肺癌伴胰腺轉(zhuǎn)移42例臨床分析

張宇 陳閩江 趙靜 鐘巍 徐燕 王孟昭

肺癌是全世界死亡率最高的癌癥，多數(shù)患者確診時已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，如肺內(nèi)、肝、骨、腦、腎上腺等，而胰腺是相對罕見的轉(zhuǎn)移部位。肺癌患者出現(xiàn)胰腺轉(zhuǎn)移比較隱匿，癥狀體征特殊，且預(yù)后普遍偏差。雖然已經(jīng)有小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC）或非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）轉(zhuǎn)移至胰腺的個案報道和小樣本的病例分析，但目前醫(yī)生對其的認(rèn)識程度和重視程度仍不足。當(dāng)出現(xiàn)胰腺轉(zhuǎn)移時提示患者已處于肺癌晚期，治療方案以全身治療為主，并輔助以胰腺的局部治療，包括放療等。本文回顧性分析了北京協(xié)和醫(yī)院42例肺癌胰腺轉(zhuǎn)移患者的臨床表現(xiàn)、病理特征、胰腺轉(zhuǎn)移后治療方案及預(yù)后，探討影響肺癌胰腺轉(zhuǎn)移患者生存期的因素以及延長生存期，改善生活質(zhì)量的治療方案。

1 資料與方法

1.1 研究對象 檢索1998年1月-2018年12月于北京協(xié)和醫(yī)院診治的肺部惡性腫瘤共17,045例患者，以“胰腺轉(zhuǎn)移癌”和“原發(fā)性支氣管肺癌”為關(guān)鍵詞，于我院病案室進(jìn)行檢索，共檢索到62例患者，其中14例無法找到原始病例，1例病理證實為胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，5例未獲取原發(fā)肺癌病理，最終共入組肺癌伴胰腺轉(zhuǎn)移患者42例進(jìn)行分析。入組要求符合以下條件：①病理學(xué)證實的原發(fā)性肺癌，包括腺癌、鱗狀細(xì)胞癌、腺鱗癌、小細(xì)胞肺癌、大細(xì)胞肺癌等；②疾病分期為IV期；③出現(xiàn)胰腺轉(zhuǎn)移；④有詳細(xì)的診斷和隨訪資料。因為回顧性病例研究，不涉及倫理和患者知情同意。

1.2 胰腺轉(zhuǎn)移的診斷 胰腺轉(zhuǎn)移具體診斷方法為：①首先影像學(xué)［胰腺增強(qiáng)計算機(jī)斷層掃描（computed tomography,CT）、胰腺增強(qiáng)核磁或正電子發(fā)射計算機(jī)斷層顯像（positron emission tomography/CT, PET/CT）］提示胰腺占位，活檢證實胰腺病灶病理為肺癌轉(zhuǎn)移；② 影像學(xué)（胰腺增強(qiáng)CT、胰腺增強(qiáng)核磁或PET/CT）提示胰腺占位，且在肺癌的診治隨訪中胰腺病灶新發(fā)或增大；或經(jīng)抗腫瘤治療后胰腺病灶縮?。虎鄯伟┰\斷初期無胰腺轉(zhuǎn)移證據(jù)，在肺癌診治隨訪的過程中影像學(xué)（胰腺增強(qiáng)CT、胰腺增強(qiáng)核磁或PET/CT）提示胰腺占位；④影像學(xué)（胰腺增強(qiáng)CT、胰腺增強(qiáng)核磁或PET/CT）提示胰腺占位，且患者有胰腺占位的相關(guān)癥狀，包括急性胰腺炎、梗阻性黃疸或腰背痛。

