右美托咪定對重癥顱腦損傷患者圍術(shù)期腦組織的保護(hù)作用及對血清炎性因子的影響Δ

宋 賀，張花平，邱延偉，張棟梁，蘇現(xiàn)輝

(1.石家莊市第一醫(yī)院神經(jīng)ICU，河北 石家莊 050000； 2.石家莊市第一醫(yī)院麻醉科，河北 石家莊 050000； 3.石家莊市第一醫(yī)院神經(jīng)外科，河北 石家莊 050000)

重癥顱腦損傷患者因劇烈創(chuàng)傷而在圍術(shù)期容易出現(xiàn)譫妄、躁動等情況，不配合監(jiān)護(hù)治療，對手術(shù)效果的影響較大，且易增加圍術(shù)期的并發(fā)癥，臨床常需給予適當(dāng)?shù)逆?zhèn)痛鎮(zhèn)靜治療，但傳統(tǒng)的麻醉藥對患者神經(jīng)系統(tǒng)存在一定的抑制作用，從而影響患者意識的恢復(fù)[1]。右美托咪定為高選擇性α2腎上腺素能受體激動劑，其藥理機(jī)制主要是對腦組織產(chǎn)生作用，具有優(yōu)良的鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛作用，在顱腦手術(shù)中的應(yīng)用價值日益凸顯[2]。本研究觀察了右美托咪定對重癥顱腦損傷患者圍術(shù)期腦組織的保護(hù)作用及對血清炎性因子水平的影響，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

選取2017年5月至2018年11月石家莊市第一醫(yī)院收治的120例擬行顱腦手術(shù)的重癥顱腦損傷患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡20～60歲，格拉斯哥昏迷評分(glasgow coma scale，GCS)[3]6～12分，存在雙瞳孔對光反射；經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，患者家屬了解不同麻醉方案的利弊，同意本研究并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：雙瞳孔散大出現(xiàn)休克，或腦疝晚期、腦死亡者；素體虛弱，或合并嚴(yán)重心、肝及腎等器質(zhì)性疾病無法耐受開顱手術(shù)操作者；合并癲癇、癡呆及阿爾茨海默病等精神性疾病，或長期服用鎮(zhèn)靜藥、抗精神病藥等藥物史者。按照隨機(jī)數(shù)字法將患者分成對照組與觀察組，每組60例。對照組患者中，男性32例，女性28例；平均年齡(42.97±4.43)歲；平均體質(zhì)量指數(shù)(21.08±1.66) kg/m2；美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(American society of anesthesiologists，ASA)[4]分級：Ⅱ級39例，Ⅲ級21例。觀察組患者中，男性34例，女性26例；平均年齡(43.53±4.19)歲；平均體質(zhì)量指數(shù)(21.19±1.54) kg/m2；ASA分級：Ⅱ級37例，Ⅲ級23例。兩組患者基線資料的均衡性較高，具有可比性。

1.2 方法

患者入院后均給予積極治療，并行血腫清除術(shù)或去骨瓣減壓術(shù)，于右側(cè)鎖骨下中心靜脈與橈動脈置管，嚴(yán)密監(jiān)測心率、血壓和呼吸頻率等。對照組患者靜脈注射丙泊酚乳狀注射液(規(guī)格：10 ml∶0.1 g)1 mg/kg、羅庫溴銨注射液(規(guī)格：5 ml∶50 mg)0.2 mg/kg、咪達(dá)唑侖注射液(規(guī)格：1 ml∶5 mg)0.05 mg/kg、枸櫞酸芬太尼注射液(規(guī)格：2 ml∶0.1 mg)3 μg/kg實施麻醉誘導(dǎo)；氣管插管后開始機(jī)械通氣，并根據(jù)生命體征酎情增減全身麻醉藥用量以控制麻醉深度；術(shù)中持續(xù)輸注丙泊酚乳狀注射液3～5 mg/(kg·h)、枸櫞酸芬太尼注射液0.2～0.4 μg/(kg·min)維持麻醉，間斷給予羅庫溴銨注射液0.2 mg/kg；術(shù)后繼續(xù)輸注枸櫞酸芬太尼注射液0.2～0.4 μg/(kg·h)鎮(zhèn)痛至術(shù)后72 h，保留氣管導(dǎo)管轉(zhuǎn)送重癥加強(qiáng)護(hù)理病房。觀察組患者在對照組麻醉方案基礎(chǔ)上，于誘導(dǎo)麻醉前10 min靜脈輸注鹽酸右美托咪定注射液[規(guī)格：2 ml∶200 μg(按右美托咪定計)]1 μg/kg，此后持續(xù)輸注0.5～0.8 μg/(kg·h)至手術(shù)結(jié)束；術(shù)后經(jīng)外周泵入鹽酸右美托咪定注射液0.2～0.5 μg/(kg·h)維持輸注至術(shù)后72 h。

1.3 觀察指標(biāo)

