心房顫動(dòng)患者使用新型口服抗凝藥有效性和安全性的網(wǎng)狀Meta分析

霍禮超，李夢(mèng)麗，宋明惠，張彥霞，薛鵬龍，喬成棟*

心房顫動(dòng)是臨床上最常見(jiàn)的心律失常之一，伴隨著人口老齡化的加劇，心房顫動(dòng)患者呈逐年增多趨勢(shì)[1]。美國(guó)心房顫動(dòng)患病率超過(guò)1%，80歲以上人口患病率約為10%[2]，而我國(guó)心房顫動(dòng)患病率約為0.77%[3]。心房顫動(dòng)患者主要的病理生理特征是心房血流動(dòng)力學(xué)的改變導(dǎo)致心房附壁血栓的形成，而血栓的脫落伴隨血流的運(yùn)行，極易形成血栓栓塞[4]，其中腦卒中是心房顫動(dòng)患者致殘、病死率極高的并發(fā)癥。相關(guān)的數(shù)據(jù)表明在70歲心房顫動(dòng)患者中，腦卒中發(fā)生率約為5.3%，住院率為24.8%，而80歲以上心房顫動(dòng)患者的腦卒中發(fā)生率接近1/3[5]。因此，對(duì)于心房顫動(dòng)患者來(lái)說(shuō)，抗凝治療是主要的治療方法。在過(guò)去的60多年，維生素K抑制劑是常用的口服抗凝藥，以華法林作為主要代表。相關(guān)的臨床試驗(yàn)也證實(shí)了華法林能夠顯著降低心房顫動(dòng)患者腦卒中發(fā)生率[6-7]。但是，由于華法林起效相對(duì)緩慢，個(gè)體用藥劑量差異和不良反應(yīng)較大，且華法林易受多種藥物或者食物的影響，加之自身的治療窗窄，出血風(fēng)險(xiǎn)大，需要定期檢測(cè)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值來(lái)調(diào)整用藥，因而需研發(fā)新型口服抗凝藥。新型口服抗凝藥具有起效快、t1/2短、不需要定期檢測(cè)和調(diào)整劑量、與食物或藥物相互作用少等優(yōu)點(diǎn)，其療效在臨床逐漸得到認(rèn)可。目前常用的新型口服抗凝藥包括利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班、達(dá)比加群等。這些藥物療效已經(jīng)被多個(gè)大型的臨床研究所證實(shí)，但是一些研究的樣本量較少，研究質(zhì)量參差不齊，無(wú)法準(zhǔn)確判斷何種藥物療效最佳。網(wǎng)狀Meta分析既能對(duì)現(xiàn)有的直接比較證據(jù)進(jìn)行匯總，也可在頭對(duì)頭比較證據(jù)缺乏或不足時(shí)，通過(guò)間接比較提供有用的信息，還能對(duì)各干預(yù)措施的效果進(jìn)行排序，可有效回答干預(yù)效果優(yōu)劣的決策問(wèn)題[8]。因此，本研究采用網(wǎng)狀Meta分析的方法，對(duì)心房顫動(dòng)患者服用新型口服抗凝藥的效果進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，以期找出療效最佳的治療方案，為心房顫動(dòng)患者的抗凝治療提供決策依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）研究對(duì)象為符合使用抗凝藥適應(yīng)證的心房顫動(dòng)患者；（2）研究類(lèi)型為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCTs）；（3）干預(yù)措施：試驗(yàn)組、對(duì)照組均使用抗凝藥，且使用抗凝藥的種類(lèi)不受限制；（4）結(jié)局指標(biāo)：栓塞發(fā)生率、顱內(nèi)出血發(fā)生率、缺血性腦卒中發(fā)生率、全因死亡率、心肌梗死發(fā)生率、胃腸道出血發(fā)生率。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；（2）非中、英文文獻(xiàn)；（3）沒(méi)有上述觀(guān)察指標(biāo)的文獻(xiàn)；（4）未描述具體隨機(jī)方法或隨機(jī)方法錯(cuò)誤的文獻(xiàn)。

