763例三陰性乳腺癌臨床病理特征及復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移影響因素分析

李嘉琪 欒瑾微 張 玉 李香蘭

乳腺癌在全球女性惡性腫瘤中發(fā)病率占首位，約占所有惡性腫瘤的30%[1]，并以每年2%的發(fā)病速度增加[2]。近年來(lái)，人們愈加關(guān)注乳腺癌中一個(gè)特殊的亞型-三陰性乳腺癌(Triple-negative breast cancer，TNBC)，TNBC是指雌激素受體(Estrogen receptor，ER)、孕激素受體(Progesterone receptor，PR)和人表皮生長(zhǎng)因子受體2(Human epidermal growthactor receptor，HER-2)均陰性，TNBC是一個(gè)復(fù)雜的疾病，由于遺傳異質(zhì)性的存在，細(xì)胞在癌變時(shí)，ER、PR表達(dá)均丟失，腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)不受激素的調(diào)控，導(dǎo)致癌細(xì)胞生物學(xué)惡性度高，復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移時(shí)間常發(fā)生在3年內(nèi)，預(yù)后較其它類(lèi)型乳腺癌差，不僅影響不同的個(gè)體，還影響同一患者體內(nèi)不同位置的細(xì)胞遷移[3]。因其可能涉及生物學(xué)多個(gè)途徑，目前沒(méi)有有效的作用靶點(diǎn)和具體的治療指南，患者預(yù)后不佳。目前國(guó)內(nèi)對(duì)TNBC的研究多數(shù)都是在乳腺癌各亞型中包含少量樣本的TNBC，其研究結(jié)果受到樣本量較少的限制，本研究?jī)H選擇三陰性乳腺癌患者，通過(guò)對(duì)三陰性乳腺癌臨床病理特征進(jìn)行回顧性研究分析，探討患者的年齡、臨床分期、病理類(lèi)型、原發(fā)病灶位置、淋巴結(jié)狀況、ki67、BMI、手術(shù)方式、放療劑量等對(duì)復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的影響和轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)與原發(fā)灶位置之間關(guān)系，以期為T(mén)NBC患者的臨床診療及改善預(yù)后提供一定的依據(jù)。

1 臨床資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選取我院2008年12月—2012年12月收治的8 011例乳腺癌患者，其中三陰性乳腺癌899例(11.2%)，篩選出符合條件的763例患者的臨床資料納入本研究。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)病理診斷明確；(2)免疫組化檢測(cè)ER、PR陰性，HER2分級(jí)0級(jí)或經(jīng)FISH檢測(cè)為陰性；(3)入組的患者有較完整的臨床資料，包括年齡、臨床分期、原發(fā)病灶位置、病理類(lèi)型、淋巴結(jié)狀態(tài)、Ki67、BMI、手術(shù)方式、是否放療等。763例患者均為女性，平均發(fā)病年齡49(24～79)歲，雙乳癌17例(一側(cè)三陰性)(2.2%)，同步3例(小于6個(gè)月)，異時(shí)14例(大于6個(gè)月)，表型轉(zhuǎn)換25例(3.28%)。

1.2 隨訪(fǎng)

通過(guò)臨床復(fù)查和電話(huà)隨訪(fǎng)獲得隨訪(fǎng)資料，包括是否存活，是否復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移時(shí)間，復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移時(shí)間是由確診至第一次發(fā)現(xiàn)(影像學(xué)或病理證明)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的時(shí)間，中位隨訪(fǎng)時(shí)間38(2～136)月。

1.3 統(tǒng)計(jì)方法

運(yùn)用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，單因素分析用χ2檢驗(yàn)、秩和檢驗(yàn)和Fisher精確檢驗(yàn)，多因素分析使用Logistic回歸分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 TNBC患者臨床病理特征與復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的關(guān)系分析

