24 992張兒童益生菌處方用藥及超說明書用藥情況分析

張惠玲，董大偉，鄧本勇

(1.福建省福州兒童醫(yī)院藥劑科，福建 福州 350005； 2.福建醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，福建 福州 350005)

超說明書用藥是指處方或使用藥物超出官方管理機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)的藥品說明書范圍的用藥行為[1]。有報(bào)道，兒科患者超說明書和超注冊用藥的比例高達(dá)50%[2]。呼吸系統(tǒng)用藥、全身用抗感染藥、感覺器官和皮膚用藥為超說明書用藥頻率排序居前5位的藥物類別[3]。隨著益生菌研究的不斷進(jìn)展，益生菌的臨床應(yīng)用范圍不斷擴(kuò)大，超說明書用藥情況也日漸明顯。世界糧農(nóng)組織和世界衛(wèi)生組織將益生菌定義為“給予一定數(shù)量的，能夠?qū)λ拗鹘】诞a(chǎn)生有益作用的活的微生物”。合理使用益生菌對兒童非常重要?，F(xiàn)對福建省福州兒童醫(yī)院(以下簡稱“該院”)兒童益生菌使用情況進(jìn)行調(diào)查，了解兒童益生菌超說明書用藥的情況，為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

通過醫(yī)院信息系統(tǒng)，檢索2017年7—12月該院含益生菌的門急診處方；采用Excel軟件對益生菌品種、患兒年齡和適應(yīng)證等進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié)果

2.1 益生菌總體使用情況

共檢索出含益生菌處方24 992張，包含5種益生菌制劑，分別為雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌片(金雙歧)、酪酸梭菌腸球菌三聯(lián)活菌片(適怡)、雙歧桿菌三聯(lián)活菌散(培菲康)、枯草桿菌腸球菌二聯(lián)活菌顆粒(媽咪愛)和地衣芽孢桿菌膠囊。其中，雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌片(金雙歧)的處方數(shù)最多，其次為地衣芽孢桿菌膠囊，見表1。

2.2 使用益生菌患兒的年齡分布

該院使用益生菌患兒的年齡主要集中于6個(gè)月至12歲。除酪酸梭菌腸球菌三聯(lián)活菌片(適怡)的藥品說明書中未推薦用于<3個(gè)月的兒童外，其他4種益生菌的藥品說明書中推薦劑量均覆蓋所有年齡段。本調(diào)查結(jié)果顯示，<3個(gè)月患兒處方

表1 5種益生菌制劑使用情況Tab 1 Use of 5 kinds of probiotics

數(shù)為63張，其中酪酸梭菌腸球菌三聯(lián)活菌片(適怡)處方14張，占該年齡段處方數(shù)的22.22%，占總處方數(shù)的0.06%；除>3～6個(gè)月外，雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌片(金雙歧)在其他年齡段的處方數(shù)均居第1位；>6個(gè)月至12歲年齡段，雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌片(金雙歧)、地衣芽胞桿菌膠囊的處方數(shù)與年齡呈正相關(guān)，而酪酸梭菌腸球菌三聯(lián)活菌片(適怡)、雙歧桿菌三聯(lián)活菌散(培菲康)及枯草桿菌腸球菌二聯(lián)活菌顆粒(媽咪愛)則相反；≤1歲年齡段，地衣芽胞桿菌膠囊的處方數(shù)最少；>1歲年齡段，枯草桿菌腸球菌二聯(lián)活菌顆粒(媽咪愛)的處方數(shù)最少，見表2。

表2 使用5種益生菌制劑患兒的年齡分布Tab 2 Age distribution of children treated with 5 kinds of probiotics

2.3 益生菌處方的臨床診斷分布

5種益生菌的藥品說明書適應(yīng)證均為腸道菌群失調(diào)引起的各種癥狀，包括腹瀉、腹脹、便秘、腹痛、消化不良及胃腸炎等。本調(diào)查結(jié)果顯示，24 992張含益生菌處方中，適應(yīng)證用藥處方12 629張(占50.53%)；超適應(yīng)證用藥處方12 363張(占49.47%)，其中以感染性診斷為主，見表3。

3 討論

3.1 超年齡用藥

一項(xiàng)系統(tǒng)性評價(jià)分析結(jié)果提示，兒童中低齡的新生兒/嬰兒(0～2歲)超說明書用藥發(fā)生率可能高于年齡居中的普通兒童(2～11歲)[3]。本調(diào)查發(fā)現(xiàn)，該院益生菌超年齡用藥的最小年齡為42 d。雖然該院<3個(gè)月患兒超說明用藥處方占總處方數(shù)的比例較低，但因醫(yī)院有可替代的品種，故仍不建議超年齡用藥。原因如下：(1)酪酸梭菌腸球菌三聯(lián)活菌片(適怡)的藥品說明書推薦劑量為“口服。成人1次2片，1日3次；5～15周歲以下按成人的半量服用。3個(gè)月以上至5歲的小兒請遵醫(yī)囑”。該藥規(guī)格較大，用于5歲以下兒童時(shí)一般需要

