近25年結(jié)節(jié)性紅斑患者中結(jié)核感染特點(diǎn)的Meta分析

鐘嬌嬌 賀雨南 張軍民

結(jié)節(jié)性紅斑(erythema nodosum, EN)是常見的脂膜炎, 臨床表現(xiàn)以紅斑、皮下結(jié)節(jié)為主，通常是對(duì)稱且非潰瘍性的，主要位于小腿伸側(cè)[1,2]。EN可能是多種全身系統(tǒng)性疾病的首發(fā)癥狀，如：結(jié)核感染、鏈球菌感染、結(jié)節(jié)病、炎癥性腸病、藥物不良反應(yīng)等[3]。其中，結(jié)核分枝桿菌感染所致的結(jié)核性結(jié)節(jié)性紅斑(tuberculous nodular erythema)[4-12]因無(wú)結(jié)核感染的臨床表現(xiàn)，在考慮EN病因時(shí)常被經(jīng)驗(yàn)不足的醫(yī)生忽略。

在導(dǎo)致EN的眾多病因中，細(xì)菌感染所占比例最高，如鏈球菌、結(jié)核桿菌等，國(guó)外TB的患病率較低，TB并非EN的常見病因。而中國(guó)作為結(jié)核病流行病區(qū)之一，患病人數(shù)居世界第二，且存在大量潛伏結(jié)核感染的患者，TB在EN的病因構(gòu)成中所占比例應(yīng)大大高于國(guó)外[13]。雖然目前國(guó)內(nèi)外已有不少關(guān)于結(jié)核性結(jié)節(jié)性紅斑的臨床分析，但單個(gè)研究的病例數(shù)有限，且存在一定隨機(jī)誤差，不同國(guó)家、地區(qū)、時(shí)間段進(jìn)行的研究結(jié)果間結(jié)論不盡相同。本研究通過(guò)廣泛的文獻(xiàn)檢索，共納入27篇文獻(xiàn)，采用Meta分析單個(gè)率合并的方法，探討1993-2018年中國(guó)EN患者中結(jié)核感染率的特點(diǎn)，并與其他發(fā)展中、發(fā)達(dá)國(guó)家地區(qū)進(jìn)行對(duì)比，為臨床診治結(jié)核性結(jié)節(jié)性紅斑提供一定數(shù)據(jù)依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 檢索策略 檢索PubMed、Embase、MEDLINE、CNKI(中國(guó)引文數(shù)據(jù)庫(kù))、CBM(中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù))、 萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)，收集國(guó)內(nèi)外公開發(fā)表的文獻(xiàn)，發(fā)表年限為1993年1月至2018年9月。 PubMed檢索式為：(erythema nodosum OR nodular erythema OR nodular panniculitis [tiab])AND (tubercul* OR PPD test OR Mantoux’s test OR T-spot test[tiab])。CNKI：檢索框內(nèi)輸入：結(jié)節(jié)性紅斑、結(jié)節(jié)紅斑、結(jié)核。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)1993-2018年間國(guó)內(nèi)外有關(guān)結(jié)節(jié)性紅斑的回顧性病例分析；(2)文獻(xiàn)提供患者的年齡、性別、地區(qū)等一般資料及病因構(gòu)成；(3)結(jié)核感染的判定標(biāo)準(zhǔn)：PPD試驗(yàn)強(qiáng)陽(yáng)性、T-SPOT試驗(yàn)陽(yáng)性、結(jié)核抗體陽(yáng)性、活動(dòng)性結(jié)核或陳舊性結(jié)核的影像學(xué)證據(jù)、痰或氣道分泌物涂片抗酸染色陽(yáng)性、痰培養(yǎng)結(jié)核陽(yáng)性等檢查結(jié)果中至少一項(xiàng)。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)關(guān)于結(jié)節(jié)性紅斑的病例報(bào)告、綜述及實(shí)驗(yàn)性研究；(2)重復(fù)發(fā)表或資料來(lái)源相同的文獻(xiàn)；(3)病例數(shù)小于10或偏倚嚴(yán)重的文獻(xiàn)；(4)資料不全，無(wú)法提取結(jié)節(jié)性紅斑的總例數(shù)及其中合并結(jié)核例數(shù)數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)；(5)1993年以前的文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選 由2名研究者獨(dú)立檢索相關(guān)文獻(xiàn)，通過(guò)閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題和摘要進(jìn)行初篩，再對(duì)文獻(xiàn)全文進(jìn)行閱讀，根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)篩選出符合要求的文獻(xiàn)。對(duì)雙方納入的文獻(xiàn)進(jìn)行比對(duì)，不一致的文獻(xiàn)仔細(xì)閱讀全文后討論是否納入。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 提取地區(qū)、年齡、EN總例數(shù)、結(jié)核性結(jié)節(jié)性紅斑例數(shù)、結(jié)核病灶分布等資料，創(chuàng)建數(shù)據(jù)匯總表格。運(yùn)用Stata 12.0軟件中的metan命令進(jìn)行單個(gè)率的Meta分析，采用Freeman-Turkey雙正反弦變換法進(jìn)行率的合并運(yùn)算。進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若結(jié)果為I2<50%，異質(zhì)性較低，采用Fixed, Inverse Variance模型；若結(jié)果為I2>50%，異質(zhì)性較高，采用Random, I-V heterogeneity模型。若仍存在較高異質(zhì)性，進(jìn)行亞組分析異質(zhì)性來(lái)源。