患者發(fā)病年齡大于40歲者比例較高，占83.2%，早期(Ⅰ期+Ⅱ期)患者比例高達(dá)84.7%，主要病理類(lèi)型為浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌占78.1%。臨床分期、淋巴結(jié)狀態(tài)、手術(shù)方式、放療劑量與TNBC患者的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移有關(guān)(P<0.05)(表1)，TNBC患者的復(fù)發(fā)率隨BMI值的增加而增加，但對(duì)于肥胖患者(BMI≥28)，復(fù)發(fā)率反而下降，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。患者放療后復(fù)發(fā)中位時(shí)間26個(gè)月，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移中位時(shí)間21月，均較未放療組時(shí)間延長(zhǎng)，但放療后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移率和未放療組相比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。TNBC復(fù)發(fā)患者共有72例(9.4%)，中位復(fù)發(fā)時(shí)間24個(gè)月，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者98例(12.9%)，中位轉(zhuǎn)移時(shí)間18.5個(gè)月，肺、骨、胸膜轉(zhuǎn)移率較高(表2)。

表2 三陰性乳腺癌患者復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移部位比較Table 2 Comparison of recurrence and metastatic location in TNBC patients

Note：R.recurrence；M.metastases.

表1 臨床病理特征與TNBC患者復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的關(guān)系Table 1 Clinicopathologic features and univariate analysis of recurrence and metastases in TNBC patients

Note：R.recurrence；M.metastases；LN.lymph node stage.

2.2 TNBC患者不同淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況下原發(fā)灶位置之間的關(guān)系

對(duì)于淋巴結(jié)陰性的患者，原發(fā)灶位于內(nèi)象限時(shí)復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移率最高(9.8%和13.7%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，對(duì)于轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)1～3個(gè)的患者，原發(fā)灶位于內(nèi)象限復(fù)發(fā)率較高(11.8%)，轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)4～9個(gè)的患者，原發(fā)灶位于中象限轉(zhuǎn)移率最高(27.3%)，而轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)≥10個(gè)的患者，中象限復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移率均較高，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表3)。

表3 TNBC患者不同淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況下原發(fā)灶位置之間的關(guān)系Table 1 Relationship between lymph node metastasis and primary tumor location in TNBC patients

2.3 TNBC患者復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移影響因素分析

將單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素納入Logistic回歸分析，結(jié)果顯示臨床分期、淋巴結(jié)狀態(tài)是影響三陰性乳腺癌復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)(表4)，臨床分期和手術(shù)方式是影響三陰性乳腺癌轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)(表5)。

表4 影響三陰性乳腺癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)的多因素分析Table 4 Multivariate analysis of the recurrence in TNBC patients

表5 影響三陰性乳腺癌患者術(shù)后轉(zhuǎn)移的多因素分析Table 5 Multivariate analysis of the metastases in TNBC patients

3 討論

TNBC與其他類(lèi)型的乳腺癌比較，發(fā)病年齡輕，Ⅱ期所占比例高，發(fā)病率約占乳腺癌患者總數(shù)的10%～15%[4]，本研究同樣Ⅱ期患者所占比例最高，發(fā)病率為11.2%，和國(guó)外報(bào)道相似，但較國(guó)內(nèi)報(bào)道[5]的20.1%偏低，考慮入組患者存在著地區(qū)差異，且國(guó)內(nèi)大多數(shù)TNBC樣本量較少，部分研究對(duì)HER2(1+)或HER2(2+)未經(jīng)FISH驗(yàn)證納入研究，可能存在一定選擇偏倚。在西方國(guó)家的TNBC患者年齡在40歲以下大約有7%[6]，Zhang等[7]研究發(fā)現(xiàn)國(guó)內(nèi)TNBC年輕患者較N-TNBC比例更高，本研究40歲以下的患者占16.8%，較西方國(guó)家的比例高，可能由于種族、地區(qū)差異和檢測(cè)方法不同，且近年患TNBC的年輕患者比例上升所致。本研究中三陰性乳腺癌同樣包含復(fù)雜的病理類(lèi)型，主要病理類(lèi)型為浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌，浸潤(rùn)性特殊癌還包括粘液癌、腺樣囊性癌、乳頭狀癌、微乳頭狀癌和大汗腺型癌，其它罕見(jiàn)癌包括小細(xì)胞癌、透明細(xì)胞癌、富脂質(zhì)癌和化生性癌，雖然本研究三組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但微乳頭狀癌的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移率高達(dá)25%和50%，考慮浸潤(rùn)性特殊癌和其它罕見(jiàn)癌也可能影響TNBC患者的預(yù)后，需要擴(kuò)大樣本進(jìn)一步研究。