1.2 檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、EMBase、the Cochrane Library、Web of Science、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)、中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）等數(shù)據(jù)庫(kù)，搜集關(guān)于新型口服抗凝藥治療心房顫動(dòng)患者的RCTs。此外，追溯納入研究的參考文獻(xiàn)，以便補(bǔ)充更多相關(guān)的研究。檢索時(shí)間為數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)至2018年7月，英文檢索詞包括：atrial fibrillation、auricular fibrillation*、persistent atrial fibrillation、paroxysmal atrial fibrillation、dabigatran、pradaxa、dabigatran etexilate、dabigatran etexilate mesylate、ximelagatran、rivaroxaban、xarelto、apixaban、edoxaban、random；中文檢索詞包括心房顫動(dòng)、持續(xù)性心房顫動(dòng)、永久性心房顫動(dòng)、利伐沙班、拜瑞妥、達(dá)比加群、泰畢全、西美加群、希美加群、阿哌沙班、艾樂(lè)妥、依度沙班、隨機(jī)。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取 由2名研究者根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料并交叉核對(duì)，如有分歧，經(jīng)討論或聽(tīng)取第三方意見(jiàn)解決。資料提取的內(nèi)容包括：（1）研究的基本情況包括第一作者、發(fā)表時(shí)間、國(guó)家/地區(qū)；患者的基線(xiàn)資料包括樣本量、年齡；（2）試驗(yàn)組和對(duì)照組的干預(yù)措施；（3）隨訪(fǎng)時(shí)間；（4）結(jié)局指標(biāo)包括栓塞發(fā)生率、顱內(nèi)出血發(fā)生率、缺血性腦卒中發(fā)生率、全因死亡率、心肌梗死發(fā)生率、胃腸道出血發(fā)生率；（5）偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)的相關(guān)信息包括隨機(jī)序列的產(chǎn)生方法、是否使用盲法、分配隱藏、結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)完整性、是否選擇性報(bào)告結(jié)果、其他偏倚來(lái)源。若文獻(xiàn)的信息不全，盡可能通過(guò)電話(huà)、E-mail聯(lián)系通信作者獲取。根據(jù)Cochrane手冊(cè)5.1推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)工具對(duì)納入的研究進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)[9]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用R 3.5.1軟件進(jìn)行網(wǎng)狀Meta分析，采用Stata 14軟件進(jìn)行關(guān)系圖和漏斗圖的繪制。計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）及其95%可信區(qū)間（CI）表示，計(jì)量資料采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）及其95%CI表示；采用節(jié)點(diǎn)分裂法進(jìn)行不一致性檢驗(yàn)，若差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示直接比較和間接比較結(jié)果一致[10-11]；采用χ2檢驗(yàn)對(duì)納入研究的結(jié)果進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若P＞0.05且I2＜50%提示各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，否則分析異質(zhì)性來(lái)源排除明顯的異質(zhì)性影響后，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析；采用曲線(xiàn)下面積（surface under the cumulative ranking，SUCAR）計(jì)算每種治療方案的累積排序概率，SUCAR的數(shù)值越大，說(shuō)明該干預(yù)措施效果越好[12]。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果、文獻(xiàn)基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià) 初檢共獲得相關(guān)文獻(xiàn)2389篇，經(jīng)過(guò)逐層篩選，最終納入28篇RCTs[13-40]（見(jiàn)圖1），共包括227919例患者。本研究共包含了6種藥物：達(dá)比加群、西美加群、利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班、華法林，各比較結(jié)果的干預(yù)措施的網(wǎng)絡(luò)關(guān)系見(jiàn)圖2～7。納入文獻(xiàn)基本特征及用藥方案見(jiàn)表1，偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)見(jiàn)表2。

2.2 Meta分析結(jié)果

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Figure1 Flow chart of literature screening

表1 納入文獻(xiàn)基本特征Table1 Baseline characteristics of included literatures

2.2.1 栓塞發(fā)生率 共17篇文獻(xiàn)[13-14，18-21，23-24，26-28，30-33，36，38]報(bào)道栓塞發(fā)生率，包含139942例患者。節(jié)點(diǎn)分裂法進(jìn)行不一致性檢驗(yàn)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.46）。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，直接比較中各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＞0.10，I2＜15%）。網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果顯示，使用達(dá)比加群150 mg、利伐沙班20 mg、阿哌沙班10 mg、依度沙班60 mg栓塞發(fā)生率低于華法林，使用達(dá)比加群150 mg栓塞發(fā)生率低于達(dá)比加群110 mg，使用達(dá)比加群150 mg、利伐沙班20 mg、阿哌沙班10 mg、依度沙班60 mg栓塞發(fā)生率低于依度沙班30 mg，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見(jiàn)表3）。SUCAR對(duì)干預(yù)措施的排序結(jié)果顯示，在降低栓塞發(fā)生率方面，達(dá)比加群150 mg效果最好（見(jiàn)表4）。