1.3 患者臨床資料收集 收集患者性別、年齡、臨床癥狀（特別是胰腺占位的相關(guān)癥狀，包括急性胰腺炎、梗阻性黃疸或腰背痛）、病理類型、分期、胰腺檢查的影像學(xué)資料、確診胰腺轉(zhuǎn)移的時間、疾病進(jìn)展時間、全身和局部治療情況。并通過病歷系統(tǒng)和電話隨訪患者，隨訪終點為死亡。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 25.0和GraphPad Prism 7軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析和作圖。隨訪截止至2018年12月15日?？偵鏁r間（overall survival, OS）定義為影像學(xué)或病理證實胰腺轉(zhuǎn)移時開始至患者死亡。如果患者末次隨訪時仍存活，以影像學(xué)或病理證實胰腺轉(zhuǎn)移時開始至末次隨訪時間記為刪失值（censoring），如果患者末次隨訪時失訪，以影像學(xué)或病理證實胰腺轉(zhuǎn)移時開始至在醫(yī)院記錄的最后生存時間記為刪失值。無進(jìn)展生存期（progression-free survival,PFS）定義為患者出現(xiàn)胰腺轉(zhuǎn)移時開始至有客觀證據(jù)證實疾病進(jìn)展（progressive disease, PD）、死亡或疾病尚未進(jìn)展、失訪的末次隨訪時間。采用Kaplan-Meier法計算中位生存時間并繪制生存曲線，并對患者性別、年齡、病理類型、胰腺轉(zhuǎn)移與原發(fā)腫瘤是否同時診斷、胰腺轉(zhuǎn)移灶癥狀、胰腺轉(zhuǎn)移的位置、局部放療、全身化療對預(yù)后的影響分別進(jìn)行單因素分析，統(tǒng)計學(xué)采用Log-rank檢驗。并將上述所有因素納入Cox模型行多因素分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者一般情況 患者的一般情況見表1。原發(fā)肺癌的病理類型均有組織病理或細(xì)胞學(xué)證實，其中SCLC患者18例（43%），NSCLC患者24例（57%），其中腺癌占20例，鱗癌占4例。胰腺轉(zhuǎn)移的診斷中，符合①首先影像學(xué)提示胰腺占位，活檢證實胰腺病灶病理為肺癌轉(zhuǎn)移患者4例；②影像學(xué)提示胰腺占位，且在肺癌的診治隨訪中胰腺病灶新發(fā)或增大或經(jīng)抗腫瘤治療后胰腺病灶縮小的患者13例；③肺癌診斷初期無胰腺轉(zhuǎn)移證據(jù)，在肺癌診治隨訪的過程中影像學(xué)（胰腺增強(qiáng)CT、胰腺增強(qiáng)核磁或PET/CT）提示胰腺占位14例；④影像學(xué)提示胰腺占位，且患者有胰腺占位的相關(guān)癥狀的患者18例（其中7例同時符合③④的標(biāo)準(zhǔn)）。

2.2 胰腺轉(zhuǎn)移的相關(guān)情況 轉(zhuǎn)移灶和原發(fā)灶同時診斷的患者25例；轉(zhuǎn)移灶在抗腫瘤治療后出現(xiàn)的患者17例，中位時間為11個月（范圍5個月-60個月）。42例患者中，胰腺頭部占位23例，體尾部占位21例，胰頭及體尾部多發(fā)占位2例。18例患者存在胰腺轉(zhuǎn)移灶相關(guān)癥狀，主要表現(xiàn)為急性胰腺炎10例，梗阻性黃疸6例，腰背痛6例，其中同時有急性胰腺炎和梗阻性黃疸癥狀4例。

2.3 胰腺轉(zhuǎn)移后的治療方案

2.3.1 全身治療 18例SCLC患者在發(fā)現(xiàn)胰腺轉(zhuǎn)移后，17例接受了全身化療，其中9例初診即合并胰腺轉(zhuǎn)移，接受一線化療方案（依托泊苷聯(lián)合鉑類），8例診治的過程中出現(xiàn)胰腺轉(zhuǎn)移，接受二線化療（拓?fù)涮婵祷蛞亮⑻婵担?例因體能狀態(tài)差，無法耐受化療，僅接受支持治療。

24例NSCLC患者中發(fā)現(xiàn)胰腺轉(zhuǎn)移后，16例接受了全身化療或化療聯(lián)合靶向藥物治療，其中12例為轉(zhuǎn)移灶和原發(fā)灶同時診斷，化療方案（即一線治療方案）主要為紫杉醇/長春瑞濱/吉西他濱/多西他賽聯(lián)合鉑類（其中有6例患者聯(lián)合靶向藥物治療，包括厄洛替尼、吉非替尼以及克唑替尼，3例患者存在基因突變），4例患者診治的過程出現(xiàn)胰腺占位，胰腺轉(zhuǎn)移后的主要治療（即二線治療方案）為長春瑞濱/吉西他濱聯(lián)合鉑類或培美曲塞單藥治療；1例患者僅接受艾維替尼靶向藥物治療，無表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor,EGFR）基因突變；7例患者未接受抗腫瘤治療。

表1 肺癌胰腺轉(zhuǎn)移患者42例的臨床特點Tab 1 Clinical characteristics of 42 cases

2.3.2 局部治療 18例SCLC患者中，4例患者接受胰腺局部放療治療，2例接受膽管支架置入術(shù)姑息性治療。24例NSCLC患者中，2例患者接受局部放療治療，1例接受膽管支架置入術(shù)。

