肺癌骨轉(zhuǎn)移診療專家共識(shí)（2019版）

2019-08-26 06:08:08北京醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)勵(lì)基金會(huì)肺癌青年專家委員會(huì)中國(guó)胸外科肺癌聯(lián)盟

中國(guó)肺癌雜志 2019年4期

北京醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)勵(lì)基金會(huì)肺癌青年專家委員會(huì)，中國(guó)胸外科肺癌聯(lián)盟

1 概述

我國(guó)腫瘤發(fā)病率以及死亡率在逐年升高，自2010年起，腫瘤已經(jīng)成為首要死亡原因[1-3]。最新2018年國(guó)家癌癥中心發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，2014年肺癌發(fā)病率為57.13/10萬(wàn)人，總體發(fā)病人數(shù)78.2萬(wàn)，死亡人數(shù)為62.6萬(wàn)人，肺癌發(fā)病率以及死亡率仍居全國(guó)眾癌之首[4]。且其發(fā)病隱匿，確診時(shí)約50%為晚期（IV期），骨轉(zhuǎn)移是主要的血行轉(zhuǎn)移部位之一[5]。隨著治療方法和技術(shù)的進(jìn)步，晚期肺癌患者的5年生存率逐漸提高[6]?；颊呱娅@益的同時(shí)，發(fā)生骨轉(zhuǎn)移及骨相關(guān)事件（skeletal related events, SREs）的風(fēng)險(xiǎn)亦隨之增高[7-10]。

骨轉(zhuǎn)移常預(yù)示患者生活質(zhì)量的下降和生存期的縮短。引起的SREs，如骨痛、病理性骨折、脊髓壓迫、高鈣血癥及相關(guān)治療帶來(lái)的痛苦等，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。在控制原發(fā)疾病的同時(shí)，積極預(yù)防和治療骨轉(zhuǎn)移骨相關(guān)事件尤為重要。在原發(fā)病的系統(tǒng)治療基礎(chǔ)之上，針對(duì)骨轉(zhuǎn)移采取多學(xué)科綜合治療（mulitiple department treatment, MDT）模式，有計(jì)劃、合理地制定個(gè)體化綜合治療方案，減少或延緩骨轉(zhuǎn)移并發(fā)癥及骨相關(guān)事件的發(fā)生，將有助于提高患者的生活質(zhì)量。與以往惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移診療共識(shí)不同，本共識(shí)特別增加了肺癌骨轉(zhuǎn)移的心理治療，強(qiáng)調(diào)腫瘤患者的身-心并重的整體治療，符合生物-心理-社會(huì)醫(yī)學(xué)模式，使患者最大程度獲益。

2 發(fā)病率

肺癌骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率大約為10%-15%[11]，研究[12]顯示甚至有50%的肺癌患者死后尸解發(fā)現(xiàn)有骨轉(zhuǎn)移。肺癌骨轉(zhuǎn)移后患者的中位生存時(shí)間僅為6個(gè)月-10個(gè)月，經(jīng)過(guò)治療后1年生存率也僅為40%-50%。肺癌骨轉(zhuǎn)移的好發(fā)部位在脊柱和軀干骨近端。發(fā)生于脊柱者占50%，股骨占25%，肋骨和胸骨占12%[7,13,14]。

46%的肺癌骨轉(zhuǎn)移患者并發(fā)SREs[15]。肺癌骨轉(zhuǎn)移患者一旦發(fā)生SREs，將顯著縮短患者生存期，有研究顯示生存時(shí)間可縮短一半[11]。若合并嚴(yán)重SREs，如高鈣血癥、病理性骨折、脊髓壓迫等并發(fā)癥，患者的生存將進(jìn)一步縮短[11,12]。

3 病理與發(fā)病機(jī)制

惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移按病變特征可分為以下三種類型：溶骨型、成骨型和混合型[12,16]。成骨型骨轉(zhuǎn)移常見(jiàn)于前列腺癌和膀胱癌，約占骨轉(zhuǎn)移的10%。溶骨型骨轉(zhuǎn)移占70%，常見(jiàn)于肺癌和乳腺癌[12,13,16]。骨轉(zhuǎn)移致SREs是影響骨轉(zhuǎn)移患者生活質(zhì)量和生存期的直接因素。SREs發(fā)生危險(xiǎn)性與惡性腫瘤類型相關(guān)。溶骨型病變?yōu)橹鞯墓寝D(zhuǎn)移患者發(fā)生SRE危險(xiǎn)性高。

肺癌骨轉(zhuǎn)移主要是破骨細(xì)胞導(dǎo)致的骨吸收，大多表現(xiàn)為溶骨型病變[17]。肺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移到骨后釋放出可溶性介質(zhì)，激活破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞。破骨細(xì)胞釋放的細(xì)胞因子又進(jìn)一步促進(jìn)腫瘤細(xì)胞分泌骨溶解的介質(zhì)，從而形成了惡性循環(huán)。應(yīng)用抑制破骨細(xì)胞活性的藥物，如雙膦酸鹽等可顯著降低惡性骨轉(zhuǎn)移瘤病灶內(nèi)的破骨活動(dòng)，降低由此引起的高鈣血癥和高尿鈣癥[18]

4 臨床表現(xiàn)

僅50%肺癌骨轉(zhuǎn)移患者出現(xiàn)臨床癥狀[12]。肺癌骨轉(zhuǎn)移常伴有嚴(yán)重骨痛及SREs（病理性骨折、脊髓壓迫、高鈣血癥等）[19,20]，不僅明顯影響患者睡眠、情緒、日常生活能力，而且威脅患者的生存。骨痛為骨轉(zhuǎn)移最主要的臨床癥狀。隨著腫瘤增大至骨髓腔內(nèi)壓力＞6.67 kPa出現(xiàn)骨痛，且隨病情進(jìn)展逐漸加重。腫瘤分泌的前列腺素、白介素-1（interleukin-2, IL-2）、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor,TNF）等疼痛介質(zhì)及腫瘤侵犯骨膜、神經(jīng)、軟組織均可導(dǎo)致劇烈疼痛（疼痛程度評(píng)估見(jiàn)附件1）。

病理性骨折常為肺癌骨轉(zhuǎn)移癌的首發(fā)癥狀。約1/3患者以骨轉(zhuǎn)移癌為首發(fā)癥狀而無(wú)原發(fā)癌表現(xiàn)[21]。在此前，患者可全無(wú)自覺(jué)癥狀，甚至帶瘤生存數(shù)月至數(shù)年。高鈣血癥是肺癌骨轉(zhuǎn)移的致死原因之一。肺癌骨轉(zhuǎn)移晚期還可出現(xiàn)乏力、消瘦、貧血、低熱。肺癌患者相關(guān)心理痛苦主要表現(xiàn)為焦慮、抑郁、失望及孤獨(dú)等。因此，患者心理需求是大量的，如安全感、愛(ài)與被愛(ài)、理解、自尊等。如果這些需求得不到確認(rèn)和較好的滿足，就不可能獲得疼痛及其他癥狀的緩解。

5 診斷

5.1 高危因素原發(fā)肺癌病史的患者出現(xiàn)以下任何情況均可視為骨轉(zhuǎn)移的高危人群，需進(jìn)行骨轉(zhuǎn)移相關(guān)檢查：①骨痛/骨折；②脊髓或神經(jīng)受壓癥狀；③堿性磷酸酶升高；④高鈣血癥[22]。

5.2 診斷方法對(duì)懷疑有骨轉(zhuǎn)移的肺癌患者推薦其進(jìn)行以下檢查：

對(duì)懷疑有骨轉(zhuǎn)移的肺癌患者推薦進(jìn)行以下檢查：

1.放射性核素骨掃描（emission computed tomography, ECT）檢查或正電子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層顯像（positron emission tomography-computed tomography, PET-CT）檢查

2.ECT檢查陽(yáng)性的部位行X線平片

3.ECT檢查陽(yáng)性的部位行CT及/或磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）檢查

5.2.1 放射性核素顯像 ECT與PET/CT是篩查骨轉(zhuǎn)移的主要手段。目前ECT是骨轉(zhuǎn)移首選的篩查方法[23,24]，能夠早期發(fā)現(xiàn)發(fā)生在骨骼中的成骨、溶骨或混合性骨轉(zhuǎn)移灶，特別是對(duì)成骨性轉(zhuǎn)移具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。具有靈敏度高、全身骨組織一次成像不易漏診的優(yōu)點(diǎn)；但除了骨轉(zhuǎn)移瘤之外的其他骨病變也可以出現(xiàn)核素濃聚，呈現(xiàn)出假陽(yáng)性，因此ECT診斷骨轉(zhuǎn)移的特異度較低[25]。PET/CT對(duì)于骨轉(zhuǎn)移的靈敏度、特異度更高[26]，18F-FDG PET/CT對(duì)于溶骨及骨髓的轉(zhuǎn)移最為敏感，而18F-NaF PET/CT對(duì)于成骨性轉(zhuǎn)移最為敏感，因此選擇恰當(dāng)?shù)娘@像劑對(duì)于骨轉(zhuǎn)移寡病灶的診斷更為重要。18F-FDG PET/CT不僅可以反映全身骨骼受累的情況，同時(shí)還可以評(píng)價(jià)腫瘤的全身分期情況，其缺點(diǎn)是價(jià)格相對(duì)昂貴[27]。新型融合型顯像設(shè)備PET/MR集成了PET及多參數(shù)MRI的多重優(yōu)勢(shì)，可能會(huì)較PET/CT發(fā)現(xiàn)更多、更小或更早的骨轉(zhuǎn)移病灶，但價(jià)格昂貴、臨床普及性差，臨床應(yīng)用效價(jià)比有待進(jìn)一步觀察[28]。

5.2.2 X線 X線是常規(guī)的骨科檢查方法，但X線平片檢測(cè)早期骨轉(zhuǎn)移瘤的靈敏度低[7,29]，難以發(fā)現(xiàn)早期轉(zhuǎn)移灶。常比ECT顯示骨轉(zhuǎn)移灶晚3個(gè)月-6個(gè)月，骨髓內(nèi)轉(zhuǎn)移未累積皮質(zhì)時(shí)，易被高密度皮質(zhì)掩蓋而漏診。故X線并不作為骨轉(zhuǎn)移的常規(guī)檢查手段，而是常用于對(duì)有臨床癥狀的部位（如：疼痛、病理骨折）或其他影像學(xué)檢查（如：ECT或MRI）所發(fā)現(xiàn)的異常進(jìn)行補(bǔ)充評(píng)估[30]。X線平片有一定的特異性，其操作簡(jiǎn)單、費(fèi)用低廉，仍是診斷骨轉(zhuǎn)移的主要診斷工具[22]。

