應(yīng)用局部潤膚劑，可局部應(yīng)用弱效類固醇軟膏，如有瘙癢可口服或局部應(yīng)用抗組胺藥物。2度：皮疹覆蓋10%-30%的體表面積。對于2度皮疹，繼續(xù)應(yīng)用免疫治療，完善檢查同1度皮疹?？紤]皮膚科會診和皮膚活檢。支持治療同1度皮疹。對癥處理包括局部應(yīng)用弱效或強(qiáng)效類固醇軟膏每天2次，如有瘙癢口服或局部應(yīng)用抗組胺藥物。3度：皮疹覆蓋＞30%的體表面積，或2度皮疹伴大量的伴隨癥狀。對于3度皮疹，暫停免疫治療，檢查后排除其他原因皮疹。請皮膚科會診，考慮皮膚活檢和臨床攝影。局部應(yīng)用強(qiáng)效類固醇軟膏，其他局部治療同前。開始應(yīng)用類固醇激素治療，如輕至中度皮疹，應(yīng)用0.5 mg/kg-1 mg/kg潑尼松龍3天，每天1次，并在1周-2周內(nèi)減量。如皮疹嚴(yán)重，靜脈應(yīng)用注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉0.5 mg/kg-1 mg/kg，改善后改為口服類固醇激素，2周-4周內(nèi)逐漸減量。皮疹減退至1度和輕度2度時，與患者和醫(yī)師討論后可重新開始免疫治療。4度：皮膚蛻皮＞30%的體表面積，合并伴隨癥狀（如紅斑、紫癜、表皮剝脫）。對于4度皮疹，完善檢查排除其他疾病所致皮疹，請皮膚科急會診，皮膚活檢和臨床攝影。停止免疫治療，靜脈應(yīng)用注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉1 mg/kg-2 mg/kg[14]。

本文中的患者在應(yīng)用4周期Nivolumab免疫治療后，發(fā)生3度免疫相關(guān)皮膚毒性，根據(jù)指南推薦，暫停免疫治療藥物，排除其他原因所致皮疹，如病毒性疾病、感染、其他藥物引起的藥疹等，并請皮膚科會診指導(dǎo)用藥。給予注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉80 mg/d靜滴，同時口服氯雷他定，外用硼酸沖洗并暴露創(chuàng)面，抑酸護(hù)胃，補(bǔ)充維生素C。在3周內(nèi)注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉逐漸減量，皮疹改善后改為口服強(qiáng)的松維持，用藥后患者皮疹逐步好轉(zhuǎn)并維持1度。

綜上所述，鑒于國內(nèi)Nivolumab新近上市，國內(nèi)對該藥用藥經(jīng)驗比較欠缺。本文提供1例Nivlumab導(dǎo)致免疫性皮疹的治療和轉(zhuǎn)歸經(jīng)過，早期診斷、及早干預(yù)至關(guān)重要，可能為國內(nèi)其他臨床醫(yī)師提供參考。