2.2.2 顱內(nèi)出血發(fā)生率 共19篇文獻(xiàn)[13，17-27，30-32，34-37]報(bào)道顱內(nèi)出血發(fā)生率，包含159523例患者。因形成閉合環(huán)的研究來(lái)自1個(gè)研究，因此不需要進(jìn)行不一致性檢驗(yàn)。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，直接比較中各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＞0.10，I2=0）。網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果顯示，使用達(dá)比加群110 mg、達(dá)比加群150 mg、利伐沙班20 mg、阿哌沙班10 mg、依度沙班30 mg、依度沙班60 mg顱內(nèi)出血發(fā)生率低于華法林，使用西美加群36 mg、利伐沙班20 mg、阿哌沙班10 mg、依度沙班60 mg顱內(nèi)出血發(fā)生率高于達(dá)比加群110 mg，使用達(dá)比加群150 mg、阿哌沙班10 mg顱內(nèi)出血發(fā)生率低于西美加群36 mg，使用西美加群36 mg、利伐沙班20 mg、阿哌沙班10 mg、依度沙班60 mg顱內(nèi)出血發(fā)生率高于依度沙班30 mg，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見(jiàn)表3）。SUCAR對(duì)干預(yù)措施排序的結(jié)果顯示，在降低顱內(nèi)出血發(fā)生率方面，依度沙班30 mg優(yōu)于其他方案，達(dá)比加群110 mg與依度沙班30 mg效果接近（見(jiàn)表4）。

表2 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果Table2 Bias risk assessment results included in the study

2.2.3 缺血性腦卒中發(fā)生率 共13篇文獻(xiàn)[14，23-24，26-27，32，34-40]報(bào)道缺血性腦卒中發(fā)生率，包含83173例患者。節(jié)點(diǎn)分裂法進(jìn)行不一致性檢驗(yàn)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.32）。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，直接比較中各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＞0.10，I2＜37%）。網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果顯示，使用華法林、達(dá)比加群110 mg、依度沙班30 mg缺血性腦卒中發(fā)生率高于達(dá)比加群150 mg，使用華法林、達(dá)比加群110 mg、西美加群36 mg、利伐沙班20 mg、阿哌沙班10 mg、依度沙班60 mg缺血性腦卒中發(fā)生率低于依度沙班30 mg，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見(jiàn)表3）。SUCAR對(duì)干預(yù)措施的結(jié)果顯示，在降低缺血卒中發(fā)生率方面，西美加群36 mg效果最好，達(dá)比加群150 mg與西美加群36 mg效果相近（見(jiàn)表4）。

2.2.4 全因死亡率 共14篇文獻(xiàn)[14，18-21，23-24，26-27，32-33，35-37]報(bào)道全因死亡率，包含132951例患者。因形成閉合環(huán)的研究來(lái)自1個(gè)研究，因此不需要進(jìn)行不一致性檢驗(yàn)。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，直接比較中各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＞0.10，I2=0）。網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果顯示，使用達(dá)比加群110 mg、達(dá)比加群150 mg、利伐沙班20 mg、阿哌沙班10 mg、依度沙班30 mg、依度沙班60 mg全因死亡率低于法華林，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見(jiàn)表3）。SUCAR對(duì)干預(yù)措施的排序結(jié)果顯示，達(dá)比加群150 mg效果最好，依度沙班30 mg和利伐沙班20 mg效果接近（見(jiàn)表4）。

2.2.5 心肌梗死發(fā)生率 共12篇文獻(xiàn)[13-14，18-20，23-24，26-27，31-32，36]報(bào)道心肌梗死發(fā)生率，包括105206例患者。因形成閉合環(huán)的研究來(lái)自1個(gè)研究，因此不需要進(jìn)行不一致性檢驗(yàn)。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，直接比較中各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＞0.10，I2＜41%）。網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果顯示，使用華法林、依度沙班60 mg心肌梗死發(fā)生率高于西美加群36 mg，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見(jiàn)表3）。SUCAR對(duì)干預(yù)措施的排序結(jié)果顯示，西美加群36 mg效果最好（見(jiàn)表4）。