5.2.3 CT/增強(qiáng)CT CT較常規(guī)X線平片檢測(cè)骨轉(zhuǎn)移瘤的靈敏度高，是對(duì)骨轉(zhuǎn)移的診斷、骨質(zhì)破壞程度評(píng)價(jià)較實(shí)用的工具。它可更精確地顯示骨質(zhì)破壞及其周圍軟組織腫塊；增強(qiáng)CT有助于顯示骨轉(zhuǎn)移瘤的血供特點(diǎn)、病變與周圍神經(jīng)、血管結(jié)構(gòu)的關(guān)系。并且有助于判斷脊柱的轉(zhuǎn)移瘤組織是否突入椎管、壓迫硬膜囊及神經(jīng)根。CT對(duì)全身骨顯像檢查陽(yáng)性而X線平片陰性、有局部癥狀、疑有骨轉(zhuǎn)移、MRI禁忌的患者較有價(jià)值。而對(duì)于骨皮質(zhì)的早期轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移骨髓質(zhì)的浸潤(rùn)，CT診斷的敏感性較低。

5.2.4 MRI檢查 MRI對(duì)于骨轉(zhuǎn)移的診斷有較高的敏感性和特異性，能通過(guò)多平面、多序列成像觀察，更準(zhǔn)確地顯示轉(zhuǎn)移侵犯部位、范圍及周圍軟組織侵犯情況；增強(qiáng)MRI有助于顯示更多轉(zhuǎn)移灶。MRI有優(yōu)于全身骨顯像的敏感性，可顯示ECT無(wú)法顯示的早期骨轉(zhuǎn)移灶，尤其適用于檢測(cè)脊柱的轉(zhuǎn)移灶，伴有神經(jīng)癥狀的患者。當(dāng)懷疑骨轉(zhuǎn)移，全身骨顯像和X線平片仍不能確定時(shí)，可行MRI檢查提供診斷證據(jù)。MRI對(duì)骨髓腔內(nèi)的早期轉(zhuǎn)移灶有很高的靈敏度，是評(píng)價(jià)骨轉(zhuǎn)移骨髓內(nèi)浸潤(rùn)的首選工具。且MRI有助于骨轉(zhuǎn)移與其他骨病變的鑒別，如感染性病變、良惡性骨折等。但MRI對(duì)于四肢長(zhǎng)骨，尤其是皮質(zhì)骨轉(zhuǎn)移的作用有一定限度。近年來(lái)有研究顯示，全身MR掃描技術(shù)可彌補(bǔ)常規(guī)MR掃描范圍局限的問(wèn)題，其診斷骨轉(zhuǎn)移的敏感性同PETCT[31]；PET/MRI也顯示出了潛在價(jià)值[32]；并且，在骨轉(zhuǎn)移的治療監(jiān)測(cè)方面，影像學(xué)工具包括MRI也有一定的實(shí)踐意義[33]；但這些工作尚未在臨床實(shí)踐中全面開(kāi)展。

5.2.5 骨活組織檢查病理學(xué)診斷是肺癌骨轉(zhuǎn)移確診的金標(biāo)準(zhǔn)。臨床實(shí)踐原則為：如果肺癌診斷明確，且全身多發(fā)骨破壞病灶，骨活檢為非必須操作；如果肺癌診斷明確，但僅出現(xiàn)孤立性骨破壞病灶，則應(yīng)積極進(jìn)行活檢。骨轉(zhuǎn)移病灶的活檢應(yīng)遵循肌肉骨骼系統(tǒng)腫瘤活檢取材的原則，多在CT引導(dǎo)或超聲引導(dǎo)下進(jìn)行，采用穿刺針切割或抽取腫瘤組織，慎用外科切開(kāi)活檢。穿刺活檢前應(yīng)盡量行增強(qiáng)CT或MR掃描，避開(kāi)壞死區(qū)域取材且盡可能選取溶骨性區(qū)域取材，以滿足常規(guī)病理及分子病理學(xué)診斷的要求。通常情況下，穿刺活檢不會(huì)引起病理性骨折事件的發(fā)生。

圖1 診斷流程

5.2.6 骨代謝的生物化學(xué)標(biāo)記（bone biomarkers）可反映骨轉(zhuǎn)移過(guò)程中骨吸收和形成的速度，提示骨破壞和修復(fù)程度，是近期發(fā)現(xiàn)可潛在用于診斷及監(jiān)控疾病進(jìn)展的新技術(shù)，但因目前尚無(wú)前瞻性研究，除堿性磷酸酶（alkaline phosphates, ALP）外，暫不建議臨床常規(guī)使用。①反映溶骨代謝水平的標(biāo)記：I型膠原羧基末端肽（carboxyterminal propeptide of type I procollagen, ICTP）、I型膠原N末端肽（N-telopeptide of type I collagen, NTX）、I型膠原α1羧基末端肽（CTX）、骨唾液蛋白（bone sialoprotein, BSP）等；②反映成骨代謝水平的標(biāo)記：骨特異性堿性磷酸酶（bone alkaline phosphatase, BALP）、ALP、I型溶膠原N末端肽（procollagen I N-terminal propeptide, PINP）等[34,35]。

5.3 診斷標(biāo)準(zhǔn) 肺癌骨轉(zhuǎn)移的診斷應(yīng)滿足以下兩個(gè)條件之一：①臨床或病理診斷肺癌，骨病變活檢符合肺癌轉(zhuǎn)移；②肺癌病理診斷明確，具有典型的骨轉(zhuǎn)移影像學(xué)表現(xiàn)。

5.4 診斷流程見(jiàn)圖1。

6 治療

治療肺癌骨轉(zhuǎn)移的目標(biāo)是提高生活質(zhì)量、延長(zhǎng)生命、緩解癥狀及心理痛苦、預(yù)防或延緩病理性骨折等SREs。肺癌出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移時(shí)即為全身性疾病，應(yīng)采取以全身治療為主的綜合治療方式，包括：肺癌（原發(fā)?。┑南到y(tǒng)治療（化療、分子靶向治療或免疫治療）、放療、手術(shù)、止痛、雙膦酸鹽和心理支持治療。

治療原則：以全身治療為主，其中化療、分子靶向治療、免疫治療可作為肺癌的抗腫瘤治療方式，具體原則可參照原發(fā)性肺癌診療指南（2018版）。合理的局部治療可以更好地控制骨轉(zhuǎn)移相關(guān)癥狀，其中手術(shù)推薦用于治療孤立骨轉(zhuǎn)移灶，放射治療也是有效的局部治療手段。雙膦酸鹽可以預(yù)防和延緩SRE的發(fā)生。對(duì)癥止痛治療可明顯改善患者的生活質(zhì)量。應(yīng)根據(jù)患者的機(jī)體狀況、腫瘤病理學(xué)類型、病變累及范圍（臨床分期）和發(fā)展趨勢(shì)，采取多學(xué)科綜合治療（multi-disciplinary therapy, MDT）模式，有計(jì)劃、合理地制定個(gè)體化綜合治療方案。

主要抗腫瘤方法適應(yīng)證：

化療、分子靶向治療、免疫治療：多發(fā)骨轉(zhuǎn)移灶

鎮(zhèn)痛治療：骨痛

骨改良藥：診斷明確的骨轉(zhuǎn)移

放療：孤立骨轉(zhuǎn)移灶（體外放射治療），多發(fā)骨轉(zhuǎn)移灶（放射性核素治療），脊髓外壓迫，外周神經(jīng)腫瘤性壓迫或侵犯所致疼痛或功能障礙

手術(shù)：病理性骨折及脊髓壓迫固定術(shù)

介入治療：消融治療、骨成形術(shù)、近距離治療

心理治療：出現(xiàn)抑郁或焦慮的患者

6.1 骨改良藥物推薦雙膦酸鹽和地諾單抗（denosumab,D-mab）用于肺癌骨轉(zhuǎn)移的治療，無(wú)論是否有相應(yīng)癥狀，在預(yù)防SREs發(fā)生方面，患者均可從治療中受益。

6.1.1 雙膦酸鹽雙膦酸鹽是肺癌骨轉(zhuǎn)移的基礎(chǔ)用藥，可以和常規(guī)抗腫瘤治療（化療、靶向治療、放療、放射性核素治療和手術(shù)治療）聯(lián)合使用。雙膦酸鹽是焦膦酸鹽分子的穩(wěn)定類似物，以P-C-P基團(tuán)取代焦磷酸鹽結(jié)構(gòu)中的P-O-P基團(tuán)，改變焦磷酸鹽的理化性質(zhì)，增加其對(duì)水解酶的穩(wěn)定性，改變其生物學(xué)性質(zhì)及毒理作用。其中一條側(cè)鏈?zhǔn)光}離子晶體與骨礦化基質(zhì)（羥磷灰石）高度親和，另一條側(cè)鏈的差別使不同的雙膦酸鹽抗骨吸收的能力不同。新一代雙膦酸鹽（如伊班膦酸）較第一代雙膦酸鹽羥乙膦酸的體外作用強(qiáng)1,000倍-100,000倍[36]。研究表明雙膦酸鹽治療骨轉(zhuǎn)移的機(jī)制包括：①可以被破骨細(xì)胞選擇性吸收，并選擇性抑制破骨細(xì)胞活性，誘導(dǎo)破骨細(xì)胞凋亡，從而抑制骨吸收；②抑制破骨細(xì)胞成熟；③抑制成熟破骨細(xì)胞的功能；④抑制破骨細(xì)胞在骨質(zhì)吸收部位的聚集；⑤抑制腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散、浸潤(rùn)和粘附于骨質(zhì)。雙膦酸鹽能抑制破骨細(xì)胞對(duì)骨小梁的溶解和破壞，因此能阻止腫瘤轉(zhuǎn)移引起的溶骨型病變、減少骨吸收、減輕骨痛及由骨轉(zhuǎn)移所致的高鈣血癥及其他SREs[37,38]。另外，已有多項(xiàng)研究[36,39-42]顯示，部分雙膦酸鹽有直接抗腫瘤作用，可抑制腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)和骨基質(zhì)的粘附性，阻斷腫瘤細(xì)胞釋放破壞骨質(zhì)釋放的細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子，并可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。

第一代雙膦酸鹽藥物（氯膦酸等）和第二代雙膦酸鹽藥物（帕米膦酸二鈉、阿侖膦酸鈉）能減輕腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者疼痛、預(yù)防或延緩SREs和提高患者生活質(zhì)量。第三代雙膦酸鹽藥物唑來(lái)膦酸、伊班膦酸鈉和因卡膦酸二鈉在此基礎(chǔ)上，還能顯著降低惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的高鈣血癥，增加骨質(zhì)密度，減少骨代謝紊亂。對(duì)于骨轉(zhuǎn)移伴嚴(yán)重疼痛的患者，伊班膦酸負(fù)荷劑量可快速緩解腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者的疼痛[43]。雙膦酸鹽治療骨轉(zhuǎn)移的劑量和給藥方案見(jiàn)7.6雙膦酸鹽治療推薦[44]。