胡一迪等[8]學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)TNBC復(fù)發(fā)高峰期發(fā)生在首次手術(shù)治療后的1～3年內(nèi)，繼續(xù)隨訪(fǎng)觀(guān)察發(fā)現(xiàn)，TNBC和其他類(lèi)型乳腺癌之間的差異性逐漸縮小，考慮遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移危險(xiǎn)性高、發(fā)生時(shí)間早可能是導(dǎo)致三陰乳腺癌預(yù)后較差的主要原因之一。Goyal等[9]等發(fā)現(xiàn)有TNBC患者治療后二年出現(xiàn)孤立的腹股溝淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，本研究也出現(xiàn)了1例罕見(jiàn)的小腸轉(zhuǎn)移，為術(shù)后放療一年后出現(xiàn)，考慮由于手術(shù)或照射后改變了傳統(tǒng)的傳播途徑。Linderholm等[10]發(fā)現(xiàn)TNBC中位復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移時(shí)間是19個(gè)月，俞峰等[11]研究表明TNBC患者的復(fù)發(fā)率為23.8%，中位復(fù)發(fā)時(shí)間是30.2個(gè)月，杜稼苓等[12]學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)TNBC患者的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移率19.5%，中位復(fù)發(fā)時(shí)間是20個(gè)月，本研究中位復(fù)發(fā)時(shí)間24個(gè)月，中位轉(zhuǎn)移時(shí)間18.5月，和報(bào)道相近，表明TNBC患者復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移時(shí)間在1～3年內(nèi)，但復(fù)發(fā)率(9.6%)及轉(zhuǎn)移率(12.8%)較報(bào)道偏低，考慮和隨訪(fǎng)時(shí)間較短，并且隨訪(fǎng)過(guò)程中有部分患者失訪(fǎng)有關(guān)，影響本研究的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移比例。

Ki67及淋巴結(jié)狀態(tài)影響三陰性乳腺癌的預(yù)后。目前對(duì)于Ki67其表達(dá)陽(yáng)性率的臨界值尚存在爭(zhēng)議，本研究根據(jù)2011年St.Gallen國(guó)際會(huì)議共識(shí)Ki67≥14%為高表達(dá)，Han等[13]研究表明ki67在TNBC患者中高表達(dá)，本研究中ki67的陽(yáng)性表達(dá)率為96.1%，進(jìn)一步證實(shí)了ki67在三陰性乳腺癌中陽(yáng)性表達(dá)率非常高。很多研究表明Ki67能輔助指導(dǎo)TNBC患者的臨床化療，但對(duì)于放療是否有指導(dǎo)意義目前尚無(wú)報(bào)道，本研究發(fā)現(xiàn)Ki67在TNBC術(shù)后放療復(fù)發(fā)患者中其陽(yáng)性率高達(dá)100%，考慮ki67陽(yáng)性患者存在放療阻抗，影響放療的療效。有研究認(rèn)為ki67高表達(dá)易出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[13]，本研究淋巴結(jié)陰性和陽(yáng)性患者中ki67陽(yáng)性表達(dá)分別為96.8%和95.2%，未見(jiàn)明顯差異。也有研究認(rèn)為生物標(biāo)志物Girdin作為一種調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)、移行的細(xì)胞內(nèi)因子，比Ki67在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移上有更強(qiáng)的關(guān)聯(lián)[14]。TNBC中淋巴結(jié)受累的比率在不同的研究中有相互矛盾的結(jié)果，Lin等[15]研究TNBC患者淋巴結(jié)陽(yáng)性率為38%，而Pogoda等[16]研究中淋巴結(jié)陽(yáng)性比例為55%，并且淋巴結(jié)陰性組預(yù)后明顯好于淋巴結(jié)陽(yáng)性組，本研究淋巴結(jié)陽(yáng)性者占38.2%，淋巴結(jié)陰性患者比例更高，同Lin等研究結(jié)果相似，淋巴結(jié)陽(yáng)性患者的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移率(15.2%和19.9%)均明顯高于淋巴結(jié)陰性患者(5.3%和9.8%)，且隨數(shù)目的增加而增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。通過(guò)對(duì)淋巴結(jié)和原發(fā)灶位置之間的關(guān)系分析顯示對(duì)于TNBC淋巴結(jié)陰性和轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)1～3個(gè)的患者，需注意原發(fā)灶位于內(nèi)象限的患者，淋巴結(jié)≥10時(shí)要注意原發(fā)灶位于中央的患者。