2.2.6 胃腸道出血發(fā)生率 共12篇文獻(xiàn)[14-16，18，23，25-26，29，32，35-37]報(bào)道胃腸道出血發(fā)生率，包含129968例患者。因形成閉合環(huán)的研究來(lái)自1個(gè)研究，因此不需要進(jìn)行不一致性檢驗(yàn)。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，直接比較中各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＞0.10，I2＜15%）。網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果顯示，使用達(dá)比加群150 mg、利伐沙班20 mg胃腸道出血發(fā)生率高于華法林，使用依度沙班30 mg胃腸道出血發(fā)生率低于華法林，使用達(dá)比加群110 mg、阿哌沙班10 mg、依度沙班30 mg胃腸道出血發(fā)生率低于達(dá)比加群150 mg，使用阿哌沙班10 mg、依度沙班30 mg胃腸道出血發(fā)生率低于利伐沙班20 mg，使用依度沙班60 mg胃腸道出血發(fā)生率高于阿哌沙班10 mg，使用達(dá)比加群110 mg、依度沙班60 mg胃腸道出血發(fā)生率高于依度沙班30 mg，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見(jiàn)表3）。SUCAR對(duì)干預(yù)措施的排序結(jié)果顯示，依度沙班30 mg效果最好（見(jiàn)表4）。

3 討論

目前國(guó)外大型臨床試驗(yàn)關(guān)于心房顫動(dòng)患者使用新型口服抗凝藥的效果已有相應(yīng)報(bào)道，但是這些臨床試驗(yàn)的干預(yù)措施大多數(shù)是同華法林作比較，對(duì)于新型口服抗凝藥之間的比較仍較少，且關(guān)于新型口服抗凝藥在國(guó)內(nèi)使用情況的大型臨床試驗(yàn)相對(duì)缺乏。本研究對(duì)新型口服抗凝藥療效進(jìn)行了全面評(píng)價(jià)，共納入28篇RCTs，227919例患者，涉及5種新型口服抗凝藥[13-40]，其主要結(jié)果包括：（1）使用華法林栓塞發(fā)生率高于達(dá)比加群150 mg、利伐沙班20 mg、阿哌沙班10 mg和依度沙班60 mg；（2）使用華法林顱內(nèi)出血發(fā)生率高于達(dá)比加群110 mg、達(dá)比加群150mg、利伐沙班20 mg、阿哌沙班10 mg、依度沙班30 mg、依度沙班60 mg；（3）使用華法林缺血性腦卒中發(fā)生率高于達(dá)比加群150 mg；（4）除西美加群36 mg、利伐沙班15 mg外，使用華法林全因死亡率高于其他新型口服抗凝藥；（5）使用華法林心肌梗死發(fā)生率高于西美加群36 mg；（6）使用華法林胃腸道出血發(fā)生率低于利伐沙班20 mg。本次Meta分析不僅納入了國(guó)外大型臨床試驗(yàn)，同時(shí)也納入了國(guó)內(nèi)相關(guān)的臨床試驗(yàn)，所得出的結(jié)果同2014年RUFF等[41]發(fā)表在柳葉刀雜志的結(jié)果相近。

表3 不同新型口服抗凝藥治療心房顫動(dòng)患者栓塞、顱內(nèi)出血、缺血性腦卒中、全因死亡率、心肌梗死、胃腸道出血發(fā)生率的網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果匯總〔OR（95%CI）〕Table3 Network meta-analysis results of embolic incidence，intracranial hemorrhage，ischemic stroke，all-cause death，incidence of myocardial infarction，and incidence of gastrointestinal bleeding in patients with atrial fibrillation treated with different new anticoagulants