雙磷酸鹽藥物治療骨轉(zhuǎn)移的用法用量

1.氯膦酸鹽片劑1,600 mg/d，口服給藥；或氯膦酸鹽針劑300 mg/d，靜脈注射，＞2 h持續(xù)5 d，之后換成口服給藥；

2.帕米膦酸鹽90 mg，靜脈注射＞2 h，每3周-4周重復(fù)一次；

3.唑來(lái)膦酸鹽4 mg，靜脈注射＞15 min，每3周-4周重復(fù)一次；

4.伊班膦酸鹽6 mg，靜脈注射＞15 min，每3周-4周重復(fù)一次；伊班膦酸負(fù)荷療法6 mg，靜脈注射＞15 min，連續(xù)3 d，持續(xù)每3周-4周重復(fù)一次；

5.因卡膦酸二鈉10 mg，65周歲以上患者推薦劑量為一次5 mg，靜脈注射2 h-4 h，每3周-4周重復(fù)一次。

6.1.2 地諾單抗（denosumab, D-mab）地諾單抗是一種有獨(dú)特作用機(jī)制的骨吸收抑制劑，其特異性靶向核因子κB受體活化因子配體（receptor activator of NF-κB ligand, RANKL），抑制破骨細(xì)胞活化和發(fā)展，減少骨吸收，增加骨密度。目前美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）指南及歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（European Society for Medical Oncology, ESMO）指南中均推薦D-mab可用于肺癌骨轉(zhuǎn)移的治療，但是目前本藥尚未在國(guó)內(nèi)上市。

6.1.3 適應(yīng)證肺癌患者影像學(xué)檢查提示有骨破壞或骨轉(zhuǎn)移時(shí)，如無(wú)應(yīng)用禁忌證，均推薦應(yīng)用骨改良藥物治療，只存在骨轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)（LDH或ALP增高）但未確診骨轉(zhuǎn)移的患者不推薦使用骨改良藥物治療。

6.1.4 用藥時(shí)間及停藥指征一旦確診肺癌骨轉(zhuǎn)移應(yīng)考慮給予骨改良藥物治療。研究證明雙膦酸鹽用于治療骨轉(zhuǎn)移的中位時(shí)間為9個(gè)月-18個(gè)月。因此，除非不能耐受該類藥物的不良反應(yīng)或出現(xiàn)禁忌證，推薦至少應(yīng)持續(xù)用藥9個(gè)月以上，并根據(jù)患者獲益情況考慮是否長(zhǎng)期用藥。停藥指征：用藥過(guò)程中出現(xiàn)明確與骨改良藥物治療相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)；或臨床醫(yī)生認(rèn)為繼續(xù)用藥患者不能獲益。另外研究表明患者治療期間出現(xiàn)骨痛加重或SREs時(shí)，繼續(xù)接受唑來(lái)膦酸治療，還可以降低再次發(fā)生SREs的風(fēng)險(xiǎn)，因此在應(yīng)用雙膦酸鹽治療過(guò)程中即使發(fā)生SREs仍建議繼續(xù)用藥，換藥是否獲益還有待更多的臨床研究結(jié)果證實(shí)。臨床上應(yīng)根據(jù)患者安全性和獲益情況采用個(gè)體化的用藥時(shí)間。

6.1.5 不良反應(yīng)及用藥注意事項(xiàng) 骨改良藥物具有較好的耐受性，主要不良反應(yīng)包括：頜骨壞死、腎毒性、低鈣血癥以及流感樣癥狀（骨痛、發(fā)熱、疲乏、寒戰(zhàn)及關(guān)節(jié)或肌肉痛），此外偶有注射部位的輕度反應(yīng)及不需治療的無(wú)癥狀血漿磷酸鹽水平降低等。少有因不良反應(yīng)而中斷治療者，未見(jiàn)長(zhǎng)期不良反應(yīng)[36]。

6.1.5.1 頜骨壞死（osteonecrosis of the jaw, ONJ）雙膦酸鹽所導(dǎo)致的ONJ發(fā)生率相當(dāng)，長(zhǎng)期應(yīng)用雙膦酸鹽會(huì)增加ONJ發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[45,46]。拔牙、植牙、牙周疾病及口腔感染是ONJ的主要危險(xiǎn)因素，科學(xué)預(yù)防可以有效降低發(fā)生ONJ的風(fēng)險(xiǎn)。因此在初始治療前應(yīng)該進(jìn)行口腔檢查及預(yù)防性治療并且保持良好的口腔衛(wèi)生狀態(tài)。一旦開(kāi)始靜脈雙膦酸鹽治療，應(yīng)盡量避免侵入性口腔科操作，如果必須進(jìn)行牙科手術(shù)時(shí)，應(yīng)盡量保守處理，減少手術(shù)操作范圍，一些研究者推薦在進(jìn)行侵入性操作前的1個(gè)月-3個(gè)月，應(yīng)該暫停使用靜脈雙膦酸鹽，待口腔內(nèi)傷口愈合后再繼續(xù)雙膦酸鹽治療，另外加用抗菌藥物也有助于預(yù)防ONJ發(fā)生[47]。建議至少每6個(gè)月進(jìn)行全面的口腔檢查，一旦出現(xiàn)ONJ應(yīng)早期采取積極治療。

6.1.5.2 腎毒性雙膦酸鹽可以導(dǎo)致患者腎功能受損，但是大多數(shù)為1級(jí)-2級(jí)并且具有可逆性。發(fā)生腎功能受損的危險(xiǎn)因素包括年齡＞65歲、合并使用非甾體抗炎藥（nonsteroidal antiinflammatory drugs, NSAIDs）接受含順鉑方案治療以及患糖尿病或多發(fā)性骨髓瘤。一般中位發(fā)生時(shí)間為4.7個(gè)月-5.4個(gè)月[48,49]，當(dāng)血清肌酐清除率＜60 mL/min發(fā)生急性腎功能不全的風(fēng)險(xiǎn)增加[47,48]。對(duì)于輕中度腎功能不全患者（肌酐清除率≥30 mL/min），靜脈輸注唑來(lái)膦酸需要根據(jù)血清肌酐清除率進(jìn)行減量，而伊班膦酸和帕米膦酸則無(wú)需調(diào)整劑量，建議對(duì)于輕中度腎功能不全患者帕米膦酸（90 mg），輸注時(shí)間應(yīng)大于4 h，對(duì)于嚴(yán)重腎功能不全患者（Ccr＜30 mL/min），伊班膦酸則需要減量至2 mg，每3周-4周1次，并且每次輸注時(shí)間應(yīng)超過(guò)1 h，不推薦靜脈輸注帕米膦酸和唑來(lái)膦酸。其他雙膦酸鹽應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品說(shuō)明書進(jìn)行減量或延長(zhǎng)輸注時(shí)間[50-53]。

6.1.5.3 低鈣血癥在應(yīng)用雙膦酸鹽治療期間未補(bǔ)充維生素D和口服鈣劑可以使低鈣血癥的發(fā)生率升高5倍-6倍，如果治療前血鈣低于正常水平或腎功能不全均可進(jìn)一步增加低鈣血癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[43,45,54,55]。因此在雙膦酸鹽治療期間應(yīng)注意每日補(bǔ)充適量維生素D和口服鈣劑（500 mg/d），在治療初期和治療期間監(jiān)測(cè)血鈣變化。

鑒于可能存在上述風(fēng)險(xiǎn)，建議臨床醫(yī)生在使用雙膦酸鹽藥物和D-mab之前應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注血肌酐、血清鈣、磷酸鹽和鎂等指標(biāo)，提前進(jìn)行口腔檢查；選擇藥物時(shí)應(yīng)考慮患者的一般狀況、疾病的總體情況、基礎(chǔ)腎功能以及合并用藥；用藥期間密切監(jiān)護(hù)患者健康狀況，應(yīng)針對(duì)患者不同狀況調(diào)整治療方案，最大程度地保障患者的用藥安全。

6.2 藥物治療

6.2.1 化療肺癌骨轉(zhuǎn)移患者治療前一般情況評(píng)估見(jiàn)附件2體能狀態(tài)（performance status, PS）評(píng)分?；熯m應(yīng)證：PS評(píng)分≤2分（附件3，ZPS評(píng)分，5分法），重要器官功能可耐受化療。對(duì)于小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC）的化療PS評(píng)分可放寬至3分。

含鉑雙藥聯(lián)合化療是晚期驅(qū)動(dòng)基因陰性肺癌患者的標(biāo)準(zhǔn)一線方案，在緩解率和生存期方面均顯著優(yōu)于單藥方案。推薦以順鉑或卡鉑為基礎(chǔ)的含鉑雙藥方案。全身化療可改善患者一般情況，提高生活質(zhì)量。對(duì)于骨轉(zhuǎn)移，一般需同時(shí)聯(lián)合雙膦酸鹽藥物，具體參考見(jiàn)《NCCN非小細(xì)胞肺癌臨床實(shí)踐指南2019.V1》中復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移一章、《ESMO轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌臨床實(shí)踐指南》中骨轉(zhuǎn)移治療以及《原發(fā)性肺癌診療指南（2018版）》[56-58]，鼓勵(lì)患者參加臨床試驗(yàn)。

6.2.2 分子靶向治療肺癌的分子靶向治療是針對(duì)可能導(dǎo)致細(xì)胞癌變的驅(qū)動(dòng)基因，從分子水平上阻斷腫瘤信號(hào)傳導(dǎo)通路，從而抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，誘導(dǎo)凋亡，甚至使其完全消退的全新的生物治療模式。根據(jù)藥物的作用靶點(diǎn)，肺癌常用的分子靶向治療藥物包括：

（一）以表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor,EGFR）突變?yōu)榘悬c(diǎn)EGFR酪氨酸激酶抑制劑（EGFR tyrosine kinase inhibitor, EGFR-TKI），如第一代EGFR-TKI、吉非替尼、埃克替尼和厄洛替尼，第二代的阿法替尼以及第三代的奧西替尼在具有EGFR基因突變的非小細(xì)胞肺癌患者中的療效已經(jīng)得到肯定。國(guó)外研究發(fā)現(xiàn)吉非替尼可以抑制骨的重吸收，在發(fā)揮抗腫瘤治療的同時(shí)也可以顯著改善病理性骨折的發(fā)生，并且可以有更好的生存獲益[59-64]。因此對(duì)攜帶EGFR基因敏感突變的非小細(xì)胞肺癌骨轉(zhuǎn)移患者，EGFR-TKI可作為一線治療方案，對(duì)于EGFR-TKI治療后進(jìn)展并且T790M突變陽(yáng)性的患者推薦奧西替尼治療。