2 檢索結(jié)果

文獻(xiàn)檢索流程見圖1，所有數(shù)據(jù)庫(kù)除去重復(fù)的文獻(xiàn)共檢索487篇，根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)通過(guò)標(biāo)題或摘要初篩出64篇相關(guān)文獻(xiàn)，進(jìn)一步閱讀全文后去除數(shù)據(jù)不全、綜述及無(wú)關(guān)文獻(xiàn)，最后共納入文獻(xiàn)27篇，其中國(guó)內(nèi)11篇[14-24]，國(guó)外16篇[25-40]。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程

2.1 一般情況 所納入文獻(xiàn)的第一作者、發(fā)表時(shí)間、EN總例數(shù)、結(jié)核性結(jié)節(jié)性紅斑病例數(shù)、國(guó)家/地區(qū)等情況見表1。納入文獻(xiàn)的樣本量共2014例：包括國(guó)內(nèi)東、中、西部10個(gè)不同的省、直轄市或自治區(qū)的1019例和來(lái)自國(guó)外土耳其、法國(guó)、西班牙、瑞士等多個(gè)國(guó)家的995例。樣本量最小為10例，最大為283例。

2.2 EN中TB的感染率

2.2.1 國(guó)內(nèi) 國(guó)內(nèi)EN患者共1019例，其中結(jié)核性結(jié)節(jié)性紅斑患者277例，通過(guò)異質(zhì)性檢驗(yàn)提示數(shù)據(jù)存在較大異質(zhì)性(I2=88.1%)，因此對(duì)數(shù)據(jù)采用Random,I-V heterogeneity模型合并，顯示近25年來(lái)，中國(guó)EN患者TB的感染率為25.4%(95%CI:17.9%～32.9%)。

但結(jié)果仍存在較高異質(zhì)性(I2=88.1%)，進(jìn)行敏感性分析顯示各項(xiàng)研究對(duì)最終結(jié)果的影響差異不大。為分析異質(zhì)性來(lái)源，對(duì)國(guó)內(nèi)研究按照地區(qū)、年齡、調(diào)查時(shí)間進(jìn)行亞組分析。結(jié)果顯示將東部、中部、西部地區(qū)進(jìn)行亞組分析后，異質(zhì)性消失，I2=2%。結(jié)果(圖2)顯示，中國(guó)東部地區(qū)EN患者結(jié)核感染率為16.0%(95%CI:4.9%～27.1%)；中部EN患者的結(jié)核感染率為27.9%(95%CI:22.0%～33.7%)；西部EN患者結(jié)核感染率為32.5%(95%CI:28.3%～36.7%)。Meta回歸顯示地區(qū)因素可以解釋異質(zhì)性的來(lái)源(P=0.02<0.05)。

