局限期食管小細(xì)胞癌治療方法及預(yù)后分析

吳小源，李 雪，王建華

(鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院、河南省腫瘤醫(yī)院放療科，河南 鄭州 450008)

食管癌的組織學(xué)類(lèi)型以鱗癌為多見(jiàn)，其中小細(xì)胞癌的發(fā)生率約占同期食管癌的0.05%～2.40%[1]。食管小細(xì)胞癌的惡性程度較高，預(yù)后較差，其5 a生存率僅為7.9%～12.2%，顯著低于食管鱗癌的5 a生存率[2]。由于食管小細(xì)胞癌的發(fā)生率低，目前尚無(wú)隨機(jī)對(duì)照研究報(bào)道，因此最佳治療模式仍存在爭(zhēng)議。本研究回顧性分析61例局限期食管小細(xì)胞癌患者的臨床資料，分析其治療方案及預(yù)后影響因素，以期為臨床治療選擇提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料入組2011年1月至2017年12月在鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院就診的經(jīng)胃鏡或手術(shù)病理證實(shí)的局限期食管小細(xì)胞癌患者61例，其中男45例，女16例；年齡41～72歲，中位年齡65歲；腫瘤部位：胸上段7例，胸中段41例，胸下段13例；病變長(zhǎng)度1.0～7.5 cm，中位長(zhǎng)度3.5 cm；單純型小細(xì)胞癌48例，混合型小細(xì)胞癌13例(伴腺癌成分12例，伴鱗癌成分1例)。全組患者治療前均行食管造影，頸部、胸部及上腹部增強(qiáng)CT掃描，內(nèi)鏡，頭顱MRI，全身骨掃描等檢查確定臨床分期?；顧z標(biāo)本或手術(shù)切除標(biāo)本分別由2位有經(jīng)驗(yàn)的病理科醫(yī)生獨(dú)立判斷后得到組織學(xué)診斷，常規(guī)行免疫組化檢測(cè)。臨床分期按照美國(guó)退伍軍人肺癌協(xié)會(huì)(VALSG)分期標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行，病灶累及范圍未超過(guò)區(qū)域淋巴結(jié)為局限期，超過(guò)該范圍為廣泛期。

1.2 治療方法全組61例患者中，手術(shù)治療49例，未手術(shù)治療12例。手術(shù)治療組包括單純手術(shù)18例、手術(shù)+化療28例、手術(shù)+放療+化療3例。未手術(shù)治療組包括放療+化療7例、單純化療5例。接受化療組43例，未接受化療組18例。

1.2.1 手術(shù) 采用經(jīng)右胸入路食管腫瘤切除術(shù)28例，病變位于胸中下段且無(wú)上縱隔腫大淋巴結(jié)采用經(jīng)左胸入路食管腫瘤切除術(shù)21例，所有患者均常規(guī)行二野淋巴結(jié)清掃和食管胃頸部吻合。

1.2.2 化療 32例患者采用EP方案，具體為依托泊苷80 mg·m-2，第1～5天持續(xù)靜脈滴注；順鉑75 mg·m-2，分3～4 d靜脈滴注，每3周為1周期。11例患者采用PF方案，具體為5-氟尿嘧啶500 mg·m-2，第1～5天持續(xù)靜脈滴注；順鉑75 mg·m-2，分3～4 d靜脈滴注，每3周為1周期。

1.2.3 放療 采用6 MV-X線三維適形或調(diào)強(qiáng)放療技術(shù)，均為常規(guī)分割，2 Gy/次，5次/周。未手術(shù)患者放療總劑量為40～70 Gy，手術(shù)患者放療總劑量為40～50 Gy。95% PTV接受處方劑量。