（二）以棘皮動(dòng)物微管相關(guān)蛋白樣4-間變性淋巴瘤激酶（echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase,EML4-ALK）融合基因和ROS1為靶點(diǎn)的酪氨酸酶抑制劑，中國(guó)非選擇性非小細(xì)胞肺癌人群EML4-ALK融合基因發(fā)生率約為4%?？诉蛱婺崾情g變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase, ALK）、MET和ROS-1的酪氨酸激酶的抑制劑，對(duì)有EML4-ALK融合基因的晚期非小細(xì)胞肺癌患者的疾病控制率可達(dá)60%-70%，已經(jīng)成為繼EGFR-TKI后又一種具有明確分子靶點(diǎn)和療效預(yù)測(cè)標(biāo)志的靶向藥物。因此對(duì)于ALK或ROS1融合基因陽(yáng)性的非小細(xì)胞肺癌患者，可選擇克唑替尼治療?？诉蛱婺崮退幒罂蛇x擇二代ALK抑制劑色瑞替尼。

（三）以VEGF為靶點(diǎn)的治療：貝伐珠單抗是人源化抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR）的單克隆抗體，可以與VEGFR結(jié)合，從而阻斷VEGF與其受體結(jié)合，抑制腫瘤新生血管形成。貝伐珠單抗與化療聯(lián)合應(yīng)用能夠提高非鱗型非小細(xì)胞肺癌的治療療效并延長(zhǎng)患者生存。貝伐珠單抗聯(lián)合含鉑雙藥化療藥物是目前晚期非鱗型非小細(xì)胞肺癌的標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案之一。在動(dòng)物模型中可以觀察到抗VEGFR靶向治療可以有效治療骨轉(zhuǎn)移，有研究[65]發(fā)現(xiàn)治療非鱗非小細(xì)胞肺癌貝伐珠單抗與化療聯(lián)合治療骨轉(zhuǎn)移有效率更高，可以延長(zhǎng)骨轉(zhuǎn)移中位進(jìn)展時(shí)間，并且降低SREs的發(fā)生，因此也說(shuō)明了貝伐珠單抗在增強(qiáng)化療藥的抗腫瘤活性同時(shí)還可以更好地發(fā)揮抑制骨轉(zhuǎn)移的作用。

小分子抗VEGFR多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑如安羅替尼也可用于肺癌骨轉(zhuǎn)移患者的三線治療。

6.2.3 免疫治療免疫治療藥物為晚期肺癌的治療提供了新的治療選擇。抗PD-1抗體Nivolumab和Pembrolizumab與T細(xì)胞的PD-1受體結(jié)合，抗PD-L1抗體可以與免疫細(xì)胞或腫瘤細(xì)胞的PD-L1受體結(jié)合，阻斷PD-1/PD-L1通路對(duì)T細(xì)胞的抑制作用，從而激發(fā)抗腫瘤效應(yīng)。臨床研究中均顯示無(wú)論抗PD-1抗體Nivolumab和Pembrolizumab或者抗PD-L1抗體Atezolizumab二線治療晚期非小細(xì)胞肺癌均優(yōu)于多西他賽化療組，并且可以明顯延長(zhǎng)中位總生存時(shí)間[66-70]。因此目前也作為驅(qū)動(dòng)基因陰性晚期肺癌的治療推薦。

6.3 鎮(zhèn)痛治療[71-76]對(duì)于肺癌骨轉(zhuǎn)移疼痛的處理應(yīng)采用綜合治療手段，即根據(jù)患者的病情、身體狀況、疼痛部位及特點(diǎn)，應(yīng)用恰當(dāng)?shù)闹雇粗委熓侄危霸?、持續(xù)、有效地消除疼痛，預(yù)防和控制藥物的不良反應(yīng)，提高患者生活質(zhì)量。肺癌骨轉(zhuǎn)移的鎮(zhèn)痛治療包括藥物治療和非藥物治療，后者包括放療、手術(shù)和介入治療。介入治療是指神經(jīng)阻滯術(shù)、神經(jīng)松解術(shù)、經(jīng)皮椎體成形術(shù)、神經(jīng)損毀性手術(shù)及射頻消融術(shù)等侵襲性干預(yù)措施。

6.3.1 疼痛評(píng)估對(duì)于肺癌骨轉(zhuǎn)移疼痛患者，充分進(jìn)行疼痛評(píng)估是合理、有效鎮(zhèn)痛治療的前提，應(yīng)當(dāng)遵循“常規(guī)、量化、全面、動(dòng)態(tài)”的癌痛評(píng)估原則（參照《癌癥疼痛診療規(guī)范（2018年版）》）。常規(guī)評(píng)估中需要注意爆發(fā)性發(fā)作的原因，如有無(wú)急需處理的病理性骨折及脊髓壓迫等急癥；量化評(píng)估中應(yīng)重點(diǎn)評(píng)估最近24 h內(nèi)患者最嚴(yán)重和最輕的疼痛程度以及平常情況的疼痛程度。通常應(yīng)用數(shù)字分級(jí)法（numerical rating scale, NRS）、面部表情評(píng)估量表法及主訴疼痛程度分級(jí)法（verbal rating scales, VRS）三種方法（見(jiàn)附件1）；對(duì)疼痛病因和類型、疼痛發(fā)作情況（疼痛的部位、性質(zhì)、程度、加重或減輕的因素）、止痛治療情況、重要器官功能情況、心理精神情況、家庭及社會(huì)支持情況以及既往史（如精神病史、藥物濫用史）等進(jìn)行全面評(píng)估；對(duì)疼痛需進(jìn)行全程、動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，評(píng)估癌痛患者的疼痛癥狀及變化情況。

6.3.2 鎮(zhèn)痛藥物應(yīng)用原則對(duì)于肺癌骨轉(zhuǎn)移患者疼痛藥物治療應(yīng)結(jié)合世界衛(wèi)生組織（World Health Organization,WHO）癌癥三階梯止痛治療指導(dǎo)原則（見(jiàn)附件4）和《癌癥疼痛診療規(guī)范（2018年版）》指導(dǎo)原則，肺癌骨轉(zhuǎn)移疼痛患者藥物止痛治療遵循口服給藥、按階梯給藥、按時(shí)給藥、個(gè)體化給藥和注意具體細(xì)節(jié)五大基本原則。

對(duì)于肺癌骨轉(zhuǎn)移疼痛藥物選擇和治療遵循《癌癥疼痛診療規(guī)范（2018年版）》指導(dǎo)原則：即應(yīng)當(dāng)根據(jù)癌癥患者疼痛的性質(zhì)、程度、正在接受的治療和伴隨疾病等情況，合理地選擇止痛藥物和輔助鎮(zhèn)痛藥物，個(gè)體化調(diào)整用藥劑量、給藥頻率，積極防治不良反應(yīng)，以期獲得最佳止痛效果，且減少不良反應(yīng)。

6.3.3 常用鎮(zhèn)痛藥物種類及注意事項(xiàng)

（1）非甾體類抗炎藥物和對(duì)乙酰氨基酚：非甾體類抗炎藥物具有止痛和抗炎作用。常見(jiàn)的有阿司匹林、布洛芬。有研究表明，選擇性COX-2抑制劑可以減輕嚙齒動(dòng)物的骨痛行為，長(zhǎng)期治療也可減少腫瘤負(fù)荷和引起破骨細(xì)胞的破壞。常用選擇性COX-2抑制劑有塞來(lái)昔布、依托考昔。對(duì)乙酰氨基酚具有鎮(zhèn)痛和解熱作用，但不具有抗炎作用。食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration,FDA）建議患者每日對(duì)乙酰氨基酚用量最多4 g，并在處方產(chǎn)品中每單位劑量（如每片、每粒膠囊）對(duì)乙酰氨基酚限制在325 mg，以減少因過(guò)量服用引起的嚴(yán)重肝損傷風(fēng)險(xiǎn)。常用于緩解輕度疼痛，或與阿片類藥物聯(lián)合用于緩解中、重度疼痛。

（2）阿片類藥物：是中、重度癌痛治療的首選藥物。對(duì)于慢性癌痛治療，推薦選擇阿片受體激動(dòng)劑類藥物。長(zhǎng)期使用阿片類止痛藥時(shí)，首選口服給藥途徑，有明確指征時(shí)可選用透皮吸收途徑給藥，也可臨時(shí)皮下注射用藥，必要時(shí)可以自控鎮(zhèn)痛給藥。使用阿片類藥物時(shí)需要注意劑量滴定方法、維持用藥選擇和不良反應(yīng)管理，具體如下：

①初始劑量滴定：對(duì)于初次使用阿片類藥物止痛的患者，建議初始用藥時(shí)選擇短效阿片類止痛藥，按照如下原則進(jìn)行滴定：使用嗎啡即釋片進(jìn)行治療；根據(jù)疼痛程度，擬定初始固定劑量5 mg-15 mg，口服，Q4h或按需給藥；用藥后疼痛不緩解或緩解不滿意，應(yīng)于1 h后根據(jù)疼痛程度給予滴定劑量（見(jiàn)表1），密切觀察疼痛程度、療效及藥物不良反應(yīng)。第1天治療結(jié)束后，計(jì)算次日藥物劑量：次日總固定量=前24 h總固定量+前日總滴定量。次日治療時(shí)，將計(jì)算所得的次日總固定量分6次口服，次日滴定量為前24 h總固定量的10%-20%。依法逐日調(diào)整劑量，直到疼痛評(píng)分穩(wěn)定在0分-3分。如果出現(xiàn)不可控制的藥物不良反應(yīng)，疼痛強(qiáng)度＜4分，應(yīng)考慮將滴定劑量下調(diào)10%-25%，并且重新評(píng)價(jià)病情。當(dāng)用藥劑量調(diào)整到理想止痛及安全的劑量水平時(shí)，可考慮換用等效劑量的長(zhǎng)效阿片類止痛藥；對(duì)于已經(jīng)使用阿片類藥物治療疼痛的患者，可以根據(jù)患者的療效和疼痛強(qiáng)度，參照表1的要求進(jìn)行滴定；對(duì)于疼痛病情相對(duì)穩(wěn)定的患者，可以考慮使用阿片類藥物緩釋劑作為背景給藥，在此基礎(chǔ)上備用短效阿片類藥物，用于治療爆發(fā)性疼痛。阿片類藥物緩釋劑的劑量調(diào)整參考表1。但需要注意區(qū)別爆發(fā)性疼痛是否因病理性骨折、脊髓神經(jīng)壓迫所致，此類患者需要骨科等科室進(jìn)行處理。

表1 劑量滴定增加幅度參考標(biāo)準(zhǔn)

②維持用藥。在我國(guó)常用的長(zhǎng)效阿片類藥物有嗎啡緩釋片、羥考酮緩釋片和芬太尼透皮貼劑等。在應(yīng)用長(zhǎng)效阿片類藥物期間，應(yīng)備用短效阿片類止痛藥，用于爆發(fā)性疼痛。當(dāng)患者因病情變化，長(zhǎng)效止痛藥物劑量不足時(shí)，或發(fā)生爆發(fā)性疼痛時(shí)，立即給予短效阿片類藥物，用于解救治療及劑量滴定。解救劑量為前24 h用藥總量的10%-20%。每日短效阿片解救用藥次數(shù)≥3次時(shí)，應(yīng)當(dāng)考慮將前24 h解救用藥換算成長(zhǎng)效阿片類藥按時(shí)給藥。