2.2.2 國(guó)外 國(guó)內(nèi)EN患者共995例，其中結(jié)核性結(jié)節(jié)性紅斑患者52例，數(shù)據(jù)存在高度同質(zhì)性(I2=0.0%)，因此對(duì)數(shù)據(jù)采用Fixed,Inverse Variance模型合并，結(jié)果(圖3)顯示近25年來(lái)，國(guó)外患者TB的感染率為6%(95%CI:0～12%)。納入的國(guó)外文獻(xiàn)中的國(guó)家均不在WHO公布的30個(gè)結(jié)核高負(fù)擔(dān)國(guó)家名單內(nèi)，發(fā)病率均低于50/10萬(wàn)，且異質(zhì)性(P=0.998>0.05)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，因此不再進(jìn)行亞組分析。

2.3 結(jié)核性結(jié)節(jié)性紅斑的病灶分布 納入的文獻(xiàn)中有5篇報(bào)道了193例EN患者結(jié)核的病灶分布，數(shù)據(jù)異質(zhì)性較低，結(jié)果(見表2)顯示，肺結(jié)核占結(jié)核性結(jié)節(jié)性紅斑的44.4%(95%CI:34.4%～54.4%)；淋巴結(jié)核占結(jié)核性結(jié)節(jié)性紅斑的11.1%(95%CI:6.7%～15.5%)；其他類型的結(jié)核(如：結(jié)核性胸膜炎、乳腺、卵巢結(jié)核等)占7.1%(95%CI:1.4%～12.9%)；僅結(jié)核相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查(如：PPD-test，T-SPOT、抗結(jié)核抗體等)陽(yáng)性，但未發(fā)現(xiàn)確切結(jié)核病灶占38.3%(95%CI:28.9%～47.6%)。結(jié)核的病灶分布構(gòu)成比存在差異性(P<0.001)。

表1 納入文獻(xiàn)的基本信息

表2 結(jié)核性結(jié)節(jié)性紅斑患者的結(jié)核病灶分布

圖21993-2018年中國(guó)東部、中部、西部EN患者TB的感染率的森林圖

圖3 1993-2018年國(guó)外EN患者TB感染率的森林圖

3 討論

EN的常見病因在不同國(guó)家、地區(qū)之間差異較大，為了緩解患者痛苦、降低診斷成本和縮短治療時(shí)間，每個(gè)地區(qū)應(yīng)考慮各自EN的常見病因。中國(guó)是全球第二大結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國(guó)家，結(jié)核患病人數(shù)僅次于印度。據(jù)全國(guó)第五次結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查報(bào)告顯示，2010年15歲及以上人群活動(dòng)性肺結(jié)核的患病率為459/10萬(wàn),涂陽(yáng)肺結(jié)核患病率為66/10萬(wàn)。本研究數(shù)據(jù)顯示，近25年中國(guó)TB在EN中構(gòu)成比為25.0%，即在中國(guó)每4例患有結(jié)節(jié)性紅斑的患者中即有1例感染TB，若這部分患者在尋找EN病因時(shí)沒(méi)有考慮到TB感染，未能針對(duì)病因治療會(huì)造成EN的久治不愈，增加患者負(fù)擔(dān)。而在發(fā)達(dá)國(guó)家和地區(qū)，如法國(guó)、西班牙、新加坡等，目前EN的主要病因是鏈球菌感染以及結(jié)節(jié)病、白塞病等系統(tǒng)性疾病[41]，本研究顯示近二十五年TB在發(fā)達(dá)國(guó)家和地區(qū)的EN中感染率僅占4%，結(jié)核性結(jié)節(jié)性紅斑的發(fā)病率已顯著下降。而在一些較為發(fā)達(dá)的發(fā)展中國(guó)家，如：土耳其、以色列、突尼斯等，EN中TB患者占9%[42，43]。中國(guó)在診治EN患者時(shí)應(yīng)更多地考慮病因是否為結(jié)核感染，同時(shí)可通過(guò)結(jié)核性結(jié)節(jié)性紅斑患者的就診發(fā)現(xiàn)更多潛伏性結(jié)核患者，從而更好地管控結(jié)核疫情。

