169例藥品不良反應(yīng)報(bào)告

徐 琳，嚴(yán) 波，蔡文衛(wèi)

(無錫市第八人民醫(yī)院藥劑科，江蘇 無錫 214000)

藥品不良反應(yīng)(adverse drug reaction，ADR)是指合格藥品在正常用法與用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的有害反應(yīng)[1]。隨著醫(yī)藥衛(wèi)生事業(yè)的發(fā)展，各種新藥的涌現(xiàn)、藥品種類增加和聯(lián)合用藥增多，ADR的發(fā)生率呈升高趨勢。重視ADR，積極做好監(jiān)測和報(bào)告，保證公眾安全用藥已成為社會(huì)共識(shí)[2]。無錫市第八人民醫(yī)院(以下簡稱“我院”)根據(jù)國家要求已經(jīng)建立了相應(yīng)的ADR監(jiān)測報(bào)告制度，對門急診和臨床用藥進(jìn)行了監(jiān)測。現(xiàn)對我院收集到的ADR報(bào)告進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，以掌握我院ADR發(fā)生的特點(diǎn)，為降低ADR發(fā)生率、臨床安全用藥提供參考。

1 資料與方法

調(diào)取2017年我院臨床各科收集上報(bào)的169例ADR報(bào)告(按上報(bào)國家ADR監(jiān)測系統(tǒng)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì))，采用Excel軟件建立數(shù)據(jù)庫，分別從發(fā)生ADR患者的性別、年齡，引發(fā)ADR的給藥途徑、藥品種類，ADR累及器官和(或)系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)等方面進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析、總結(jié)。

2 結(jié)果

2.1 ADR的概況

169例ADR共涉及71種藥品，其中，一般的ADR有149例(占88.2%)，涉及67種藥品；嚴(yán)重的ADR有10例(占5.9%)，涉及9種藥品，分別為注射用哌拉西林鈉他唑巴坦(2例)、注射用頭孢地嗪(1例)、注射用頭孢他啶(1例)、注射用頭孢匹胺鈉(1例)、熱毒寧注射液(1例)、舒血寧注射液(1例)、注射用鹽酸氨溴索(1例)、聚乙二醇4 000散(1例)和丙卡特羅口服液(1例)；上報(bào)當(dāng)時(shí)為新的ADR(即上報(bào)時(shí)藥品說明書中沒有或與藥品說明書不一致的ADR)有10例(占5.9%)，涉及8種藥品，分別為舒血寧注射液(2例)、馬應(yīng)龍麝香痔瘡膏(2例)、米索前列醇片(1例)、注射用頭孢地嗪鈉(1例)、左氧氟沙星滴眼液(1例)、氨甲苯酸注射液(1例)、注射用頭孢匹胺鈉(1例)和氫化潑尼松注射液(1例)。

2.2 發(fā)生ADR患者的性別、年齡分布

169例發(fā)生ADR的患者中，男性85例(占50.3%)，女性84例(占49.7%)；年齡4個(gè)月26 d至96.7歲，其中老年患者(≥60歲)所占比例最大(占46.7%)，其次為少年、兒童患者(<20歲)(占31.4%)；發(fā)生嚴(yán)重的ADR的患者中，男性6例，女性4例，見表1。

表1 不同年齡段發(fā)生ADR患者的性別分布Tab 1 Distribution of gender of ADR patients in different age groups

2.3 引起ADR的給藥途徑分布

169例ADR中，靜脈滴注給藥引發(fā)的ADR病例數(shù)最多，見表2。

表2 引發(fā)ADR的給藥途徑分布Tab 2 Distribution of ADR-inducing administration routes

2.4 引發(fā)ADR的藥物類別分布

169例ADR中，抗菌藥物引發(fā)的ADR病例數(shù)最多(75例，占44.4%)，主要涉及阿奇霉素；其次為中藥注射劑(18例，占10.7%)見表3。注射用乳糖酸阿奇霉素引發(fā)ADR病例數(shù)最多，其次為左氧氟沙星滴眼液，見表4。

表3 引發(fā)ADR的藥物類別分布Tab 3 Distribution of categories of ADR-inducing drugs

表4 引發(fā)ADR病例數(shù)排序居前10位的藥品Tab 4 Top 10 drugs sorted by the number of ADR-inducing cases

2.5 ADR累及器官和(或)系統(tǒng)及主要臨床表現(xiàn)

169例ADR主要累及皮膚及其附件，其次為全身和胃腸系統(tǒng)等，見表5。

3 討論

3.1 ADR與患者性別、年齡的關(guān)系

由表1可見，發(fā)生ADR的患者中，男女比例為1.01∶1，男性稍多于女性；ADR高發(fā)年齡段集中在≥60歲，共79例(占46.7%)，其次為少年、兒童(<20歲)，共53例(占31.4%)。老年人由于體質(zhì)和各臟器功能逐漸衰退，藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄均可能與一般人有所差異，較易發(fā)生ADR。

表5 ADR累及器官和(或)系統(tǒng)及主要臨床表現(xiàn)Tab 5 ADR involved organs and (or) systems and clinical manifestations