阿片類藥物之間的劑量換算，可參照換算系數(shù)表（見(jiàn)表2）。換用另一種阿片類藥時(shí)，仍然需要仔細(xì)觀察病情變化，并且個(gè)體化滴定用藥劑量。

如需減少或停用阿片類藥物，應(yīng)該采用逐漸減量法，一般情況下阿片劑量可按照每天劑量減少10%-25%，直到每天劑量相當(dāng)于30 mg口服嗎啡的藥量，再繼續(xù)服用2 d后即可停藥。

③不良反應(yīng)防治。阿片類藥物的常見(jiàn)不良反應(yīng)包括便秘、惡心、嘔吐、嗜睡、瘙癢、頭暈、尿潴留、譫妄、認(rèn)知障礙以及呼吸抑制等。除了便秘之外，這些不良反應(yīng)大多是暫時(shí)性的或可以耐受的。應(yīng)把預(yù)防和處理阿片類止痛藥不良反應(yīng)作為止痛治療計(jì)劃和患者宣教的重要組成部分。對(duì)于便秘的患者，除關(guān)注不良反應(yīng)之外，需要鑒別有無(wú)脊髓壓迫等。

（3）雙膦酸鹽：可改善腫瘤骨組織的酸性微環(huán)境，導(dǎo)致骨溶解減少，減輕癌痛（詳見(jiàn)6.1骨改良藥物）。

（4）輔助鎮(zhèn)痛用藥：主要包括抗驚厥類藥物、抗抑郁類藥物、皮質(zhì)激素、N-甲基-D-天冬氨酸受體（N-methyl-D-aspartate receptor, NMDAR）拮抗劑和局部麻醉藥等。輔助用藥的種類選擇和劑量調(diào)整，也需要個(gè)體化對(duì)待。常用于神經(jīng)病理性疼痛的輔助藥物：

①抗驚厥類藥物：用于神經(jīng)損傷所致的撕裂痛、放電樣疼痛及燒灼痛。

②三環(huán)類抗抑郁藥：用于中樞性或外周神經(jīng)損傷所致的麻木樣痛、灼痛，該類藥物也可以改善心情、改善睡眠。

③激素類藥物：對(duì)于肺癌脊柱轉(zhuǎn)移有脊髓壓迫癥狀的患者具有較好的治療效果，常用藥物包括甲基強(qiáng)的松龍、地塞米松等。

肺癌骨轉(zhuǎn)移疼痛鎮(zhèn)痛藥物選擇和使用具體見(jiàn)附件5，但在肺癌骨轉(zhuǎn)移患者出現(xiàn)爆發(fā)痛、尿潴留、感覺(jué)異常的患者中，需要嚴(yán)格鑒別是否為病理性骨折及脊髓壓迫所致。

癌痛綜合治療

1.癌痛綜合評(píng)估（見(jiàn)附件1）

2.姑息性抗癌治療及全身性非阿片類/阿片類鎮(zhèn)痛藥物

3.全身阿片類藥物治療弊大于利時(shí)，考慮非侵襲性干預(yù)措施[3-5]：恰當(dāng)姑息性抗癌治療；加用非阿片類藥物；加用輔助藥物；應(yīng)用認(rèn)知和行為干預(yù)措施；借助矯形療法、其他物理療法和社會(huì)心理干預(yù)

4.全身阿片類藥物治療弊大于利時(shí)，考慮侵襲性干預(yù)措施：區(qū)域性止痛技術(shù)；神經(jīng)阻滯術(shù)；神經(jīng)切斷術(shù)

5.若上述方法無(wú)效時(shí)，應(yīng)用鎮(zhèn)靜劑等輔助藥物協(xié)助處理頑固性疼痛

6.4 放射治療放射治療是肺癌骨轉(zhuǎn)移有效的治療方法之一，能夠減輕或消除癥狀、改善生活質(zhì)量、延長(zhǎng)生存，還能預(yù)防病理性骨折和脊髓壓迫的發(fā)生及緩解脊髓壓迫癥狀。放射治療包括外照射和放射性核素治療兩類。

6.4.1 體外放射治療體外放射治療是肺癌骨轉(zhuǎn)移姑息性放療的首選方法，對(duì)經(jīng)化療和雙膦酸鹽治療后仍無(wú)法緩解的頑固性疼痛、椎體不穩(wěn)、即將發(fā)生病理性骨折和脊髓壓迫癥的患者，局部放療可迅速有效地緩解骨破壞和軟組織病變導(dǎo)致的疼痛。對(duì)于長(zhǎng)骨骨折患者，放療可有效控制疼痛，并有可能促進(jìn)骨折愈合。隨著放療技術(shù)的發(fā)展，立體定向放射治療（stereotactic body radiotherapy, SBRT）的出現(xiàn)給肺癌骨轉(zhuǎn)移患者帶來(lái)了新的希望。SBRT可顯著提高患者的局部控制率[77]，并可顯著緩解骨轉(zhuǎn)移引起的疼痛癥狀[78,79]，給患者帶來(lái)更好的生活質(zhì)量。

表2 阿片類藥物劑量換算表

由于雙膦酸鹽阻止腫瘤細(xì)胞由G2期和M期向S期轉(zhuǎn)換，延長(zhǎng)腫瘤細(xì)胞在放療敏感的細(xì)胞周期的時(shí)段，故可常規(guī)聯(lián)用雙膦酸鹽以增強(qiáng)骨轉(zhuǎn)移灶對(duì)放療的敏感性[80,81]。

（1）治療前評(píng)估患者全身癥狀及其他部位腫瘤情況：

①患者全身狀況及其他部位腫瘤情況評(píng)價(jià)：

1）PS評(píng)分＜2分，全身病變穩(wěn)定：較高劑量較長(zhǎng)時(shí)間或?qū)艳D(zhuǎn)移病灶采用SBRT技術(shù)，盡量提高局部控制率；

2）PS評(píng)分2分-3分，其他部位進(jìn)展：較低劑量較短時(shí)間，姑息緩解疼痛為主。

骨轉(zhuǎn)移部位：

1.承重骨即使無(wú)癥狀亦可預(yù)防照射，減少骨不良事件發(fā)生；

2.非承重骨其他治療手段緩解疼痛癥狀無(wú)效、影響功能，盡早局部放療。

（2）體外放射治療適應(yīng)證：①有疼痛癥狀的骨轉(zhuǎn)移灶，緩解疼痛及恢復(fù)功能；②選擇性地用于負(fù)重部位骨轉(zhuǎn)移的姑息性放療（如脊柱或股骨轉(zhuǎn)移）[82,83]；③骨寡轉(zhuǎn)移SBRT治療[84-86]。

骨痛需要放療的SREs定義：①非承重骨的骨轉(zhuǎn)移，伴骨痛（VAS 4分），經(jīng)中度止痛藥無(wú)效而接受放療屬于SREs；②承重骨骨轉(zhuǎn)移，伴疼痛（VAS 4分）接受放療屬于SREs；③承重骨骨轉(zhuǎn)移無(wú)疼痛，但有明顯骨質(zhì)破壞而接受放療則屬于伴隨治療。

（三）體外放射治療常用劑量及分割方法：①300 cGy/次，共10次；②400 cGy/次，共6次；③400 cGy/次，共5次；④800 cGy/次，單次照射（頑固性疼痛、已發(fā)生或即將發(fā)生的病理性骨折的患者，推薦劑量為8 Gy/次-10 Gy/次）；⑤對(duì)于寡轉(zhuǎn)移或者形成軟組織腫塊的骨轉(zhuǎn)移病灶可適當(dāng)提高放療劑量，包括采用SBRT技術(shù)。

（四）單次放射及多次放射的適應(yīng)證：

單次放射適用于：①非中線骨轉(zhuǎn)移；②行動(dòng)不便急需解決骨痛的患者。

多次放射適用于：①因其他治療止痛無(wú)效因疼痛需要放療的骨轉(zhuǎn)移患者；②有骨折風(fēng)險(xiǎn)患者。對(duì)大多數(shù)無(wú)椎體骨或重要結(jié)構(gòu)骨轉(zhuǎn)移的初治骨轉(zhuǎn)移瘤患者，可推薦單次大劑量放療[83]。但再放療和病理性骨折的發(fā)生率高于分次放療。推薦單次放療用于活動(dòng)及搬運(yùn)困難的晚期肺癌骨轉(zhuǎn)移患者[87]。

（五）療效評(píng)價(jià)：①疼痛改善程度：完全緩解：指疼痛明顯減輕或基本消失，恢復(fù)正常活動(dòng)，基本可以不用止痛藥。部分緩解：指疼痛減輕，止痛藥使用明顯減少，因骨轉(zhuǎn)移所導(dǎo)致的功能障礙部分緩解；無(wú)效：疼痛略減輕或無(wú)明顯緩解，止痛藥物劑量不能減少。②影像學(xué)檢查。

6.4.2 放射性核素治療放射性核素治療放射性核素治療是肺癌骨轉(zhuǎn)移的一種有效的治療手段。放射性核素治療應(yīng)嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，不能優(yōu)先選擇。主要是由于部分患者放射性核素治療后會(huì)出現(xiàn)明顯的骨髓抑制且恢復(fù)較慢，影響化療等后續(xù)全身治療。因此，放射性核素治療前應(yīng)影像學(xué)確認(rèn)，多學(xué)科共同評(píng)估，為患者選擇合適的治療方案及恰當(dāng)?shù)闹委煏r(shí)機(jī)。

（一）目前骨轉(zhuǎn)移癌放射性核素治療的常用藥物是89Sr。89Sr是骨轉(zhuǎn)移內(nèi)科放射治療中最常用的核素藥物，半衰期50.5 d，骨組織中射程約3 mm，發(fā)射純?chǔ)律渚€，其體內(nèi)代謝特點(diǎn)與鈣相似。腫瘤細(xì)胞破壞骨組織，導(dǎo)致成骨修復(fù)活躍，骨組織代謝增高，濃聚大量的89Sr。病變骨組織與正常骨組織的攝取比為2:1-25:1；89Sr在正常骨的有效半衰期為14 d，在腫瘤骨轉(zhuǎn)移灶內(nèi)的有效半衰期長(zhǎng)于50 d，因此可使病灶獲得較高的輻射吸收劑量，所以能獲得較好療效。