亞組分析顯示，中國(guó)東部、中部、西部TB占EN的感染率分別為16.0%、27.9%、32.5%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這與中國(guó)結(jié)核流行病學(xué)分布特點(diǎn)是一致的，中國(guó)西部地區(qū)結(jié)核疫情較重，結(jié)核的防控力度相對(duì)不足。我們發(fā)現(xiàn)，中國(guó)東部地區(qū)在2000年后EN患者TB的構(gòu)成比從6.7%提高到了26.4%，可能與中西部人口大量向東部流動(dòng)有關(guān)。雖然流行病學(xué)調(diào)查中國(guó)結(jié)核的發(fā)病率正逐漸降低，但Meta回歸顯示TB在EN中的發(fā)病率并未隨時(shí)間而降低。

此外，結(jié)核性結(jié)節(jié)性紅斑在臨床上常常缺乏咳嗽咳痰、胸痛咯血、午后低熱、乏力盜汗等活動(dòng)性結(jié)核的典型表現(xiàn)，全身癥狀僅表現(xiàn)為發(fā)熱、關(guān)節(jié)腫痛，且實(shí)驗(yàn)室檢查中痰涂片、痰培養(yǎng)、痰結(jié)核DNA定量檢測(cè)中也未能檢出結(jié)核分枝桿菌，僅為結(jié)核菌素試驗(yàn)陽(yáng)性或強(qiáng)陽(yáng)性，白細(xì)胞、降鈣素原、C反應(yīng)蛋白等炎癥指標(biāo)輕度升高，提示大部分結(jié)核性結(jié)節(jié)性紅斑患者為潛伏性結(jié)核感染。在本文統(tǒng)計(jì)中，結(jié)核性結(jié)節(jié)性紅斑患者中有44%表現(xiàn)為肺結(jié)核；而根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道[44]，肺結(jié)核占全部結(jié)核病患者的88.1%～90.3%，因此，若EN患者合并結(jié)核感染證據(jù)時(shí)，應(yīng)更多考慮病灶存在于肺外組織。而肺外結(jié)核的臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，抗酸染色、分枝桿菌培養(yǎng)等傳統(tǒng)實(shí)驗(yàn)室檢查檢出率低，而結(jié)核分枝桿菌初次感染后，常通過(guò)上呼吸道引起的原發(fā)灶的感染，后沿淋巴管到達(dá)頸部淋巴結(jié)，或結(jié)核桿菌入血后到達(dá)頸部淋巴結(jié)，造成淋巴結(jié)核的發(fā)生，因此淋巴結(jié)核是肺外結(jié)核的常見形式。一般情況下，淋巴結(jié)核在結(jié)核中所占比例低于5%[45]，但本文合并EN的肺外結(jié)核患者中，淋巴結(jié)核居于首位，占全部結(jié)核性結(jié)節(jié)性紅斑患者的11%，這可能與淋巴結(jié)核在免疫系統(tǒng)的作用有關(guān)，因此若發(fā)現(xiàn)EN患者出現(xiàn)淋巴結(jié)腫大，推薦進(jìn)行淋巴結(jié)穿刺活檢[46]。仍存在21%的患者通過(guò)實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查均未尋找到病灶，在進(jìn)行診斷時(shí)建議聯(lián)合應(yīng)用T-SPOT試驗(yàn)、結(jié)核抗體檢測(cè)、熒光定量PCR等方法以提高潛伏性結(jié)核的檢出率[47]。

根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道[44]，肺結(jié)核占全部結(jié)核病患者的88.1%～90.3%。本文統(tǒng)計(jì)中，結(jié)核性結(jié)節(jié)性紅斑合并的系統(tǒng)結(jié)核類型亦以肺結(jié)核為最多，占44%。雖然淋巴結(jié)核在結(jié)核中所占比例低于5%，本文統(tǒng)計(jì)中淋巴結(jié)核占第二位。因此在懷疑結(jié)核性結(jié)節(jié)性紅斑診斷時(shí)，應(yīng)首先進(jìn)行肺部影像學(xué)檢查，如果發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)腫大時(shí)，推薦進(jìn)行淋巴結(jié)穿刺活檢。有高達(dá)38.3%的病例未發(fā)現(xiàn)明確的結(jié)核病灶，臨床上缺乏咳嗽咳痰、胸痛咯血、午后低熱、乏力盜汗等活動(dòng)性結(jié)核的典型表現(xiàn)，僅表現(xiàn)為發(fā)熱、關(guān)節(jié)腫痛，且實(shí)驗(yàn)室檢查中痰涂片、痰培養(yǎng)、痰結(jié)核DNA定量檢測(cè)中也未能檢出結(jié)核分枝桿菌，僅為結(jié)核菌素試驗(yàn)陽(yáng)性或強(qiáng)陽(yáng)性，白細(xì)胞、降鈣素原、C反應(yīng)蛋白等炎癥指標(biāo)輕度升高，提示有相當(dāng)一部分患者合并潛伏結(jié)核感染，因此在懷疑診斷時(shí)，建議聯(lián)合應(yīng)用PPD試驗(yàn)、T-SPOT試驗(yàn)、結(jié)核抗體檢測(cè)等方法以提高潛伏性結(jié)核的檢出率[47]。