比較兩組患者鎮(zhèn)靜情況、手術(shù)前后腦氧代謝和炎性因子水平，并統(tǒng)計預(yù)后良好率。(1)鎮(zhèn)靜情況包括達(dá)目標(biāo)鎮(zhèn)靜所需時間、平均機(jī)械通氣時間和芬太尼用量。(2)腦氧代謝指標(biāo)包括頸內(nèi)靜脈血氧飽和度(SjvO2)、頸內(nèi)動靜脈血氧含量差(Da-jvO2)和腦組織氧攝取率(CERO2)。采用i-STAT300血?dú)夥治鰞x(雅培醫(yī)療器械貿(mào)易有限公司)檢測血紅蛋白、氧飽和度、頸內(nèi)動脈氧分壓、頸內(nèi)靜脈血氧分壓和頸內(nèi)靜脈血氧飽和度；頸內(nèi)靜脈血氧含量(CjvO2)=血紅蛋白×1.36×頸內(nèi)靜脈血氧飽和度+頸內(nèi)靜脈血氧分壓×0.003 1；Da-jvO2=血紅蛋白×1.36×氧飽和度+動脈氧分壓×0.0031-CjvO2；CERO2=氧飽和度-頸內(nèi)靜脈血氧飽和度，檢測時間為術(shù)前和術(shù)后72 h[5]。(3)炎性因子包括C反應(yīng)蛋白(CRP)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細(xì)胞介素6(IL-6)及白細(xì)胞介素8(IL-8)，均使用酶聯(lián)免疫吸附試驗進(jìn)行檢測，試劑盒購自上海酶研生物科技有限公司。(4)預(yù)后良好率根據(jù)格拉斯哥預(yù)后評分(glasgow outcome score，GOS)[6]進(jìn)行統(tǒng)計。GOS評分為1～5分，1分，患者死亡；2分，患者為植物人狀態(tài)，或僅有微弱反應(yīng)；3分，患者腦部存在嚴(yán)重不可逆損傷，傷及中樞神經(jīng)系統(tǒng)，肢體功能嚴(yán)重障礙，導(dǎo)致患者無法自理和獨(dú)立生活；4分，患者腦部存在輕微不可逆的損傷，傷及中樞神經(jīng)系統(tǒng)，肢體功能輕微障礙，但患者尚可自理，并可獨(dú)立生活；5分，患者腦部損傷完全恢復(fù)，肢體功能無障礙，可正常生活；預(yù)后良好率=(5分病例數(shù)+4分病例數(shù))/總病例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者鎮(zhèn)靜情況比較

觀察組鎮(zhèn)靜所需時間、機(jī)械通氣時間明顯短于對照組，芬太尼用量明顯少于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

2.2 兩組手術(shù)前后腦氧代謝指標(biāo)水平比較

兩組患者術(shù)前SjvO2、Da-jvO2和CERO2水平的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；術(shù)后72 h，兩組患者的SjvO2水平明顯高于術(shù)前，Da-jvO2和CERO2水平明顯低于術(shù)前，且觀察組患者各指標(biāo)水平均明顯優(yōu)于對照組，上述差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

2.3 兩組患者手術(shù)前后血清炎性因子水平比較

術(shù)前，兩組患者CRP、TNF-α、IL-6和IL-8水平的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；術(shù)后72 h，兩組患者CRP、TNF-a、IL-6和IL-8水平均明顯高于術(shù)前，且觀察組患者各指標(biāo)水平均明顯低于對照組，上述差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者手術(shù)前后血清炎性因子水平比較Tab 3 Comparison of serum inflammatory factor levels between two groups before and after

注：與術(shù)前比較，#P<0.05

Note：vs. before operation,#P<0.05

2.4 兩組患者預(yù)后情況比較

觀察組患者的預(yù)后良好率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.887，P=0.027)，見表4。

表4 兩組患者預(yù)后情況比較Tab 4 Comparison of prognoses between two groups

3 討論

重癥顱腦損傷患者是指因顱腦創(chuàng)傷、出血、缺血性腦卒中、顱內(nèi)感染及腦部腫瘤或其他疾病引起的需要重癥加強(qiáng)監(jiān)護(hù)和治療的顱腦損傷患者。劇烈創(chuàng)傷可導(dǎo)致患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)出現(xiàn)不可逆損傷，刺激交感神經(jīng)，引發(fā)一系列級聯(lián)式炎癥反應(yīng)，大量炎癥遞質(zhì)釋放不僅增加了血-腦脊液屏障通透性，導(dǎo)致腦水腫加重，使神經(jīng)細(xì)胞受損甚至凋亡；還可導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)環(huán)境促炎及抑制炎癥系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)失衡，極易誘發(fā)全身炎癥反應(yīng)綜合征，嚴(yán)重影響了患者預(yù)后[7]。目前，臨床上對顱腦手術(shù)的麻醉方案較多，但仍未有統(tǒng)一的治療方案。傳統(tǒng)的麻醉藥品雖可滿足鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜要求，但對顱腦損傷后的炎性進(jìn)展并無明顯作用，且對患者神經(jīng)系統(tǒng)存在一定的抑制，影響了患者神經(jīng)系統(tǒng)檢查和病情評估的準(zhǔn)確性、客觀性。