（二）適應(yīng)證及禁忌證、適應(yīng)證：（1）診斷明確的多發(fā)性骨轉(zhuǎn)移腫瘤，99Tcm-MDP骨顯像證實(shí)骨轉(zhuǎn)移病灶處有濃聚。即使X線檢查為溶骨性病灶，只要骨顯像該病灶濃聚99Tcm-MDP，89Sr治療就可能獲得療效。（2）原發(fā)性骨腫瘤未能手術(shù)切除或術(shù)后殘留病灶或伴骨內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移者，99Tcm-MDP骨顯像證實(shí)病灶處有濃聚。（3）治療前1周內(nèi)的血紅蛋白＞90 g/L，白細(xì)胞≥3.5×109/L，血小板≥80×109/L。禁忌證：（1）絕對(duì)禁忌證。妊娠或哺乳期患者。（2）相對(duì)禁忌證。由于放射性藥物可能產(chǎn)生的骨髓毒性，血細(xì)胞計(jì)數(shù)低至一定范圍是使用89Sr的相對(duì)禁忌證，但目前還未明確定義相關(guān)指標(biāo)準(zhǔn)確的低限。在沒(méi)有合并慢性彌漫性血管內(nèi)凝血（disseminated intravascular coagulation, DIC）的情況下，權(quán)衡利弊，血細(xì)胞計(jì)數(shù)的下限可放寬至：白細(xì)胞總數(shù)＞2.4×109/L，血小板≥60×109/L。血肌酐＞180 μmol/L和（或）腎小球?yàn)V過(guò)率（glomerular filtration rate, GFR）＜30 mL/min的患者應(yīng)避免接受89Sr治療。脊髓壓迫和病理性骨折急性期患者應(yīng)避免單獨(dú)接受89Sr治療，也不宜用于預(yù)期生存短于8周的患者。

（三）注意事項(xiàng)：89Sr治療前后行局部放療是安全的，但治療前后3個(gè)月內(nèi)應(yīng)避免行大野放療（半身放療）；在89Sr治療前4周-8周內(nèi)、治療后6周-12周內(nèi)應(yīng)停用具有長(zhǎng)效骨髓抑制作用的化療藥物；DIC是89Sr治療后引起嚴(yán)重血小板減少癥的危險(xiǎn)因素，在89Sr治療前應(yīng)行凝血功能檢測(cè)以排除亞臨床DIC，尤其應(yīng)注意近期有血小板急劇降低的患者；應(yīng)排除非骨腫瘤導(dǎo)致的骨痛患者，如脊髓壓迫、腫瘤組織壓迫等；如受腫瘤侵犯的骨骼有50%以上的骨質(zhì)破壞（尤其是四肢骨），或者伴有病理性骨折，應(yīng)避免單獨(dú)使用89Sr治療。

（四）常用劑量及方法：常用劑量為1.48 MBq/kg-2.22 MBq/kg，成人一般為148 MBq/次。臨床結(jié)果表明，低于1.11 MBq/kg緩解疼痛的療效不好，過(guò)大劑量不但加重經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和不良反應(yīng)，而且療效并不隨劑量的增加而提高。給藥方法：一次靜脈緩慢注射給藥（1 min-2 min）。應(yīng)先建立靜脈通道便于注射后用生理鹽水沖洗，避免89Sr注射液滲漏。發(fā)生滲漏后局部熱敷可加快藥物吸收，降低局部輻射劑量。第一次治療療效好，骨痛未完全消失或復(fù)發(fā)，可重復(fù)治療；89Sr重復(fù)治療間隔3個(gè)月或更長(zhǎng)時(shí)間；對(duì)于第一次注射后無(wú)反應(yīng)的患者，第二次治療50%的患者可獲得療效。

（五）療效評(píng)價(jià)：89Sr治療有效的患者治療后2 d-7 d約64%的患者出現(xiàn)療效，治療后4周90%的患者出現(xiàn)療效，疼痛緩減一般可持續(xù)3個(gè)月，報(bào)道疼痛緩減持續(xù)最長(zhǎng)時(shí)間可達(dá)15個(gè)月。經(jīng)89Sr治療后患者生活質(zhì)量可獲得顯著改善，行為能力評(píng)分可提高20%以上。5%-10%的患者在89Sr注射后出現(xiàn)短暫的疼痛加重，稱之為反跳痛或稱骨痛閃爍現(xiàn)象，一般發(fā)生在注射后3 d-6 d，持續(xù)約2 d-7 d，通常預(yù)示可獲得較好的療效，如果出現(xiàn)疼痛加重，可加大止痛藥用量或?qū)⒅雇此幧?jí)。89Sr治療后患者的部分病灶99Tcm-MDP骨顯像的放射性攝取降低；X線檢查顯示病灶縮小，溶骨性病灶有再鈣化征象；部分患者骨轉(zhuǎn)移灶數(shù)目減少，有的患者甚至骨轉(zhuǎn)移灶完全消失[88]。6.5 外科治療由于肺癌整體治療的進(jìn)步，其中位生存期較前不斷提高，因此骨轉(zhuǎn)移瘤相關(guān)SREs發(fā)生率亦增高，很多情況下，如不對(duì)骨轉(zhuǎn)移灶進(jìn)行外科干預(yù)，患者生存質(zhì)量將受到明顯影響[89]。肺癌骨轉(zhuǎn)移往往導(dǎo)致骨強(qiáng)度下降、進(jìn)而患者的運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)功能受損[90]。“生命在于運(yùn)動(dòng)”強(qiáng)調(diào)了運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)功能對(duì)于患者生命的重要意義，外科治療的意義在于恢復(fù)運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)功能，因此，肺癌骨轉(zhuǎn)移的外科治療也與原發(fā)病變的治療顯得同樣重要。

6.5.1 外科治療的主要目的包括：1）獲得骨轉(zhuǎn)移病灶的組織學(xué)診斷，便于腫瘤的進(jìn)一步內(nèi)科治療；2）緩解疼痛；3）預(yù)防或治療骨折[91]；4）提高生存質(zhì)量；5）減少或避免運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)功能受損所引發(fā)的并發(fā)癥，間接提高患者生存期。

6.5.2 外科治療的適應(yīng)證包括[92]：1）預(yù)計(jì)患者可存活3個(gè)月以上；2）全身狀況好，能夠耐受手術(shù)創(chuàng)傷及麻醉；3）預(yù)計(jì)外科治療后，患者可獲得較術(shù)前更好的生活質(zhì)量，甚至能夠立即恢復(fù)運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)功能，有助于進(jìn)一步治療和護(hù)理；4）預(yù)計(jì)原發(fā)腫瘤治療后有較長(zhǎng)的無(wú)瘤期；5）全身治療有效，但局部出現(xiàn)癥狀者；6）孤立的骨轉(zhuǎn)移病灶；7）病理骨折風(fēng)險(xiǎn)高者；8）已發(fā)生脊柱不穩(wěn)定或脊髓受壓或者高風(fēng)險(xiǎn)者。

6.5.3 外科治療時(shí)機(jī) 1）有惡性腫瘤病史，影像學(xué)及組織學(xué)檢查為單發(fā)骨轉(zhuǎn)移者；2）負(fù)重骨出現(xiàn)平片可見(jiàn)的骨破壞；3）保守治療后，骨破壞仍繼續(xù)加重的患者；4）保守治療后，疼痛仍繼續(xù)加重的患者；5）保守治療后，運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)功能仍不能恢復(fù)者；6）已經(jīng)出現(xiàn)病理骨折的患者；7）有神經(jīng)壓迫癥狀者；8）脊柱溶骨性破壞，出現(xiàn)截癱危險(xiǎn)性大的患者；9）放、化療治療不敏感骨轉(zhuǎn)移灶，如腎癌骨轉(zhuǎn)移等。

6.5.4 不同部位外科治療的手術(shù)適應(yīng)證

（一）負(fù)重長(zhǎng)管狀骨：1）即將發(fā)生骨折；2）已發(fā)生骨折；3）病變直徑＞2.5 cm；4）病變＞50%皮質(zhì)；5）完全溶骨；6）負(fù)重下疼痛；7）放療后疼痛。

需要注意：應(yīng)在病理骨折發(fā)生前進(jìn)行外科干預(yù)，使患者免受不必要的骨折痛苦。預(yù)防性內(nèi)固定的治療比已發(fā)生骨折的治療要簡(jiǎn)單和安全。應(yīng)用Mirels評(píng)分系統(tǒng)（詳見(jiàn)表3）可有效評(píng)估病理骨折風(fēng)險(xiǎn)[93]，從而指導(dǎo)預(yù)防性內(nèi)固定的實(shí)施，評(píng)分7分及以下可暫時(shí)不考慮手術(shù)，而評(píng)分7分以上者，應(yīng)考慮手術(shù)治療。

表3 Mirels長(zhǎng)骨病理骨折風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型

（二）脊柱：1）神經(jīng)功能受損；2）脊柱不穩(wěn)定；3）即將發(fā)生骨折；4）疼痛[94]。

（三）骨盆：1）髖臼即將或已發(fā)生病理骨折；2）頑固性疼痛；3）對(duì)側(cè)即將發(fā)生骨折而需外科治療[95]。

6.5.5 外科禁忌證對(duì)于下列因素應(yīng)考慮非手術(shù)治療：1）預(yù)計(jì)生存期短于3個(gè)月；2）全身廣泛骨破壞；3）涉及多器官?gòu)V泛轉(zhuǎn)移；4）全身狀況差，有手術(shù)禁忌證。

6.5.6 外科治療的基本思想及關(guān)鍵點(diǎn)

（1）肺癌骨轉(zhuǎn)移瘤的治療需多學(xué)科協(xié)作，骨科醫(yī)師、腫瘤內(nèi)科醫(yī)師及放療科醫(yī)師應(yīng)分工明確。在制定治療方案時(shí)應(yīng)考慮的因素包括：預(yù)期壽命、腫瘤的類型和分期、有無(wú)內(nèi)臟轉(zhuǎn)移、Karnofsky和Burchenal患者狀況評(píng)分、發(fā)現(xiàn)原發(fā)灶至出現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶的時(shí)間、病理骨折的風(fēng)險(xiǎn)以及對(duì)化療、激素療法和放療敏感程度的預(yù)測(cè)。外科治療的基本思想：無(wú)需期待骨愈合，固定要即刻堅(jiān)定。

（2）長(zhǎng)管狀骨轉(zhuǎn)移癌外科治療關(guān)鍵點(diǎn)[96]：1）內(nèi)置物堅(jiān)強(qiáng)、穩(wěn)定；2）治療包括所有骨強(qiáng)度降低區(qū)；3）盡可能切除腫瘤；4）內(nèi)置物壽命長(zhǎng)于患者壽命。

（3）脊柱轉(zhuǎn)移瘤外科治療關(guān)鍵點(diǎn)：1）病變多位于椎體，可采用前入路；2）盡量去除腫瘤，徹底解除對(duì)脊髓的壓迫；3）避免單純后路椎板減壓術(shù)，這可能會(huì)加重脊柱不穩(wěn)定；4）前路重建糾正后突畸形，后路重建維護(hù)脊柱穩(wěn)定性；5）椎體成形術(shù)并不完全適于椎體轉(zhuǎn)移瘤的治療，風(fēng)險(xiǎn)大且效果不確定[97]。

