2 198條兒童腫瘤科醫(yī)囑超說(shuō)明書(shū)用藥分析

雷瑋成，杜寶萍，林曉泉，黃紅兵，劉 韜，陳卓佳

(中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院/中山大學(xué)腫瘤防治中心藥學(xué)部，華南腫瘤學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，腫瘤醫(yī)學(xué)協(xié)同創(chuàng)新中心，廣東 廣州 510060)

超說(shuō)明書(shū)用藥是指藥品使用的適應(yīng)證、劑量、療程、途徑或人群等未在藥品監(jiān)督管理部門(mén)批準(zhǔn)的藥品說(shuō)明書(shū)記載的范圍內(nèi)的用法。臨床上超說(shuō)明書(shū)用藥的情況較為普遍，國(guó)外的一項(xiàng)大樣本調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，21%的處方存在超說(shuō)明書(shū)用藥情況[1]。臨床不同科室的超說(shuō)明書(shū)用藥發(fā)生率也存在差別，兒童作為特殊群體，其超說(shuō)明書(shū)用藥發(fā)生率較高，有研究結(jié)果顯示，部分兒科醫(yī)院超說(shuō)明書(shū)用藥發(fā)生率可高達(dá)50%[2]。腫瘤患者也是超說(shuō)明書(shū)用藥的高發(fā)群體，部分證據(jù)顯示，腫瘤科超說(shuō)明書(shū)用藥發(fā)生率可達(dá)31.7%[3]。目前，國(guó)內(nèi)外尚無(wú)有關(guān)兒童腫瘤科患者超說(shuō)明書(shū)用藥情況的文獻(xiàn)報(bào)道。本研究對(duì)中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院(以下簡(jiǎn)稱(chēng)“該院”)兒童腫瘤科超說(shuō)明書(shū)用藥情況進(jìn)行調(diào)查與分析，為相關(guān)研究提供基礎(chǔ)數(shù)據(jù)，為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

通過(guò)醫(yī)院信息系統(tǒng)，導(dǎo)出2018年10—12月該院兒童腫瘤科所有住院醫(yī)囑。排除：非藥品醫(yī)囑；0.9%氯化鈉注射液、5%葡萄糖注射液及10%葡萄糖注射液等空白輸液醫(yī)囑；封管用肝素醫(yī)囑。

1.2 方法

1.2.1 數(shù)據(jù)錄入：利用Excel 2016軟件采集患兒信息(包括病歷號(hào)、姓名、性別、年齡、體質(zhì)量和入院診斷)、醫(yī)囑信息(包括醫(yī)囑類(lèi)型、藥品名稱(chēng)、給藥途徑、給藥劑量、溶劑、頻次及療程)。按入院時(shí)的年齡將患兒分為新生兒(0～28 d)、嬰兒(>28 d至12個(gè)月)、幼兒(>1～3歲)、兒童(>3～<12歲)和青少年(12～18歲)5個(gè)年齡段；將醫(yī)囑開(kāi)具的藥品分為抗腫瘤藥及其輔助用藥和非抗腫瘤藥2大類(lèi)。

1.2.2 判斷標(biāo)準(zhǔn)：以國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)的最新藥品說(shuō)明書(shū)進(jìn)行判斷，將超說(shuō)明書(shū)用藥情況按優(yōu)先順序分為禁忌證下用藥、超適應(yīng)證用藥、超適宜人群用藥、超用藥途徑、超劑量用藥和超用藥頻次。醫(yī)囑按以上優(yōu)先順序進(jìn)行判定，1條醫(yī)囑只能被判定為1種超說(shuō)明書(shū)用藥情況。另外，藥品說(shuō)明書(shū)中未提及兒童用藥情況、兒童用藥情況不確定或無(wú)相關(guān)參考依據(jù)的用藥，將被判定為超適宜人群用藥；有提及兒童用藥或者具體年齡范圍的，按具體情況判定是否超適宜人群。當(dāng)給藥劑量需由體表面積計(jì)算時(shí)，本研究計(jì)算兒童體表面積方法如下。(1)體質(zhì)量<30 kg的兒童，體表面積(m2)=體質(zhì)量×0.035+0.1；(2)體質(zhì)量≥30 kg的兒童，體表面積(m2)=1.1+(體質(zhì)量-30)×0.02。給藥劑量在計(jì)算所得推薦劑量的±10%范圍內(nèi)為合理劑量，否則為超劑量用藥。