抗凝一直是心房顫動(dòng)患者的主要治療，近60年來(lái)以華法林為主的維生素K抑制劑一直是心房顫動(dòng)患者抗凝治療的首選。但是由于華法林在臨床上使用的缺點(diǎn)，近年來(lái)一些新型口服抗凝藥相繼問(wèn)世。新型口服抗凝藥主要有2類(lèi)：（1）直接凝血酶抑制劑；（2）直接X(jué)a因子抑制劑。Ⅱa因子（激活凝血酶原）是凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)的最后環(huán)節(jié)，直接凝血酶抑制劑將凝血酶作為靶點(diǎn)，直接與凝血酶的活化位點(diǎn)結(jié)合而抑制凝血酶；Xa因子抑制劑通過(guò)抑制凝血酶泵轉(zhuǎn)換成凝血酶及抑制組織因子介導(dǎo)的凝血酶生成，起到抗凝作用。直接凝血酶抑制劑主要有達(dá)比加群和西美加群，但是西美加群在臨床試驗(yàn)中出現(xiàn)了較高的肝功能損害，所以2006年美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）對(duì)其做出了撤市的決定。但是對(duì)西美加群的研究并沒(méi)有因此而停止，AZD0837作為西美加群的衍生物，由阿斯利康公司研發(fā)。目前現(xiàn)有的臨床試驗(yàn)顯示AZD0837繼承了西美加群的療效，同時(shí)降低了肝毒性[42]，但是其療效還需要大量的臨床試驗(yàn)來(lái)證實(shí)。

表4 栓塞、顱內(nèi)出血、缺血性腦卒中、全因死亡率、心肌梗死、胃腸道出血發(fā)生率的累積SUCAR（%）Table4 SUCAR values of the incidence of embolic events，intracranial hemorrhage，ischemic stroke，myocardial infarction，and gastrointestinal bleeding，and all-cause mortality occurred in AF patients treated with different oral anticoagulants

圖2 栓塞發(fā)生率干預(yù)措施的關(guān)系圖Figure2 Relations diagram of different oral anticoagulant therapies and the incidence of embolic events in AF patients

圖3 顱內(nèi)出血發(fā)生率干預(yù)措施的關(guān)系圖Figure3 Relations diagram of different oral anticoagulant therapies and the incidence of intracranial hemorrhage in AF patients

圖4 缺血性腦卒中發(fā)生率干預(yù)措施的關(guān)系圖Figure4 Relations diagram of different oral anticoagulant therapies and the incidence of ischemic stroke in AF patients

顱內(nèi)出血是抗凝治療過(guò)程中致命的并發(fā)癥，約有1/6的心房顫動(dòng)患者因顱內(nèi)出血而住院，本研究發(fā)現(xiàn)，新型口服抗凝藥在預(yù)防顱內(nèi)出血方面的效果優(yōu)于華法林。在預(yù)防缺血性腦卒中方面，華法林和新型口服抗凝藥有著相近的療效?？偟膩?lái)說(shuō)，新型口服抗凝藥具有良好的安全性。但是，相對(duì)華法林而言，新型口服抗凝藥胃腸道出血的風(fēng)險(xiǎn)較高。在對(duì)使用低劑量的新型口服抗凝藥的比較中，達(dá)比加群110 mg在栓塞、缺血性腦卒中、心肌梗死發(fā)生率方面與華法林效果相似，僅能降低顱內(nèi)出血的發(fā)生。使用依度沙班30 mg能夠降低出血事件和死亡事件的發(fā)生，但是在預(yù)防栓塞方面的效果劣于華法林。對(duì)于出血風(fēng)險(xiǎn)較高的患者來(lái)說(shuō)，可選擇低劑量的新型口服抗凝藥。

圖5 全因死亡率干預(yù)措施的關(guān)系圖Figure5 Relations diagram of different oral anticoagulant therapies and all-cause mortality in AF patients

圖6 心肌梗死發(fā)生率干預(yù)措施的關(guān)系圖Figure6 Relations diagram of different oral anticoagulant therapies and the incidence of myocardial infarction in AF patients

圖7 胃腸道出血發(fā)生率干預(yù)措施的關(guān)系圖Figure7 Relations diagram of different oral anticoagulant therapies and the incidence of gastrointestinal bleeding in AF patients