（4）骨盆轉(zhuǎn)移瘤外科治療關(guān)鍵點(diǎn)：1）未累及髖臼的髂骨病變，應(yīng)用內(nèi)固定及骨水泥加強(qiáng)應(yīng)力傳導(dǎo)區(qū)；2）累及髖臼的髂骨病變，可考慮行全髖關(guān)節(jié)置換，并應(yīng)用內(nèi)固定及骨水泥加強(qiáng)應(yīng)力傳導(dǎo)區(qū)；3）非應(yīng)力傳導(dǎo)區(qū)病變（恥、坐骨），可行單純切除。

隨著肺癌整體治療的明顯提高和骨轉(zhuǎn)移瘤多學(xué)科綜合治療模式的發(fā)展，我們需要提高多學(xué)科對(duì)骨轉(zhuǎn)移瘤外科治療的認(rèn)識(shí)，同時(shí)也要提高外科醫(yī)生的腫瘤學(xué)知識(shí)。建立較為完善的骨轉(zhuǎn)移癌外科治療綜合評(píng)估系統(tǒng)，在多學(xué)科綜合治療指導(dǎo)下為患者選擇恰當(dāng)?shù)木C合治療方式，顯得尤為重要[98]。腫瘤內(nèi)科醫(yī)生提供的全身治療，骨科醫(yī)師提供的外科治療，以及放療科醫(yī)師的放療支持，需要進(jìn)行綜合考慮，合理綜合應(yīng)用將有助于提高患者的生存質(zhì)量及總生存期[99]。

6.6 介入治療隨著微創(chuàng)理念的更新及醫(yī)療技術(shù)的進(jìn)步，多種影像引導(dǎo)下的微創(chuàng)介入治療技術(shù)在肺癌骨轉(zhuǎn)移局部控制、減輕疼痛、改善生活質(zhì)量方面的應(yīng)用也逐漸成熟。目前常用手段主要包括消融治療（射頻消融、微波消融、激光消融、冷凍消融以及高強(qiáng)度聚焦超聲等）、骨成形術(shù)、近距離治療（放射性粒子植入）等。因其具有操作簡(jiǎn)便、創(chuàng)傷微小、安全性高、副作用少、恢復(fù)快速等優(yōu)點(diǎn)而為無(wú)法耐受或不愿接受其他治療手段的患者提供了另一種選擇。

6.6.1 消融治療肺癌骨轉(zhuǎn)移的消融治療是利用熱產(chǎn)生的生物學(xué)效應(yīng)直接導(dǎo)致病灶組織中的腫瘤細(xì)胞發(fā)生不可逆損傷或凝固性壞死的一種精準(zhǔn)微創(chuàng)的治療技術(shù)[100]。

其適應(yīng)證及禁忌證如下[101,102]：

適應(yīng)證：（1）因全身情況差不能耐受手術(shù)或拒絕手術(shù)、放療后復(fù)發(fā)者；（2）病灶數(shù)目≤5個(gè)，病灶邊緣距脊髓、神經(jīng)等重要結(jié)構(gòu)≥1 cm；（3）中重度疼痛，疼痛評(píng)分≥4分。

禁忌證：（1）嚴(yán)重的肝腎心肺腦功能不全者；（2）嚴(yán)重的出血傾向，血小板計(jì)數(shù)＜50×109/L。

文獻(xiàn)報(bào)道[103,104]消融術(shù)后1周，患者疼痛感受減輕，生活質(zhì)量改善。隨訪1個(gè)月時(shí)92%的患者疼痛緩解，6個(gè)月81%的患者疼痛緩解。有學(xué)者[105]使用冷凍消融、聚焦超聲治療骨轉(zhuǎn)移引發(fā)疼痛方面也收到了與射頻消融類似的效果。

6.6.2 骨成形術(shù) 骨成形術(shù)（osteoplasty）是經(jīng)穿刺通道將甲基丙烯酸甲酯（PMMA，又稱骨水泥）注入病灶內(nèi)，從而達(dá)到穩(wěn)定骨結(jié)構(gòu)、緩解疼痛和局部控制腫瘤的介入治療技術(shù)。包括經(jīng)皮椎體成形術(shù)、后凸成形術(shù)、全身不規(guī)則骨及四肢長(zhǎng)骨骨水泥灌注術(shù)等。

其適應(yīng)證及禁忌證如下[106]：

適應(yīng)證：經(jīng)皮骨成形術(shù)適用于各種溶骨性骨原發(fā)腫瘤或骨轉(zhuǎn)移瘤。

禁忌證：（1）嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)疾患或全身情況差難以耐受手術(shù)及麻醉；（2）難以糾正的凝血障礙；（3）腫瘤侵及重要的臟器、神經(jīng)、血管；（4）活動(dòng)性感染；（5）病變有5處以上轉(zhuǎn)移灶或廣泛性彌漫性轉(zhuǎn)移。

文獻(xiàn)[107,108]報(bào)道骨成形術(shù)可顯著緩解患者骨轉(zhuǎn)移部位的疼痛且復(fù)發(fā)率低。有學(xué)者[109]通過(guò)對(duì)肺癌椎體轉(zhuǎn)移病例行椎體成形術(shù)后3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月及≥18個(gè)月的隨訪，發(fā)現(xiàn)局部控制率分別為100%、97.2%、93.05%及85.71%，顯示局控效果顯著。

6.6.3 近距離治療近距離治療是指將密封的固體輻射源置入人體病灶內(nèi)部進(jìn)而治療腫瘤的一種微創(chuàng)治療方法，我國(guó)用于肺癌骨轉(zhuǎn)移的放射源一般為125I。放射源產(chǎn)生的射線進(jìn)入組織后可以通過(guò)產(chǎn)生氧自由基來(lái)殺死腫瘤細(xì)胞，同時(shí)可以通過(guò)破壞腫瘤細(xì)胞細(xì)胞核內(nèi)的DNA和抑制有絲分裂來(lái)殺死腫瘤細(xì)胞。射線持續(xù)的照射可以產(chǎn)生累積損傷，從而減輕腫瘤組織引起的生物學(xué)疼痛[110]。

其適應(yīng)證及禁忌證如下[111]：

適應(yīng)證：（1）拒絕或不適合手術(shù)切除、拒絕外放射治療，手術(shù)或外放射治療后復(fù)發(fā)者，腫瘤大小≤7 cm；（2）有合適的穿刺路徑；（3）身體條件良好（Karnofsky評(píng)分＞70分）；（4）能耐受放射性粒子植入手術(shù)；（5）預(yù)計(jì)壽命≥3個(gè)月。

禁忌證：（1）嚴(yán)重出血傾向，血小板計(jì)數(shù)＜50×109/L，嚴(yán)重的凝血功能障礙（凝血酶原時(shí)間＞18 s），凝血酶原活動(dòng)度≤40%，抗凝治療和/或抗血小板藥物停用小于1周；（2）腫瘤潰瘍；（3）無(wú)合適的穿刺路徑；（4）預(yù)計(jì)劃靶區(qū)劑量達(dá)不到處方劑量設(shè)計(jì)要求。

文獻(xiàn)[112,113]報(bào)道近距離治療的局部控制率很高且術(shù)后2個(gè)月-12個(gè)月患者骨轉(zhuǎn)移的疼痛明顯減輕，緩解率接近100%。生活質(zhì)量（包括睡眠質(zhì)量、飲食、精神狀態(tài)、KPS評(píng)分）較治療前亦有明顯改善。同時(shí)因近距離治療具有局部腫瘤完全輻射而周圍正常組織劑量低、瘤體內(nèi)劑量分布均勻、可重復(fù)植入等優(yōu)點(diǎn)，是一種局部控制腫瘤、減輕疼痛的有效治療方法。

6.7 心理支持治療根據(jù)骨轉(zhuǎn)移姑息治療的基本原則，應(yīng)針對(duì)骨轉(zhuǎn)移及其相關(guān)并發(fā)癥提供最佳支持治療和癥狀治療，需要腫瘤臨床醫(yī)生與心理精神科醫(yī)生建立好一個(gè)多學(xué)科合作團(tuán)隊(duì)。心理精神科醫(yī)生應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行心理精神癥狀的評(píng)估，達(dá)到臨床診斷意義的心理痛苦需要精神心理醫(yī)生進(jìn)行相應(yīng)診療，改善患者心理精神痛苦。

6.7.1 與肺癌及骨轉(zhuǎn)移相關(guān)的心理精神癥狀的處理有研究[114]提示在癌癥患者中，心理痛苦的總患病率為35.1%，不同類型癌癥間存在差異，其中肺癌患者的心理痛苦患病率最高，達(dá)到43.4%。國(guó)外有一項(xiàng)研究[115]調(diào)查了門診就診的肺癌患者，62%存在明顯的心理痛苦，其預(yù)測(cè)因素有年輕、疼痛、疲勞、焦慮和抑郁。肺癌患者面臨最多的是抑郁情緒，國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)調(diào)查[116,117]得出結(jié)論，肺癌患者的抑郁患病率是所有惡性腫瘤中最高的，包括重度抑郁的患病率。根據(jù)患者心理精神癥狀的臨床診斷及嚴(yán)重程度進(jìn)行相應(yīng)的干預(yù)治療。沒(méi)有達(dá)到臨床診斷的心理痛苦可由臨床醫(yī)護(hù)人員給予相應(yīng)的心理支持和患者教育，以降低患者對(duì)疾病進(jìn)展的恐懼和擔(dān)心程度，適應(yīng)疾病的狀態(tài)。達(dá)到臨床診斷意義的心理痛苦需要精神心理醫(yī)生進(jìn)行會(huì)診和合作指導(dǎo)。

6.7.2 心理治療的主要內(nèi)容及方法心理社會(huì)干預(yù)可以有效緩解癌癥患者的心理痛苦并改善總體生活質(zhì)量。支持性治療、認(rèn)知-行為治療、家庭治療以及CALM（Managing Cancer And Living Meaningfully）治療是比較常用的心理治療方式。癌癥患者焦慮、抑郁的主要臨床表現(xiàn)及治療方法見(jiàn)附件6。

6.7.3 焦慮抑郁障礙的治療包含精神藥物治療和心理治療。對(duì)于輕到中度焦慮抑郁障礙患者可選擇心理治療、支持治療、行為治療等，而重度焦慮抑郁障礙則首選藥物治療，大多數(shù)情況下，可選擇聯(lián)合治療[118]。常用癌癥患者的主要抗焦慮和抗抑郁藥物用法及注意事項(xiàng)參見(jiàn)附件7和附件8。