表3 益生菌處方的臨床診斷分布Tab 3 Distribution of clinical diagnosis of probiotics prescription

注：“感染性診斷”為處方診斷為“××感染”“××炎”并使用抗菌藥物，已排除有抗菌藥物適應(yīng)證的處方

Note：the prescription of “infectious diagnosis” was diagnosed as “infection” and “inflammation”, and antibiotics were used, the prescription with indications of antibiotics was excluded

減量，可能存在劑量分裝不均勻。(2)分裝余下的藥品勢必會(huì)與空氣接觸，而酪酸梭菌腸球菌三聯(lián)活菌片(適怡)的活菌成分中，酪酸梭菌為嚴(yán)格厭氧菌，在空氣中暴露很容易死亡而導(dǎo)致藥物失效。(3)保存不當(dāng)可能造成污染。由表2可見，≤5歲患兒中，使用雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌片(金雙歧)的患兒占38.58%，使用地衣芽孢桿菌膠囊的患兒占20.34%，使用酪酸梭菌腸球菌三聯(lián)活菌片(適怡)的患者占18.98%，使用雙歧桿菌三聯(lián)活菌散(培菲康)的患兒占11.68%，使用枯草桿菌腸球菌二聯(lián)活菌顆粒(媽咪愛)的患兒占10.41%。提示地衣芽孢桿菌膠囊的使用率較高，但膠囊劑型并不適宜低齡兒童吞服，同樣存在分劑量不均勻的問題。因此，該院≤5歲患兒益生菌品種的選擇需進(jìn)一步優(yōu)化。

3.2 超適應(yīng)證用藥

3.2.1 預(yù)防抗菌藥物相關(guān)性腹瀉(antibiotic-associated diarrhea，AAD)：由表3可見，感染性診斷是超適應(yīng)證用藥最突出的原因?？咕幬锸歉腥拘约膊〉闹饕委熕幬铮咕幬锏拇罅渴褂?，特別是廣譜抗菌藥物的使用，會(huì)破壞腸道的菌群平衡，導(dǎo)致AAD，AAD發(fā)生率為5%～25%[4]。本調(diào)查中，感染性診斷以“急性感染”“呼吸道感染”“支氣管炎”及“支氣管肺炎”為主。目前有較多有力的證據(jù)顯示，益生菌可明顯縮短腹瀉病程，降低腹瀉的嚴(yán)重程度，且無明顯藥品不良事件，幾乎可以應(yīng)用于所有的腹瀉病[5-6]。但臨床上使用抗菌藥物治療時(shí)是否普遍需要預(yù)防性使用益生菌仍不能明確，有待進(jìn)一步研究。目前推薦用于預(yù)防AAD的菌株主要為鼠李糖乳桿菌和布拉氏酵母菌[7-8]。但一項(xiàng)針對中國患兒的調(diào)查研究認(rèn)為，含雙歧桿菌的益生菌制劑對AAD有較好的療效[9]。益生菌預(yù)防AAD的效果與劑量相關(guān)，研究認(rèn)為，每日攝入量為(5～40)×109CFU時(shí)對AAD有顯著療效[7，10]；且有研究結(jié)果表明，益生菌劑量越大，療效越好。由于影響益生菌預(yù)防腹瀉效果的因素很多，目前對益生菌的給藥時(shí)間及療程尚未有一致的推薦，文獻(xiàn)報(bào)道多為與抗菌藥物同時(shí)使用，療程為1～12周[10]。

3.2.2 用于幽門螺桿菌(helicobacter pylori，Hp)感染：Hp感染通常采用標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法(standard triple therapy，STT)，即2種抗菌藥物+質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitor，PPI)根除治療。治療兒童Hp感染的抗菌藥物一般選用大環(huán)內(nèi)酯類、青霉素類和硝基咪唑類抗菌藥物，但兒童Hp根除率逐年降低，我國兒童Hp根除率約為70%，這主要與對抗菌藥物耐藥、宿主CYP2C19基因多態(tài)性、宿主自身免疫反應(yīng)、口腔Hp感染以及患者依從性等方面有關(guān)[11]。韓一凡等[12]的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，我國Hp對克拉霉素的耐藥率為20.8%，平均每年升高0.9%；對甲硝唑的耐藥率為83.7%，平均每年升高2.4%，南方地區(qū)明顯高于北方。郭姝等[13]的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，兒童Hp對克拉霉素、阿奇霉素和甲硝唑的耐藥率分別為79.5%、80.8%和58.9%，三者的聯(lián)合耐藥率為43.8%。福州地區(qū)Hp對克拉霉素、甲硝唑的耐藥率分別為40%、78.33%，雙重耐藥率為35%[14]。部分高耐藥地區(qū)采用伴同療法(concomitant therapy，CT)，即PPI+三聯(lián)抗菌藥物來提高Hp清除率，但同時(shí)也增加了不良反應(yīng)的發(fā)生概率。Maastricht Ⅴ共識不推薦CT用于Hp對克拉霉素和甲硝唑的雙重耐藥率>15%時(shí)，因?yàn)殡y以獲得高根除率，上述報(bào)道[13-14]顯然超過這一閾值。一項(xiàng)關(guān)于Hp清除率的研究結(jié)果顯示，CT與STT+益生菌(standard triple therapy combined with probiotics，STP)方案的Hp清除率無明顯差異，但STP方案可降低不良反應(yīng)的發(fā)生率[15]。益生菌可在一定程度上降低治療引起的胃腸道不良反應(yīng)，在我國已得到強(qiáng)烈推薦[16]。益生菌還可通過影響菌株定植、降低胃內(nèi)pH，發(fā)揮直接殺菌的作用[17]。益生菌是否可提高Hp根除率尚有待更多研究證實(shí)[16]。本調(diào)查中，2 201張益生菌處方用于Hp感染，占感染性診斷處方數(shù)的19.03%。該院Hp根除療法仍為STT，因院內(nèi)無法監(jiān)測Hp的耐藥情況，在高耐藥的嚴(yán)峻形勢下，可試用STP。