注：因存在1種藥品出現(xiàn)多器官和(或)系統(tǒng)損害的情況，故合計(jì)例次數(shù)>169

Note: due to one case of ADR may induce multiple organs and (or) systems, so the total number of case-times were >169

因此，應(yīng)及時(shí)調(diào)整老年患者的用藥方案，必要時(shí)進(jìn)行治療藥物監(jiān)測，以免因代謝功能降低而導(dǎo)致正常劑量的藥物在老年患者體內(nèi)蓄積引起毒性反應(yīng)。同時(shí)，大部分老年人患有多種疾病，聯(lián)合應(yīng)用多種藥物，一旦發(fā)生ADR，相對較嚴(yán)重。臨床上應(yīng)考慮年齡因素對ADR 的影響，加強(qiáng)對老年患者用藥的監(jiān)護(hù)。少年、兒童因自身的生理特征，臟器功能發(fā)育不健全，對藥物的敏感性高，腎臟排泄功能差，藥物易通過血-腦脊液屏障，故ADR發(fā)生率高，且使用中樞抑制劑，影響水、鹽代謝和酸堿平衡的藥物時(shí)更易出現(xiàn)不良反應(yīng)[3]。此外，臨床上一般根據(jù)患兒體質(zhì)量、體表面積及年齡等將成人劑量進(jìn)行換算給藥，這樣易因用藥過量而引起ADR。我院作為以兒科為主的綜合性醫(yī)院，更應(yīng)把兒童尤其是嬰幼兒列為ADR重要監(jiān)測對象之一，嚴(yán)格把握兒童用藥劑量及監(jiān)測，把傷害降至最低。同時(shí)，必須加強(qiáng)兒童專用藥(劑型)，特別是適合不同年齡段兒童需要的藥物新制劑、新劑型的開發(fā)，以滿足兒童臨床治療的需要。

3.2 ADR與給藥途徑的關(guān)系

本調(diào)查結(jié)果顯示，靜脈滴注是引發(fā)ADR的主要給藥途徑(121例占71.6%)，與其他醫(yī)院報(bào)道一致[4-5]。靜脈給藥時(shí)，藥物直接進(jìn)入血液循環(huán)，不經(jīng)過黏膜屏障，無肝臟首過效應(yīng)，對機(jī)體的刺激較強(qiáng)；此外，靜脈輸液的滲透壓、pH、微粒及藥物濃度等均可能成為ADR的直接誘因。因此，建議臨床醫(yī)師應(yīng)選擇合理的給藥方式，遵循世界衛(wèi)生組織倡導(dǎo)的“能口服的不肌內(nèi)注射，能肌內(nèi)注射的不靜脈給藥”原則，對抗感染藥積極采用序貫療法，根據(jù)患者病情正確選擇給藥途徑；確需靜脈滴注給藥時(shí)，應(yīng)注意把握藥品的配制濃度、藥液放置時(shí)間和溫度、滴注速度等，特別是心腦血管病患者和老年患者應(yīng)適當(dāng)調(diào)低滴注速度，以減少ADR。

3.3 ADR與藥物類別的關(guān)系

169例ADR主要涉及抗菌藥物(75例，占44.4%)，臨床表現(xiàn)包括皮膚瘙癢、皮疹等皮膚及其附件損害，皮膚潮紅、寒戰(zhàn)及疼痛等全身性損害，惡心、嘔吐及腹瀉等胃腸系統(tǒng)損害。細(xì)菌耐藥性的增加導(dǎo)致臨床大劑量使用抗菌藥物，因此，其使用指征被放寬、相對被忽略的其他藥理作用會(huì)增加ADR的發(fā)生概率。75例抗菌藥物致ADR中，頭孢菌素類抗菌藥物所致ADR病例數(shù)最多(27例，占36.0%)，其次為大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物(18例，占24.0%)。頭孢菌素類抗菌藥物具有抗菌譜廣、殺菌力強(qiáng)、生物利用度高及毒副作用相對較小等特點(diǎn)，在臨床上應(yīng)用極為廣泛，故其ADR發(fā)生率較多。與青霉素類、頭孢菌素類抗菌藥物相比，大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物不需做皮膚過敏試驗(yàn)，且適用于對青霉素類及頭孢菌素類抗菌藥物過敏者，其臨床使用范圍也相對較廣，導(dǎo)致其ADR發(fā)生概率大大增加。此外，抗菌藥物的使用中，往往存在無指征用藥、盲目預(yù)防用藥及聯(lián)合用藥不適宜等問題[6]，造成抗菌藥物濫用和ADR發(fā)生率升高。因此，臨床必須嚴(yán)格按照《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則(2015年版)》[7]使用抗菌藥物，嚴(yán)格掌握其適應(yīng)證和禁忌證，用藥前詳細(xì)了解患者的過敏史和用藥史，密切監(jiān)測有過敏史和易過敏體質(zhì)患者的用藥過程，監(jiān)測血藥濃度、腎功能、肝功能及凝血時(shí)間，減少或避免無明顯指征用藥、預(yù)防用藥及聯(lián)合用藥不當(dāng)、用藥劑量過大和療程過長等情況[8]。