右美托咪定為高選擇性α2腎上腺素能受體激動劑，具有中樞性抗交感作用，可用于氣管插管重癥患者的鎮(zhèn)靜、圍術(shù)期聯(lián)合用藥等，在外科手術(shù)中的應(yīng)用越來越廣泛。本研究觀察了右美托咪定用于重癥顱腦損傷患者圍術(shù)期的鎮(zhèn)靜效果，結(jié)果顯示，觀察組患者鎮(zhèn)靜所需時間、機(jī)械通氣時間明顯短于對照組，芬太尼用量明顯少于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。這說明右美托咪定用于重癥顱腦損傷患者，可提高手術(shù)麻醉效率，減少麻醉藥品用量。其原因是右美托咪定可作用于藍(lán)斑核發(fā)揮鎮(zhèn)靜效應(yīng)，作用于脊髓后角發(fā)揮鎮(zhèn)痛效應(yīng)，可增強(qiáng)阿片類藥物的藥效，發(fā)揮協(xié)同作用，從而提高麻醉效率，縮短達(dá)鎮(zhèn)靜所需時間，并減少阿片類藥物的用量；且右美托咪定對自主呼吸無明顯抑制，并可抑制交感神經(jīng)過度興奮，緩解患者呼吸道不暢，從而縮短機(jī)械通氣時間[8]。

人體腦質(zhì)量雖只占體質(zhì)量的2%，但腦組織代謝高，腦血流量占心排血量的13.9%，神經(jīng)元對能量的中斷極為敏感，機(jī)體一旦發(fā)生顱腦損傷，極容易引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害、腦氧代謝異常[9]。目前，臨床上常見的腦氧代謝監(jiān)測指標(biāo)有SjvO2、Da-jvO2和CERO2。SjvO2可反映整個腦組織血流和氧代謝狀況，是評估腦氧代謝的“金標(biāo)準(zhǔn)”，其水平在顱腦受到損傷后急劇降低；Da-jvO2和CERO2可準(zhǔn)確反映腦組織對氧的攝取或消耗程度，顱腦損傷患者的氧供無法滿足腦組織氧耗，需從血中增加對氧的攝取，導(dǎo)致Da-jvO2和CERO2水平異常升高[10]。此外，顱腦損傷使得中樞神經(jīng)細(xì)胞產(chǎn)生炎性介質(zhì)，誘發(fā)機(jī)體一系列級聯(lián)反應(yīng)，一些炎性因子調(diào)控血液中的白細(xì)胞透過血-腦脊液屏障活化和聚集，使顱內(nèi)炎癥持續(xù)存在，促進(jìn)血-腦脊液屏障被破壞和腦水腫的發(fā)展[11]。其中，CRP可清除機(jī)體異物和壞死組織，是炎性和疾病活動性的重要指標(biāo)；TNF-α來源于活化的巨噬細(xì)胞，是中樞神經(jīng)系統(tǒng)參與免疫和炎癥反應(yīng)的重要介質(zhì)；IL-6是一種多細(xì)胞來源的炎性因子，可引起血-腦脊液屏障崩潰并導(dǎo)致水腫形成，加重腦損傷；IL-8是中性粒細(xì)胞移行達(dá)到炎癥組織的重要因子，作為一種趨化因子參與了繼發(fā)性腦損害過程[12]。上述炎性因子的急性相反應(yīng)程度與腦組織受損的輕重程度有密切關(guān)系，且變化呈正比，其水平高低可準(zhǔn)確反映出繼發(fā)性腦損傷的嚴(yán)重程度[13]。本研究結(jié)果顯示，術(shù)后72 h，觀察組患者的SjvO2、Da-jvO2和CERO2水平均明顯優(yōu)于對照組，CRP、TNF-a、IL-6和IL-8水平均明顯低于對照組，且預(yù)后良好率明顯高于對照組，上述差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。這說明右美托咪定用于重癥顱腦損傷患者圍術(shù)期，可降低腦耗氧量，改善腦代謝紊亂狀態(tài)，并降低炎性因子水平，抑制炎癥反應(yīng)，改善患者預(yù)后。這是因為右美托咪定不僅可抑制去甲腎上腺素釋放引起的缺血，防止局灶缺血后遲發(fā)性神經(jīng)元死亡，還可增強(qiáng)星狀細(xì)胞對谷氨酰胺的氧化代謝，調(diào)節(jié)腦氧供需，從而發(fā)揮腦保護(hù)作用[14]；且右美托咪定可減少有害刺激引起的交感興奮，并激活膽堿能抗炎通路，調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng)，降低海馬組織中凋亡蛋白酶caspase-3的表達(dá)水平，抑制炎性介質(zhì)的過度分泌，從而減輕顱內(nèi)炎癥，改善患者預(yù)后[15]。

綜上所述，右美托咪定用于重癥顱腦損傷患者圍術(shù)期，可提高手術(shù)麻醉效率，減少麻醉藥品用量，降低腦耗氧量，改善腦代謝紊亂狀態(tài)，并可降低炎性因子水平，抑制炎性反應(yīng)，改善患者預(yù)后。