我國(guó)屬于結(jié)核流行病區(qū)，在結(jié)節(jié)性紅斑患者的診治中，應(yīng)充分考慮結(jié)核感染的可能性，應(yīng)詳細(xì)詢問(wèn)患者是否有結(jié)核病史、結(jié)核接觸史或結(jié)核家族史。當(dāng)懷疑EN的病因與結(jié)核感染相關(guān)時(shí)，充分完善結(jié)核相關(guān)檢查以明確診斷，包括PPD試驗(yàn)、T-SPOT試驗(yàn)、結(jié)核抗體測(cè)定等免疫學(xué)檢測(cè)篩查結(jié)核感染，痰涂片、痰培養(yǎng)、熒光定量PCR等病原學(xué)檢測(cè)確定病原體，肺部影像學(xué)檢查判斷是否合并肺結(jié)核，必要時(shí)進(jìn)行穿刺活檢明確淋巴結(jié)核情況。經(jīng)相關(guān)檢查確診為結(jié)核性結(jié)節(jié)性紅斑患者，應(yīng)進(jìn)行早期、聯(lián)合、適量、規(guī)律、全程的規(guī)范化抗結(jié)核治療，即使皮損消退后仍應(yīng)堅(jiān)持足療程用藥。有研究認(rèn)為[48]，在結(jié)核流行區(qū)對(duì)PPD陽(yáng)性的EN患者，即使缺乏其他結(jié)核感染證據(jù)，也應(yīng)采用診斷性抗結(jié)核治療。

本次關(guān)于結(jié)核性結(jié)節(jié)性紅斑的系統(tǒng)綜述存在一定的局限性，主要包括：(1)納入數(shù)據(jù)分析的國(guó)家數(shù)有限，且未包含除中國(guó)外的結(jié)核高負(fù)擔(dān)國(guó)家；(2)納入的文獻(xiàn)對(duì)結(jié)核分布記錄的準(zhǔn)確性無(wú)法評(píng)估，混雜因素難以控制；(3)沒(méi)有分析不同年齡的EN感染率或結(jié)核分布的差異；(4)未對(duì)抗結(jié)核治療后結(jié)核性結(jié)節(jié)性紅斑的轉(zhuǎn)歸情況做出數(shù)據(jù)分析。

綜上所述，中西部地區(qū)的結(jié)核感染率高于東部，但東部地區(qū)TB在EN的病因中所占的比例有升高的趨勢(shì)。結(jié)核性結(jié)節(jié)性紅斑患者中，肺結(jié)核所占比例最高，肺外結(jié)核中淋巴結(jié)核所占比例最高，但仍有相當(dāng)一部分患者并未發(fā)現(xiàn)明確的結(jié)核病灶。中國(guó)是世界上結(jié)核人數(shù)第二的國(guó)家，在考慮EN患者的病因時(shí)，必須給予TB感染充分的重視，完善PPD試驗(yàn)，T-SPOT試驗(yàn)、結(jié)核抗體測(cè)定、熒光定量PCR、肺部影像學(xué)等檢查、必要時(shí)進(jìn)行淋巴結(jié)穿刺活檢。經(jīng)相關(guān)檢查確診為結(jié)核性結(jié)節(jié)性紅斑患者，應(yīng)進(jìn)行早期、聯(lián)合、適量、規(guī)律、全程的規(guī)范化抗結(jié)核治療。