2.4 生存期 截止至2018年12月通過病歷系統(tǒng)查閱及電話隨診，中位隨訪時間13.3個月，19例已死亡，9例存活，14例失訪。中位PFS為4.2個月（95%CI: 1.634-6.766）。中位OS為8.8個月（95%CI: 3.986-13.614）（圖1）。

2.5 患者生存的影響因素

2.5.1 單因素分析 患者年齡、性別、病理類型、胰腺轉(zhuǎn)移癌與原發(fā)腫瘤是否同時診斷（即是否初治）、胰腺轉(zhuǎn)移部位、局部治療對預(yù)后無明顯影響（P＞0.05）。胰腺相關(guān)轉(zhuǎn)移癥狀和全身化療是影響患者預(yù)后的因素（P＜0.05）。

2.5.2 多因素分析 將所有變量，即年齡、性別、病理類型、是否初治、胰腺轉(zhuǎn)移部位、轉(zhuǎn)移灶相關(guān)癥狀、化療治療、局部治療引入Cox回歸模型行多因素分析，發(fā)現(xiàn)全身化療、胰腺占位的相關(guān)癥狀是影響總生存的獨立因素。無胰腺轉(zhuǎn)移相關(guān)癥狀的患者預(yù)后優(yōu)于存在胰腺轉(zhuǎn)移癥狀的患者（HR=2.645, 95%CI: 1.013-6.910,P=0.047）。胰腺轉(zhuǎn)移后接受化療的患者預(yù)后明顯優(yōu)于未接受化療患者（HR=0.158,95%CI: 0.049-0.512,P=0.002）（圖2）。

圖1 42例患者生存曲線Fig 1 Survival curve of 42 lung cancer patients diagnosis with pancreatic metastases

3 討論

肺癌胰腺轉(zhuǎn)移的發(fā)病率極低，在本組研究中僅占約0.25%（42/17,045）。段建春等[1]曾對中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院某科診治的肺癌患者進(jìn)行回顧性分析，胰腺轉(zhuǎn)移的發(fā)病率約為0.69%（35/5,016）。肺癌胰腺轉(zhuǎn)移診斷的金標(biāo)準(zhǔn)是胰腺占位的病理組織或細(xì)胞學(xué)檢查[2,3]，但因該方法有創(chuàng)傷、風(fēng)險較高，且部分患者因已處于疾病晚期，體能狀態(tài)差，無法耐受胰腺病灶手術(shù)切除或經(jīng)皮細(xì)針穿刺活檢，或因無胰腺轉(zhuǎn)移灶癥狀，活檢意愿小，所以臨床中僅有小部分肺癌胰腺轉(zhuǎn)移通過胰腺腫物病理而確診。大多數(shù)患者是以影像學(xué)檢查為基礎(chǔ)的臨床診斷[4]。