1.4 生存結(jié)果末次隨訪時(shí)間為2018年5月1日，失訪2例，隨訪率96.7%。全組61例患者的1、2、3 a總生存率分別為66.0%、35.5%、22.8%，中位生存時(shí)間為17.7個(gè)月(圖1)。接受化療組與未接受化療組患者的1、2、3 a總生存率分別為72.2%、47.7%、29.5%和44.3%、38.0%、25.3%，中位生存時(shí)間分別為22.2個(gè)月和12.1個(gè)月(P=0.011)。不同性別、年齡、病變部位、腫瘤長(zhǎng)度、病理類(lèi)型及是否手術(shù)與生存情況無(wú)關(guān)(P>0.05，表1)。

圖1 61例食管小細(xì)胞癌患者的生存曲線

1.5 治療失敗情況截止隨訪日期，全組治療失敗患者共44例，局部復(fù)發(fā)13例(21.3%)，包括吻合口復(fù)發(fā)3例(4.9%)、縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移9例(14.8%)、吻合口復(fù)發(fā)合并縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移1例(1.6%)；遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移38例(62.3%)，包括肝轉(zhuǎn)移27例(44.3%)、肺轉(zhuǎn)移16例(26.2%)、骨轉(zhuǎn)移11例(18.0%)、腦轉(zhuǎn)移1例(1.6%)；其中局部復(fù)發(fā)合并遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者7例。

3 討論

食管癌是我國(guó)常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，新發(fā)病例約占全球的50%，其發(fā)病率和死亡率分別居惡性腫瘤的第5位和第4位，其病理學(xué)類(lèi)型90%以上為鱗癌[3]。小細(xì)胞癌是一種低分化的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，多數(shù)發(fā)生在肺組織，肺外組織的發(fā)生率僅為5%，其中食管是肺外小細(xì)胞癌發(fā)生最常見(jiàn)的部位之一。與食管鱗癌相比，食管小細(xì)胞癌侵襲性更強(qiáng)，惡性程度更高，很容易出現(xiàn)早期遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，因此預(yù)后極差。本研究結(jié)果顯示，全組61例患者的1、2、3 a總生存率分別為66.0%、35.5%、22.8%，中位生存時(shí)間為17.7個(gè)月，明顯低于食管鱗癌[4]。

表1 61例食管小細(xì)胞癌患者預(yù)后的單因素分析結(jié)果

手術(shù)是治療食管鱗癌的重要手段之一，但其在食管小細(xì)胞癌治療中的地位尚未明確。張百華等[5]分析了經(jīng)手術(shù)治療的109例食管小細(xì)胞癌患者，結(jié)果顯示根治性切除患者的中位生存時(shí)間為16.0個(gè)月，5 a總生存率為14.6%，明顯優(yōu)于姑息手術(shù)及探查手術(shù)患者，同樣優(yōu)于未手術(shù)治療患者的中位生存時(shí)間，單因素分析顯示手術(shù)影響預(yù)后。Chen等[6]的研究結(jié)果顯示手術(shù)治療在單因素和多因素分析中均是局限期食管小細(xì)胞癌的預(yù)后影響因素。張?zhí)凭甑萚7]研究發(fā)現(xiàn)，在206例局限期食管小細(xì)胞患者中，手術(shù)組與未手術(shù)組的5 a生存率分別為12%和4%，中位生存時(shí)間分別為27.7個(gè)月和16.2個(gè)月(P=0.007)，推薦臨床上符合手術(shù)指征的患者仍首選手術(shù)治療。而呂紀(jì)馬等[8]回顧性分析了126例食管小細(xì)胞癌患者，其中手術(shù)組84例，未手術(shù)組42例，2組的中位生存時(shí)間分別為13.0個(gè)月和9.5個(gè)月，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.16)，表明手術(shù)不是食管小細(xì)胞癌的獨(dú)立預(yù)后因子。本研究中，手術(shù)組與未手術(shù)組患者的1、2、3 a總生存率分別為64.2%、38.4%、23.0%和72.7%、33.1%、21.2%，中位生存時(shí)間分別為16.4個(gè)月和25.2個(gè)月，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.311)，與呂紀(jì)馬等[8]的研究結(jié)果類(lèi)似。