3.2.3 用于嬰幼兒黃疸：本調(diào)查中，益生菌用于黃疸的處方共85張，除3張?zhí)幏铰?lián)合應(yīng)用了維生素C片、維生素D滴劑和維生素B6片外，其余處方均單獨(dú)使用益生菌；患兒年齡為1～8個(gè)月。益生菌可以通過參與膽汁代謝，降低腸道中β-葡萄糖醛酸苷酶活性，減少膽紅素的腸肝循環(huán)，酸化腸道、促進(jìn)腸蠕動(dòng)等機(jī)制，促進(jìn)膽紅素的轉(zhuǎn)化和排泄[5]；還能通過在腸腔中定植，減少小腸中細(xì)菌的過度生長，恢復(fù)胃腸屏障功能并調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)[18]。一項(xiàng)關(guān)于新生兒高膽紅素血癥的文獻(xiàn)薈萃分析結(jié)果顯示，益生菌可減少患兒光照時(shí)間，縮短住院時(shí)間，且無明顯不良反應(yīng)[18]。但針對嬰幼兒這一特殊群體的研究較少，且?guī)缀鯖]有益生菌單獨(dú)使用(無藍(lán)光治療)的臨床試驗(yàn)及評價(jià)。因此，益生菌對嬰幼兒黃疸的有效性有待進(jìn)一步研究。

3.2.4 用于其他診斷：本調(diào)查發(fā)現(xiàn)，不少處方開具益生菌治療腸痙攣、營養(yǎng)不良。通過文獻(xiàn)檢索，未發(fā)現(xiàn)益生菌用于上述診斷的文獻(xiàn)。本調(diào)查還發(fā)現(xiàn)有將益生菌用于癲癇、鵝口瘡、手足口病及皮炎等，多數(shù)僅1張?zhí)幏?。杜開先等[19]認(rèn)為，益生菌對癲癇患兒的腸道黏膜具有保護(hù)作用。鵝口瘡由白色念珠菌引起，臨床研究結(jié)果表明，益生菌能減少口腔念珠菌的數(shù)量，但仍有待大樣本臨床研究證實(shí)[20]。益生菌在手足口病患者中也得到了一定的應(yīng)用，在非重癥患者中觀察到其可縮短患者食欲及體溫等恢復(fù)正常的時(shí)間、皰疹消失及好轉(zhuǎn)的時(shí)間[21-22]；在重癥患者中觀察到其可改善臨床癥狀，維持腸道免疫功能以及抗炎應(yīng)答，增強(qiáng)腸道屏障功能[23-24]。腸道菌群具有抑制輔助性T細(xì)胞Th1或Th2的過度表達(dá)，維持Th1/Th2平衡，下調(diào)免疫應(yīng)答，抑制變態(tài)反應(yīng)的作用[25]。因此，有研究將益生菌用于過敏性疾病如特應(yīng)性皮炎的防治。《中國特應(yīng)性皮炎診療指南(2014年版)》[26]中提到可用益生菌輔助治療，但《中國兒童特應(yīng)性皮炎診療共識(2017版)》[27]中未提及，且其他國家的指南[28-30]均未推薦益生菌用于特應(yīng)性皮炎的輔助治療。益生菌用于上述診斷的研究存在菌株差異性，且證據(jù)均較低，需要更多、更強(qiáng)的數(shù)據(jù)支持。

總之，益生菌因其相對安全的優(yōu)點(diǎn)被越來越廣泛地用于臨床，導(dǎo)致超適應(yīng)證用藥的情況日漸突出，但大多缺乏大樣本、多中心隨機(jī)對照試驗(yàn)支持，菌株特異性和劑量依賴性問題仍有待進(jìn)一步研究。綜上所述，該院益生菌超說明書用藥情況基本有循證證據(jù)參考。超說明書用藥不可避免，但為了保證患兒能接受安全、有效的藥物治療，醫(yī)師仍應(yīng)嚴(yán)格把握用藥指征。