大多數(shù)肺癌患者胰腺轉(zhuǎn)移起病隱匿，少部分患者轉(zhuǎn)移后出現(xiàn)腹痛、急性胰腺炎或梗阻性黃疸，極少數(shù)患者以急性胰腺炎和（或）黃疸為首發(fā)癥狀[5-8]。胰腺轉(zhuǎn)移患者預(yù)后普遍較差，而目前醫(yī)生對其的認(rèn)識程度和重視程度不足，所以臨床中對肺癌患者進(jìn)行基線評估時或抗腫瘤過程出現(xiàn)上述癥狀時需高度警惕腫瘤侵犯胰腺的可能，避免漏診。Adsay等[9]報道胰腺轉(zhuǎn)移瘤中，最常見的原發(fā)腫瘤是肺癌，其次是胃腸道腫瘤和淋巴瘤。最常發(fā)生胰腺轉(zhuǎn)移的肺癌病理類型是小細(xì)胞癌[10,11]。本組42例肺癌胰腺轉(zhuǎn)移患者中，SCLC占43%，比例較高；NSCLC占57%，其中腺癌為主，這可能與目前針對非鱗NSCLC的治療手段進(jìn)展迅速有關(guān)，在靶向治療和免疫治療等多種治療方案下患者生存期較前明顯延長，故在疾病逐漸進(jìn)展過程中出現(xiàn)更多的遠(yuǎn)處臟器轉(zhuǎn)移。Niu等[12]納入2006年-2012年廣東省肺癌研究所2,872例NSCLC進(jìn)行研究，193例出現(xiàn)罕見轉(zhuǎn)移部位，如軟組織、腎臟、胰腺等，與出現(xiàn)常見轉(zhuǎn)移部位，如腦、肝臟等的患者進(jìn)行對比，通過多因素分析確定罕見的轉(zhuǎn)移部位為獨立的不良預(yù)后因素。本組病例經(jīng)多因素分析，認(rèn)為患者存在胰腺轉(zhuǎn)移灶相關(guān)癥狀、接受化療治療是獨立預(yù)后因素。臨床中選擇改善生活質(zhì)量、延長預(yù)后的治療方案對患者很重要，尤其是當(dāng)患者出現(xiàn)急性胰腺炎、梗阻性黃疸以及腰背痛等轉(zhuǎn)移灶癥狀時，更應(yīng)該個體化地選擇最佳治療方案。因SCLC對化療高度敏感，對廣泛期患者的治療以全身性化療為主，標(biāo)準(zhǔn)治療方案為以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療，最常見的是鉑類聯(lián)合依托泊苷。晚期NSCLC癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療亦是全身性治療，根據(jù)腫瘤分子的特性，評估腫瘤組織有無體細(xì)胞驅(qū)動基因突變，包括EGFR基因突變、間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase,ALK）融合基因等，存在基因突變患者對相應(yīng)靶向藥物敏感，無驅(qū)動基因陽性（即EGFR基因突變以及ALK融合蛋白表達(dá)均陰性）患者主要應(yīng)用免疫治療和/或細(xì)胞毒化療，具體取決于腫瘤程序性細(xì)胞死亡配體1（programmed death ligand 1,PD-L1）的表達(dá)和組織學(xué)[13]。本組24例NSCLC患者中，共16例患者接受化療或化療及靶向藥物聯(lián)合治療，經(jīng)多因素分析，接受化療的患者生存期明顯優(yōu)于無化療治療患者，但在全身治療同時需綜合考慮患者年齡、體能狀態(tài)、共存疾病等多因素進(jìn)行個體化治療，高齡患者和出現(xiàn)胰腺相關(guān)癥狀的患者體能狀態(tài)較差，對化療的耐受性差，可能無法從化療中獲益，所以給予局部放療等姑息性治療以改善患者癥狀，為患者繼續(xù)化療治療提供機(jī)會，從而可以在一定程度上延長生存期[10]。本組18例SCLC患者中，接受胰腺局部放療治療4例，其中2例分別表現(xiàn)為腹痛、梗阻性黃疸，經(jīng)過局部放療后患者癥狀較前明顯好轉(zhuǎn)，并繼續(xù)接受多程化療治療。接受膽管支架置入術(shù)后黃疸癥狀好轉(zhuǎn)者2例。24例NSCLC患者中2例接受化療聯(lián)合胰腺放療治療。雖然本組研究中放療治療對患者預(yù)后無統(tǒng)計學(xué)意義，但因肺癌胰腺轉(zhuǎn)移罕見，其中接受胰腺放療治療者更少，仍需進(jìn)一步納入患者進(jìn)行分析研究。

圖2 肺癌伴胰腺轉(zhuǎn)移患者是否存在胰腺轉(zhuǎn)移相關(guān)癥狀以及是否接受全身化療治療的生存比較。A：是否存在胰腺轉(zhuǎn)移相關(guān)癥狀的生存比較；B：有無接受全身化療的生存比較。Fig 2 Survival curves between lung patients with pancreatic metastases but different symptoms and therapy.A: Survival curve showing the patients who presented with symptoms related to pancreatic metastases versus symptom-free; B: Curves showing the patients who underwent chemotherapy versus received no chemotherapy.

綜上所述，肺癌胰腺轉(zhuǎn)移罕見，預(yù)后差，存在胰腺轉(zhuǎn)移相關(guān)癥狀，如急性胰腺炎、梗阻性黃疸、腰背痛的患者預(yù)后更差。接受積極化療治療的患者生存期明顯優(yōu)于未接受化療的患者。局部放療治療能緩解如急性胰腺炎等局部癥狀，改善患者體能狀態(tài)，利于患者進(jìn)一步接受化療治療，從而適當(dāng)延長生存期。存在胰腺轉(zhuǎn)移灶癥狀的患者可從胰腺局部放療聯(lián)合化療的綜合治療中受益。在臨床中，肺癌患者出現(xiàn)腹部癥狀時需格外關(guān)注有無胰腺轉(zhuǎn)移，并及時調(diào)整最佳治療方案以延長生存期。但目前對于無胰腺轉(zhuǎn)移灶癥狀的患者在化療基礎(chǔ)上聯(lián)合局部放療是否可延長生存期仍有待進(jìn)一步研究。