食管小細(xì)胞癌是一種全身性疾病，惡性程度高，極易出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及血行轉(zhuǎn)移，就診時(shí)約有40%～60%的患者已屬?gòu)V泛期，因此全身化療在食管小細(xì)胞癌的治療中具有極其重要的作用。呂紀(jì)馬等[8]的研究顯示，接受化療組與未接受化療組的中為生存時(shí)間分別為14.5個(gè)月和5.2個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，多因素分析亦表明是否接受化療為食管小細(xì)胞癌的獨(dú)立預(yù)后影響因素。張百華等[5]研究發(fā)現(xiàn)，局限期食管小細(xì)胞癌術(shù)后接受化療組的中位生存時(shí)間為17.0個(gè)月，未接受化療組的中位生存時(shí)間僅為7.0個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.005)。本研究結(jié)果顯示，接受化療組與未接受化療組患者的1、2、3 a總生存率分別為72.2%、47.7%、29.5%和44.3%、38.0%、25.3%，中位生存時(shí)間分別為22.2個(gè)月和12.1個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.011)，與文獻(xiàn)[5,8]報(bào)道一致。目前關(guān)于食管小細(xì)胞癌患者化療周期數(shù)仍缺乏大樣本、前瞻性研究。王軍等[9]的研究結(jié)果顯示，化療≥4周期患者總生存率明顯優(yōu)于<4周期患者，因此推薦食管小細(xì)胞癌應(yīng)至少化療4周期。

目前，治療局限期食管小細(xì)胞癌應(yīng)采用以化療為基礎(chǔ)的綜合治療，放療聯(lián)合化療已經(jīng)被認(rèn)為是一種有效的治療手段。Meng等[10]報(bào)道了127例食管小細(xì)胞癌患者，其中放、化療組73例，手術(shù)聯(lián)合化療組54例，放、化療組的中位生存時(shí)間為33個(gè)月，優(yōu)于手術(shù)聯(lián)合化療組的17.5個(gè)月(P=0.02)。呂紀(jì)馬等[8]的研究結(jié)果顯示，手術(shù)聯(lián)合化療或放、化療與單純放、化療在中位生存時(shí)間、局部復(fù)發(fā)率方面均無(wú)明顯差異。因此，對(duì)于體質(zhì)差、合并基礎(chǔ)病較多或拒絕手術(shù)治療的局限期食管小細(xì)胞癌患者應(yīng)采用放療聯(lián)合化療的治療方案。

文獻(xiàn)[11]報(bào)道，食管小細(xì)胞癌極易出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，主要為表現(xiàn)為肺轉(zhuǎn)移和肝轉(zhuǎn)移，而腦轉(zhuǎn)移不常見(jiàn)，遠(yuǎn)低于小細(xì)胞肺癌2 a 50%以上的發(fā)生率。宋巖等[12]研究發(fā)現(xiàn)，在138例局限期食管小細(xì)胞中，有78.9%的患者在治療過(guò)程中出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，其中肝轉(zhuǎn)移48例(34.8%)、鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移40例(29.0%)、肺轉(zhuǎn)移20例(20.3%)，未發(fā)現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移患者。王軍等[9]的研究結(jié)果同樣顯示，食管小細(xì)胞癌的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移以肝、肺、骨等部位常見(jiàn)，腦轉(zhuǎn)移率僅為7.4%。本研究中肝臟轉(zhuǎn)移率為44.3%，肺轉(zhuǎn)移率為26.2%，腦轉(zhuǎn)移率為1.6%，與文獻(xiàn)[9,12]報(bào)道一致。

總之，局限期食管小細(xì)胞癌預(yù)后差，治療應(yīng)采用在化療基礎(chǔ)上聯(lián)合手術(shù)或放療的綜合治療。