吉西他濱聯(lián)合NK細(xì)胞治療晚期胰腺癌臨床觀察

鄔德東，張 倩

(鄭州市第一人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，河南 鄭州 450004)

胰腺癌是常見的消化道惡性腫瘤之一，發(fā)病率與死亡率呈上升趨勢(shì)，預(yù)后極差，5 a生存率不足5%[1-2]。手術(shù)是胰腺癌唯一的根治手段，然而胰腺癌確診時(shí)僅有10%～20%的患者有手術(shù)機(jī)會(huì)[3]。因此，化療是晚期胰腺癌的主要治療手段，目前單藥吉西他濱已成為晚期胰腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案之一[4]，但療效及中位生存時(shí)間有限。研究[5-6]顯示吉西他濱單藥治療晚期胰腺癌的中位生存時(shí)間僅為3.6～3.8個(gè)月。為尋找針對(duì)晚期胰腺癌更有效、低毒的治療方案，本研究采用同種異體NK細(xì)胞聯(lián)合吉西他濱治療晚期胰腺癌，并將吉西他濱單藥作為對(duì)照，評(píng)估其療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料收集2014年1月至2017年1月期間我院收治且經(jīng)病理學(xué)確診的43例晚期轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者，治療前均經(jīng)過我院腫瘤多學(xué)科討論，無根治性手術(shù)機(jī)會(huì)，且既往未接受過系統(tǒng)治療或手術(shù)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的Ⅳ期胰腺癌患者。年齡18～75歲，KPS評(píng)分>60分，預(yù)計(jì)生存時(shí)間>8周，有可客觀測量病灶。在我院完成2周期異體NK細(xì)胞治療，且具備療效評(píng)估及隨訪資料。43例患者分為2組，其中觀察組21例、對(duì)照組22例。觀察組患者中位年齡為54(34～74)歲，對(duì)照組中位年齡為55(35～75)歲。觀察組男12例，女9例；對(duì)照組男12例，女10例。觀察組KPS評(píng)分60～80分14例，80～100分7例；對(duì)照組KPS評(píng)分60～80分15例，80～100分7例。2組患者在年齡、性別構(gòu)成比、臨床分期、KPS評(píng)分等方面比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法觀察組：第1、8天輸注吉西他濱1 000 mg·m-2，3周重復(fù)；并于第14、15天輸注109數(shù)量級(jí)同種異體NK細(xì)胞，4周重復(fù)。對(duì)照組：第1、8天輸注吉西他濱1 000 mg·m-2，3周重復(fù)。吉西他濱應(yīng)用至疾病進(jìn)展(PD)或出現(xiàn)無法耐受的不良反應(yīng)，NK細(xì)胞完成2周期治療。

1.3 觀察指標(biāo)記錄患者用藥開始后的血常規(guī)、血凝、肝功能、腎功能、KPS評(píng)分、影像學(xué)檢查等情況，用于評(píng)價(jià)療效。

1.3.1 臨床療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn) 近期療效：患者開始治療8周后，按照美國國立癌癥研究所提出的實(shí)體瘤評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，將近期療效分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)和PD，以CR+PR+SD計(jì)算疾病控制率。

遠(yuǎn)期療效：觀察2組的疾病進(jìn)展時(shí)間：從開始用藥至PD病(影像學(xué))的時(shí)間。1 a生存率：從治療開始12個(gè)月后生存患者的比例。

1.3.2 生活質(zhì)量評(píng)估標(biāo)準(zhǔn) 參照KPS評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，KPS評(píng)分提高≥10分為改善，下降≥10分為惡化，提高或下降<10分為穩(wěn)定。

1.3.3 不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 參照美國國立癌癥研究所通用不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)NCI-CTC 3.0進(jìn)行不良反應(yīng)評(píng)價(jià)。

2 結(jié)果

2.1 2組臨床療效比較觀察組疾病控制率為71.4%，稍高于對(duì)照組的54.6%，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。觀察組與對(duì)照組中位疾病進(jìn)展時(shí)間分別為5.5個(gè)月、3.9個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；1 a生存率分別為28.6%、18.2%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1、圖1。

表1 2組臨床療效比較

圖1 2組疾病進(jìn)展時(shí)間曲線

2.2 2組生活質(zhì)量比較觀察組和對(duì)照組的生活質(zhì)量改善率分別為42.9%、9.1%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組生活質(zhì)量比較

2.4 2組不良反應(yīng)比較2組的主要不良反應(yīng)為乏力、骨髓抑制、消化道反應(yīng)和發(fā)熱，觀察組的I～Ⅳ度乏力及惡心發(fā)生率顯著低于對(duì)照組，而發(fā)熱發(fā)生率高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。見表3。

3 討論

晚期胰腺癌的治療原則是以化療為主的綜合治療，美國NCCN指南建議含吉西他濱方案是晚期胰腺癌的標(biāo)準(zhǔn)方案[7]。1997年的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[5]，確定了吉西他濱單藥在晚期胰腺癌治療中的地位，但是治療后中位生存時(shí)間僅為5.65個(gè)月，1 a生存率僅為18%，療效難以令人滿意。2項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的薈萃分析發(fā)現(xiàn)吉西他濱聯(lián)合方案在晚期胰腺癌的治療中較吉西他濱單藥方案實(shí)現(xiàn)了生存獲益，同時(shí)也顯著增加了患者不良反應(yīng)，使得獲益人群明顯減少[8-9]。因此，探索治療晚期胰腺癌的高效低毒的吉西他濱聯(lián)合治療方案勢(shì)在必行。

表4 2組不良反應(yīng)比較 n

近年來，免疫治療在惡性腫瘤治療領(lǐng)域取得了革命性進(jìn)展[10]，為轉(zhuǎn)移性晚期惡性腫瘤治療帶來新的希望[11]。NK細(xì)胞無需預(yù)先接觸抗原即可殺傷靶細(xì)胞(如各種腫瘤細(xì)胞)，且具有廣譜腫瘤殺傷效果，殺傷機(jī)制包括：FasL與Fas相互作用、穿孔素/顆粒酶作用、借助表面CD16與腫瘤特異性IgG發(fā)生的抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用、腫瘤凋亡相關(guān)因子的分泌作用[12]。有研究[13]表明腫瘤患者外周血NK細(xì)胞的活性與其預(yù)后存在著密切關(guān)系。在國內(nèi)，已有異體NK細(xì)胞治療原發(fā)性肝癌的報(bào)道[14]，國外亦有NK細(xì)胞抑制小鼠胰腺癌移植瘤的報(bào)道[15]。

本研究采用同種異體NK細(xì)胞聯(lián)合吉西他濱治療晚期胰腺癌，與吉西他濱單藥方案比較，顯著提高了腫瘤進(jìn)展時(shí)間，同時(shí)降低了Ⅰ～Ⅳ度的乏力和惡心發(fā)生率，但發(fā)熱發(fā)生率明顯增加?？傊?，同種異體NK細(xì)胞提高了吉西他濱治療晚期胰腺癌的臨床療效，并顯著改善了生活質(zhì)量，為晚期胰腺癌的治療提供了新的策略。但由于本研究是回顧性分析，且樣本量有限，能否臨床推廣，需要大樣本前瞻性研究進(jìn)一步驗(yàn)證。