阿哌沙班是口服生物利用度高、選擇性高、直接、可逆性Xa因子抑制劑。與Xa因子的親和力高，而與凝血酶和胰蛋白酶的親和力低，比其他Xa因子抑制劑的臨床療效好[43]。在本研究中阿哌沙班預(yù)防栓塞事件發(fā)生、降低死亡率和減少胃腸道出血風(fēng)險(xiǎn)方面具有一定的優(yōu)勢(shì)。但是目前的研究?jī)H有阿哌沙班和華法林的直接比較，與其他新型口服抗凝藥的比較均來(lái)自間接比較，對(duì)這些結(jié)果還有待于進(jìn)一步大規(guī)模、高質(zhì)量的研究證據(jù)來(lái)支持。盡管間接比較結(jié)果的證據(jù)強(qiáng)度弱于直接比較，但若納入研究間相似性較高時(shí)，其結(jié)論偏倚的可能會(huì)很小，與直接比較結(jié)果一致，即間接比較的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法本身無(wú)偏倚[43]。且一致性檢測(cè)并未發(fā)現(xiàn)直接比較與間接比較結(jié)果的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，這些均提示本研究中的間接比較有一定可靠性。

華法林作為心房顫動(dòng)患者的經(jīng)典抗凝藥，在預(yù)防栓塞形成和降低出血風(fēng)險(xiǎn)方面不及新型口服抗凝藥，但是與新型口服抗凝藥物相比，華法林價(jià)格低廉，加之我國(guó)醫(yī)療政策的原因，華法林在我國(guó)應(yīng)用較為廣泛。在我國(guó)的進(jìn)一步研究可關(guān)注抗凝藥之間的成本-效果，為心房顫動(dòng)患者提供更多的選擇依據(jù)。

本研究的局限性：（1）納入研究的人群中75歲以上的心房顫動(dòng)患者較少，仍需要補(bǔ)充高齡心房顫動(dòng)患者；（2）部分研究的樣本量較少，可能會(huì)影響結(jié)果；（3）本研究納入文獻(xiàn)質(zhì)量均描述了正確的隨機(jī)方法，多數(shù)研究報(bào)道了分配隱藏和盲法，因此文獻(xiàn)的總體質(zhì)量較高，結(jié)果有一定的指導(dǎo)意義，但是在納入的國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)中多數(shù)未報(bào)道分配隱藏和盲法，因此未來(lái)仍然需要更多針對(duì)中國(guó)人群的研究，遵循RCTs的報(bào)告標(biāo)準(zhǔn)，準(zhǔn)確描述試驗(yàn)的設(shè)計(jì)和實(shí)施過(guò)程。

本研究的創(chuàng)新點(diǎn)：本次Meta分析納入了國(guó)外大型的臨床試驗(yàn)，同時(shí)也涵蓋了國(guó)內(nèi)的相關(guān)試驗(yàn)，從側(cè)面反映了國(guó)內(nèi)使用新型口服抗凝藥的情況。以往的Meta分析中缺乏新型口服抗凝藥之間的比較，本次Meta分析不僅對(duì)新型口服抗凝藥之間進(jìn)行了比較，同時(shí)通過(guò)累積排序概率對(duì)新型口服抗凝藥之間的治療效果進(jìn)行了排序，能夠?yàn)榕R床醫(yī)生提供參考。

綜上所述，本次網(wǎng)狀Meta分析比較了較為常用的新型口服抗凝藥，并進(jìn)行概率排序，結(jié)果提示新型口服抗凝藥具有良好的抗凝效果，但是對(duì)于高劑量新型口服抗凝藥來(lái)說(shuō)胃腸道出血風(fēng)險(xiǎn)增加，對(duì)于出血的高風(fēng)險(xiǎn)心房顫動(dòng)患者，使用低劑量的新型口服抗凝藥是可行的。此外，阿哌沙班可能會(huì)是未來(lái)具有良好應(yīng)用前景的抗凝藥，應(yīng)開(kāi)展高質(zhì)量、大樣本的RCTs進(jìn)一步驗(yàn)證其療效。

作者貢獻(xiàn)：霍禮超進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，可行性分析，文獻(xiàn)的收集與整理，撰寫(xiě)論文；李夢(mèng)麗、宋明惠負(fù)責(zé)提取數(shù)據(jù)和論文的修訂；張彥霞、薛鵬龍負(fù)責(zé)整理數(shù)據(jù)；喬成棟負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無(wú)利益沖突。