中藥注射劑所致ADR病例數(shù)僅次于抗菌藥物，主要涉及熱毒寧注射液、丹紅注射液、舒血寧注射液、喜炎平注射液及醒腦靜注射液等。中藥本身成分較復(fù)雜，活性成分穩(wěn)定性不高，且質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)可控性差、生產(chǎn)工藝良莠不齊，這些均可能為ADR的直接誘因[9]；此外，個(gè)體差異、配伍不當(dāng)和不對癥用藥等是導(dǎo)致ADR的間接因素[10]。

3.4 ADR累及器官和(或)系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)

169例ADR中，皮膚及其附件損害較常見，表現(xiàn)為皮疹、斑丘疹、濕疹及皮膚紅腫、瘙癢；其次為胃腸系統(tǒng)損害，表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹部脹氣、腹瀉、腹痛及稀便等。這可能是因?yàn)槠つw反應(yīng)的臨床表現(xiàn)易于觀察和診斷，容易被患者、家屬及醫(yī)務(wù)人員發(fā)現(xiàn)，且不易與其他疾病相混淆；而其他器官或系統(tǒng)受損較為隱蔽，不易發(fā)現(xiàn)和辨別。建議醫(yī)師在用藥前認(rèn)真詢問患者的既往用藥史、過敏史及家族史，密切關(guān)注患者用藥前后的臨床表現(xiàn)；對于門診患者，需強(qiáng)調(diào)定期進(jìn)行相關(guān)臨床檢查；對于住院患者，應(yīng)嚴(yán)格監(jiān)測肝腎功能等。同時(shí)，結(jié)合臨床經(jīng)驗(yàn)和文獻(xiàn)報(bào)道，及時(shí)發(fā)現(xiàn)隱蔽的ADR。一旦發(fā)生ADR，立即停藥和對癥處理，避免發(fā)生嚴(yán)重后果。

3.5 嚴(yán)重的ADR分析

169例ADR中，嚴(yán)重的ADR為10例(占總數(shù)的5.9%)，其中男性患者6例，女性患者4例；共涉及9種藥品，其中注射用哌拉西林鈉他唑巴坦致ADR 2例，注射用頭孢地嗪、注射用頭孢他啶、注射用頭孢匹胺鈉、熱毒寧注射液、舒血寧注射液、注射用鹽酸氨溴索、聚乙二醇4000散和丙卡特羅口服液致ADR各1例；主要表現(xiàn)為呼吸系統(tǒng)損害(胸悶氣喘、呼吸困難)、全身性損害(寒戰(zhàn)、顫抖)和皮膚及其附件損害(皮疹、瘙癢)。10例嚴(yán)重的ADR中，大部分(50.0%)由抗菌藥物引發(fā)，與文獻(xiàn)報(bào)道一致[11-13]?？赡艿脑?yàn)椋合鄬ζ渌幬?，抗菌藥物臨床應(yīng)用更為廣泛；可能存在無感染指征用藥、預(yù)防用藥及聯(lián)合用藥不當(dāng)?shù)葐栴}；與藥物因素有關(guān)，如頭孢菌素類抗菌藥物引起的過敏反應(yīng)與其化學(xué)結(jié)構(gòu)密切相關(guān)，既包括內(nèi)源性雜質(zhì)如頭孢菌素類降解產(chǎn)物、自身聚合物等，也包括生產(chǎn)中引入的外源性雜質(zhì)。頭孢菌素類抗菌藥物結(jié)構(gòu)中的β-內(nèi)酰胺環(huán)、甲基硫四唑側(cè)鏈等可與體內(nèi)的γ-氨基丁酸、紅細(xì)胞膜上特異性靶蛋白等發(fā)生特定作用，引發(fā)ADR[14-15]。

總之，在藥物治療過程中，ADR既不能預(yù)測也無法完全避免，但可以通過合理用藥來減少其發(fā)生概率。因此，醫(yī)院在加強(qiáng)臨床用藥管理的同時(shí)，需建立健全的臨床用藥監(jiān)督制度和抗菌藥物分級管理制度，加強(qiáng)“醫(yī)-藥-護(hù)”協(xié)作的ADR監(jiān)測。臨床醫(yī)師應(yīng)熟練掌握抗菌藥物臨床應(yīng)用相關(guān)文件，不斷提高合理用藥水平，進(jìn)行個(gè)體化給藥，從根源上減少ADR；加強(qiáng)ADR發(fā)生后的快速搶救技能、搶救流程的培訓(xùn)，配備搶救設(shè)備及藥品，爭取搶救時(shí)間，避免嚴(yán)重后果。臨床藥師在做好ADR監(jiān)測的同時(shí)，也應(yīng)起到協(xié)助醫(yī)師完善藥物治療方案和減少ADR發(fā)生的作用，關(guān)注引發(fā)ADR病例數(shù)較多的抗菌藥物、中藥制劑等的合理應(yīng)用，盡量縮短患者的治療時(shí)間，提高醫(yī)療質(zhì)量，確?；颊哂盟幇踩?。