1.2.3 證據(jù)級(jí)別：匯總超說(shuō)明書(shū)用藥醫(yī)囑信息，對(duì)部分高頻次超說(shuō)明書(shū)用藥醫(yī)囑進(jìn)行循證醫(yī)學(xué)證據(jù)收集。A級(jí)，多中心、大樣本臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)或同質(zhì)性良好的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的薈萃分析。B級(jí)，個(gè)別研究方向和結(jié)果程度方面得出相互矛盾結(jié)論的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的薈萃分析；小樣本或者方法存在缺陷的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果；非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。C級(jí)，專(zhuān)家意見(jiàn)或共識(shí)、個(gè)案報(bào)道或個(gè)案系列。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，各項(xiàng)目亞組超說(shuō)明書(shū)用藥發(fā)生率進(jìn)行卡方檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

共收集該院兒童腫瘤科病歷234份，醫(yī)囑2 198條?；純耗挲g2個(gè)月至17歲，平均(6.85±4.7)歲；體質(zhì)量5～99 kg，平均(24.05±15.71) kg；單份病歷醫(yī)囑數(shù)1～29條，平均(9.39±5.16)條；其中，超說(shuō)明書(shū)用藥醫(yī)囑1 297條，占總醫(yī)囑數(shù)的59.01%。

2.1 不同性別、年齡段和藥物類(lèi)別醫(yī)囑的超說(shuō)明書(shū)用藥情況

不同性別、年齡段和藥物類(lèi)別醫(yī)囑的超說(shuō)明書(shū)用藥情況見(jiàn)表1，可見(jiàn)，性別、年齡段及藥物類(lèi)別對(duì)超說(shuō)明書(shū)用藥發(fā)生率的影響不大。

表1 不同性別、年齡段和藥物類(lèi)別醫(yī)囑的超說(shuō)明書(shū)用藥情況Tab 1 Off-label medication in different genders, age groups and types of drugs

2.2 兒童腫瘤科醫(yī)囑超說(shuō)明書(shū)用藥類(lèi)型分布

兒童腫瘤科醫(yī)囑超說(shuō)明書(shū)用藥類(lèi)型分布見(jiàn)表2。

表2 兒童腫瘤科醫(yī)囑超說(shuō)明書(shū)用藥類(lèi)型分布Tab 2 Distribution of types of off-label medication in department of pediatric oncology

2.3 7種高頻次超說(shuō)明書(shū)用藥的具體情況及其循證醫(yī)學(xué)證據(jù)搜集結(jié)果

7種高頻次超說(shuō)明書(shū)用藥中，有6種可以找到相關(guān)類(lèi)型的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持，見(jiàn)表3。

3 討論

3.1 兒童腫瘤科超說(shuō)明書(shū)用藥分析

3.1.1 超說(shuō)明書(shū)用藥情況：本調(diào)查發(fā)現(xiàn)，該院兒童腫瘤科住院醫(yī)囑超說(shuō)明書(shū)用藥發(fā)生率為59.01%，高于一般科室[8-11]。男性、女性患兒醫(yī)囑超說(shuō)明書(shū)用藥發(fā)生率相當(dāng)；超說(shuō)明書(shū)用藥發(fā)生率最高的年齡段為嬰兒，其次為幼兒，然后是青少年和兒童，但各年齡段發(fā)生率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。該院兒童腫瘤科超說(shuō)明書(shū)用藥以超適應(yīng)證用藥和超適宜人群用藥為主，小部分為超劑量用藥和超用藥頻次。