6.8 肺癌骨轉(zhuǎn)移治療流程見(jiàn)圖2。

7 診療推薦

7.1 診斷推薦

對(duì)懷疑有骨轉(zhuǎn)移的肺癌患者推薦進(jìn)行以下檢查：

1 放射性核素骨掃描（ECT）檢查或PET-CT檢查

2 ECT檢查陽(yáng)性的部位行X線平片

3 ECT檢查陽(yáng)性的部位行CT及/或MRI檢查

4 血常規(guī)、肌酐、肝功能、電解質(zhì)、血清鈣等生化指標(biāo)檢查

7.2 化療、分子靶向治療及免疫治療推薦

含鉑化療方案或聯(lián)合貝伐珠單抗是非小細(xì)胞肺癌骨轉(zhuǎn)移的標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案，對(duì)攜帶EGFR敏感突變或者ALK、ROS-1融合基因陽(yáng)性患者，推薦盡早使用EGFR-TKI或克唑替尼治療，對(duì)于驅(qū)動(dòng)基因陰性晚期肺癌，免疫治療也是推薦的選擇。

7.3 放射治療推薦

骨轉(zhuǎn)移姑息性放射治療及選擇：

1.體外照射：局部或區(qū)域放療，骨轉(zhuǎn)移放射治療的常規(guī)放療方法體外放射治療適應(yīng)證：①有疼痛癥狀的骨轉(zhuǎn)移灶，緩解疼痛及恢復(fù)功能；②選擇性地用于負(fù)重部位骨轉(zhuǎn)移的姑息性放療（如脊柱或股骨轉(zhuǎn)移）；③骨寡轉(zhuǎn)移SBRT治療。

體外放療常用劑量及分割方法：（選擇下列方法之一）：①300 cGy/次，共10次；②400 cGy/次，共6次；③400 cGy/次，共5次；④800 cGy/次，單次照射（頑固性疼痛、已發(fā)生或即將發(fā)生的病理性骨折的患者，推薦劑量為8 Gy/次-10 Gy/次）；⑤對(duì)于寡轉(zhuǎn)移或者形成軟組織腫塊的骨轉(zhuǎn)移病灶可適當(dāng)提高放療劑量，包括采用SBRT技術(shù)。

放療可常規(guī)聯(lián)合雙膦酸鹽治療。

2.放射性核素：全身性內(nèi)照射放療，是肺癌骨轉(zhuǎn)移的一種有效的治療手段。

目前骨轉(zhuǎn)移癌放射性核素治療常用藥物包括：89Sr和153Sm，153Sm已較少應(yīng)用。

適應(yīng)證：①經(jīng)臨床、CT或MRI、全身骨顯像和病理確診多發(fā)骨轉(zhuǎn)移腫瘤，尤其是前列腺癌、乳癌和肺癌骨轉(zhuǎn)移患者且全身骨ECT顯像病灶處有放射性濃聚；②骨轉(zhuǎn)移腫瘤患者伴骨痛；③白細(xì)胞≥3.5×109/L，血小板≥80×109/L。

禁忌證：①骨顯像示轉(zhuǎn)移灶僅為溶骨型冷區(qū)；②嚴(yán)重骨髓、肝腎功能障礙患者；③近期（6周內(nèi)）進(jìn)行過(guò)細(xì)胞毒素治療患者。

常用劑量及方法：89Sr常用劑量為1.48 MBq/k-2.22 MBq/kg，成人一般為148 MBq/次，3個(gè)月-6個(gè)月后可重復(fù)應(yīng)用。給藥方法：一次靜脈緩慢注射給藥（1 min-2 min）。

注意：該治療發(fā)生骨髓抑制風(fēng)險(xiǎn)較高，且恢復(fù)較慢（約12周）。

圖2 肺癌骨轉(zhuǎn)移治療流程

7.4 外科治療推薦

1.負(fù)重長(zhǎng)管狀骨手術(shù)適應(yīng)證：1）即將發(fā)生骨折；2）已發(fā)生骨折；3）病變直徑＞2.5 cm；4）病變＞50%皮質(zhì)；5）完全溶骨；6）負(fù)重下疼痛；7）放療后疼痛。

2.脊柱：1）神經(jīng)功能受損；2）脊柱不穩(wěn)定；3）即將發(fā)生骨折；4）疼痛。

3.骨盆：1）髖臼即將或已發(fā)生病理骨折；2）頑固性疼痛；3）對(duì)側(cè)即將發(fā)生骨折而需外科治療。

4.適應(yīng)證：1）預(yù)計(jì)患者可存活3個(gè)月以上；2）全身狀況好，能夠耐受手術(shù)創(chuàng)傷及麻醉；3）預(yù)計(jì)外科治療后，患者可獲得較術(shù)前更好的生活質(zhì)量，甚至能夠立即恢復(fù)運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)功能，有助于進(jìn)一步治療和護(hù)理；4）預(yù)計(jì)原發(fā)腫瘤治療后有較長(zhǎng)的無(wú)瘤期；5）全身治療有效，但局部出現(xiàn)癥狀者；6）孤立的骨轉(zhuǎn)移病灶；7）病理骨折風(fēng)險(xiǎn)高者；8）已發(fā)生脊柱不穩(wěn)定或脊髓受壓、或者高風(fēng)險(xiǎn)者。

5.禁忌證：對(duì)于下列因素應(yīng)考慮非手術(shù)治療: 1）預(yù)計(jì)生存期短于3個(gè)月；2）全身廣泛骨破壞；3）涉及多器官?gòu)V泛轉(zhuǎn)移；4）全身狀況差，有手術(shù)禁忌證。

7.5 鎮(zhèn)痛治療用藥推薦

常用三階梯鎮(zhèn)痛藥物

7.6 雙膦酸鹽治療推薦

雙膦酸鹽藥物治療骨轉(zhuǎn)移的用法用量

1.氯膦酸鹽片劑1,600 mg/d，口服給藥；或氯膦酸鹽針劑300 mg/d，靜脈注射，＞2 h持續(xù)5 d，之后換成口服給藥；

2.帕米膦酸鹽90 mg，靜脈注射＞2 h，每3周-4周重復(fù)一次；

3.唑來(lái)膦酸鹽4 mg，靜脈注射＞15 min，每3周-4周重復(fù)一次；

4.伊班膦酸鹽6 mg，靜脈注射＞15 min，每3周-4周重復(fù)一次；伊班膦酸負(fù)荷療法6 mg，靜脈注射＞15 min，連續(xù)3 d，持續(xù)每3周-4周重復(fù)一次。

5.因卡膦酸二鈉10 mg，65周歲以上患者推薦劑量為一次5 mg，靜脈注射2 h-4 h，每3周-4周重復(fù)一次。

雙膦酸鹽適應(yīng)證

1.適應(yīng)證：①骨轉(zhuǎn)移引起的高鈣血癥；②骨轉(zhuǎn)移引起的骨痛；③ECT異常，X線或CT、MRI證實(shí)骨轉(zhuǎn)移；④ECT異常，X線正常，但CT或MRI顯示骨破壞；⑤無(wú)骨痛癥狀，但影像學(xué)診斷為骨破壞。

2.下列情況不推薦使用雙膦酸鹽：①ECT異常，X線正常，CT或MRI也未顯示骨破壞；②存在骨轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)（LDH或ALP增高）的患者。

雙膦酸鹽停藥指征

1.用藥過(guò)程中檢測(cè)到與治療相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)；

2.繼續(xù)用藥不能獲益。

7.7 心理干預(yù)推薦[119]

輕度焦臨床醫(yī)護(hù)人員給予一些支持性干預(yù)

慮抑郁 ·說(shuō)明診斷、治療選擇和副作用

·確?；颊呃斫饧膊『椭委熯x擇

·推薦適合的患者讀物

·告訴患者過(guò)渡期會(huì)更容易感受到痛

·承認(rèn)有痛苦

·建立信任

進(jìn)行心理社會(huì)評(píng)估，明確與癌癥照料相關(guān)的心理、社會(huì)、支持性交流、心理教育、應(yīng)激管理等。

中度焦除了上述干預(yù)之外，提供心理和/或精神藥物治療；

慮抑郁心理干預(yù)依據(jù)患者的特點(diǎn)、病程階段以及癌癥相關(guān)問(wèn)題開(kāi)展；心理教育或認(rèn)知-行為治療的問(wèn)題解決方法適用于疾病的早期階段，支持-表達(dá)性治療有助于晚期癌癥患者

重度焦 ·藥物治療*聯(lián)合心理社會(huì)干預(yù)；需提供專業(yè)的心理社會(huì)服務(wù)

慮抑郁 ·鎮(zhèn)痛藥

·抗焦慮藥

·安眠藥

·抗抑郁藥

·支持小組和/或個(gè)體咨詢

·家庭支持和咨詢

·放松、冥想、創(chuàng)造性治療

*抗抑郁藥應(yīng)根據(jù)患者的癥狀及藥理因素(包括不良反應(yīng)、耐受性以及潛在的藥物交互作用)進(jìn)行選擇。在抗抑郁治療的第一周內(nèi)應(yīng)評(píng)估藥物不良反應(yīng)，若出現(xiàn)不良反應(yīng)，應(yīng)停藥或換藥[118,119]。

附件：

1.疼痛量化評(píng)估常用方法；2.患者一般情況評(píng)估（Karnofsky評(píng)分）；3.ZPS評(píng)分；4.WHO癌痛三階梯止痛；5.常見(jiàn)癌痛治療藥物表；6.焦慮、抑郁主要臨床表現(xiàn)及治療；7.癌癥患者抗焦慮藥物；8.癌癥患者抗抑郁藥物

附件1 疼痛量化評(píng)估常用方法

1.數(shù)字分級(jí)法（NRS）：使用《疼痛程度數(shù)字評(píng)估量表》（見(jiàn)圖1）對(duì)患者疼痛程度進(jìn)行評(píng)估。將疼痛程度用0-10個(gè)數(shù)字依次表示，0表示無(wú)疼痛，10表示能夠想象的最劇烈疼痛。交由患者自己選擇一個(gè)最能代表自身疼痛程度的數(shù)字，或由醫(yī)護(hù)人員協(xié)助患者理解后選擇相應(yīng)的數(shù)字描述疼痛。按照疼痛對(duì)應(yīng)的數(shù)字，將疼痛程度分為：輕度疼痛（1-3），中度疼痛（4-6），重度疼痛（7-10）。

圖1 疼痛程度數(shù)字評(píng)估量表

2.面部表情疼痛評(píng)分量表法：由醫(yī)護(hù)人員根據(jù)患者疼痛時(shí)的面部表情狀態(tài)，對(duì)照《面部表情疼痛評(píng)分量表》（見(jiàn)圖2）進(jìn)行疼痛評(píng)估，適用于自己表達(dá)困難的患者，如兒童、老年人、存在語(yǔ)言文化差異或其他交流障礙的患者。