3.1.2 高頻次超說(shuō)明書(shū)用藥證據(jù)分析：本研究列舉了超說(shuō)明書(shū)用藥各類(lèi)別中頻次數(shù)排序居前1—2位的超說(shuō)明書(shū)用藥，并進(jìn)行了循證醫(yī)學(xué)證據(jù)搜集。(1)超適應(yīng)證使用的伊利替康注射液和注射用右丙亞胺分別在新的美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)相關(guān)指南和Micromedex里有推薦使用，證據(jù)級(jí)別為B級(jí)，用藥的合理性相對(duì)較高。(2)超適宜人群使用的聚乙二醇化人粒細(xì)胞刺激因子注射液和帕洛諾司瓊注射液雖在我國(guó)藥品說(shuō)明書(shū)中為不適宜用于<18歲兒童，但美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局的藥品說(shuō)明書(shū)卻批準(zhǔn)用于兒童使用，且有詳細(xì)的推薦劑量。鑒于美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局的權(quán)威性和嚴(yán)謹(jǐn)性，超我國(guó)藥品說(shuō)明書(shū)而遵照美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的藥品說(shuō)明書(shū)用藥也是較為合理的。(3)葉酸鈣注射液漱口用于治療高劑量甲氨喋呤引起的口腔炎，雖有部分文獻(xiàn)支持，但文獻(xiàn)質(zhì)量不高，其有效性和經(jīng)濟(jì)性還有待更高層次的研究結(jié)果予以證明。(4)注射用甲氨喋呤鞘內(nèi)注射的劑量問(wèn)題。鞘內(nèi)注射預(yù)防腦膜白血病時(shí)，藥品說(shuō)明書(shū)推薦>3歲兒童為1次12 mg；而本調(diào)查中分析多例患兒鞘內(nèi)注射劑量達(dá)到了1次15 mg，最終搜集的證據(jù)為專(zhuān)家意見(jiàn)。(5)美司鈉注射液是預(yù)防oxazaphosphrine類(lèi)藥物(包括環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺等)引起的泌尿道毒性的孤兒藥。兒童排尿較為頻繁，推薦使用oxazaphosphrine類(lèi)藥物后每3 h給予美司鈉注射液1次。該院兒童腫瘤科醫(yī)囑中出現(xiàn)多例按成人頻次使用美司鈉注射液，為超用藥頻次給藥。文獻(xiàn)搜索發(fā)現(xiàn)，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局未批準(zhǔn)美司鈉注射液用于兒童，成人用法用于兒童也無(wú)其他佐證。綜上，7種高頻次超說(shuō)明書(shū)用藥中，4種有高階證據(jù)，2種證據(jù)較弱，只有1種無(wú)據(jù)可查。由此可見(jiàn)，雖然該院兒童腫瘤科超說(shuō)明書(shū)用藥發(fā)生率較高，但無(wú)理由的超說(shuō)明書(shū)用藥情況很少。

表3 7種高頻次超說(shuō)明書(shū)用藥的具體情況及其循證醫(yī)學(xué)證據(jù)搜集結(jié)果Tab 3 Specific situation of seven high-frequency off-label medication and results of evidence collection of evidence-based evidence

3.2 兒童腫瘤科超說(shuō)明書(shū)用藥相關(guān)原因分析

3.2.1 藥品說(shuō)明書(shū)不完善：醫(yī)學(xué)指南和高質(zhì)量的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果是臨床治療決策的重要參考依據(jù)。隨著醫(yī)學(xué)科研的發(fā)展，新的醫(yī)學(xué)指南和科研成果不斷推出，而藥品說(shuō)明書(shū)往往不能及時(shí)更新，臨床上容易出現(xiàn)相關(guān)藥物的超說(shuō)明書(shū)使用。此外，我國(guó)藥品說(shuō)明書(shū)也經(jīng)常出現(xiàn)內(nèi)容不嚴(yán)謹(jǐn)、部分內(nèi)容缺失的情況，增加了臨床超說(shuō)明書(shū)用藥的概率。

3.2.2 缺乏針對(duì)兒童群體臨床研究：兒童是一個(gè)特殊用藥群體，其生理代謝特點(diǎn)有別于成人。絕大多數(shù)臨床藥品是參照成年人的代謝特點(diǎn)開(kāi)發(fā)出來(lái)的，鑒于藥品臨床試驗(yàn)成本高昂，多數(shù)藥品都未在兒童群體中進(jìn)行臨床試驗(yàn)，因此，在遵照藥品說(shuō)明書(shū)用藥的前提下，兒童腫瘤科容易出現(xiàn)“無(wú)藥可用”的尷尬局面。

3.2.3 超說(shuō)明書(shū)用藥管理缺失：該院沒(méi)有針對(duì)超說(shuō)明書(shū)用藥的處方點(diǎn)評(píng)制度，對(duì)臨床超說(shuō)明書(shū)用藥沒(méi)有相關(guān)的干預(yù)措施，這在一定程度上助長(zhǎng)了臨床醫(yī)師對(duì)超說(shuō)明書(shū)用藥在認(rèn)識(shí)上的模糊性和實(shí)際操作的隨意性，增加了臨床超說(shuō)明書(shū)用藥的發(fā)生概率。

3.3 關(guān)于超說(shuō)明書(shū)用藥的問(wèn)題

超說(shuō)明書(shū)用藥不能簡(jiǎn)單認(rèn)定為不合理處方。但文獻(xiàn)報(bào)道，超說(shuō)明書(shū)用藥的確會(huì)增加患者出現(xiàn)不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)[12-13]。隨意性的超說(shuō)明書(shū)用藥甚至?xí)疳t(yī)療糾紛，影響醫(yī)患關(guān)系[14-15]。醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)建立超說(shuō)明書(shū)用藥的相關(guān)管理制度，對(duì)高質(zhì)量循證醫(yī)學(xué)支持的超說(shuō)明書(shū)用藥進(jìn)行報(bào)備，嚴(yán)格限制無(wú)依據(jù)的超說(shuō)明書(shū)用藥行為，確保患者的安全用藥。