越來(lái)越多的研究提示乳腺癌和代謝因素相關(guān)，Stead等[17]發(fā)現(xiàn)三陰性乳腺癌患者發(fā)病的比例和BMI值呈正相關(guān)，一些文獻(xiàn)報(bào)道BMI≥25患TNBC的風(fēng)險(xiǎn)增加，預(yù)后較差，雖然本研究在BMI值正常范圍(18.5～23.9)和過(guò)重(BMI≥24)中TNBC患者的比例較營(yíng)養(yǎng)不良(BMI<18.5)者明顯增多，分別為54.5%、41.9%和3.5%，但TNBC的比例未隨BMI值的增加而升高，考慮乳腺癌患者本身營(yíng)養(yǎng)不良者比例就較低[18]。本研究BMI<18.5的患者僅占3.5%，其中Ⅲ期病例比例較大，死亡率高于BMI正常組和超重組，考慮營(yíng)養(yǎng)不良者期別較晚，可能影響預(yù)后。王懋莉等[19]學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)肥胖是TNBC的預(yù)后不良因素，國(guó)外研究也認(rèn)為T(mén)NBC的肥胖患者預(yù)后較差[20]，本研究TNBC的復(fù)發(fā)率隨BMI值的增加而增加，但對(duì)于肥胖患者(BMI≥28)，復(fù)發(fā)率反而明顯下降，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率也較過(guò)重患者低，術(shù)后放療復(fù)發(fā)率也下降。因國(guó)內(nèi)尚無(wú)對(duì)TNBC和BMI值的相關(guān)研究報(bào)道，筆者認(rèn)為這可能和東西方種族差異及本研究中早期病例多(87.7%)、淋巴結(jié)陽(yáng)性比例低(35.6%)有關(guān)，但對(duì)于肥胖患者是否存在抑制乳腺癌細(xì)胞增殖的因子尚不明確，BMI值對(duì)TNBC患者預(yù)后的相關(guān)影響因素有待擴(kuò)大樣本進(jìn)一步研究。本研究隨訪(fǎng)時(shí)間較短，5年生存率及無(wú)病進(jìn)展生存期尚在進(jìn)一步統(tǒng)計(jì)中。

綜上所述，目前對(duì)TNBC的研究很大程度上受樣本數(shù)量較少的限制，不能真實(shí)的反映出可能影響疾病發(fā)生、死亡及預(yù)后的相關(guān)因素，需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量和延長(zhǎng)隨訪(fǎng)時(shí)間來(lái)闡明它的生物學(xué)特點(diǎn)和相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素。同時(shí)因TNBC的特殊性，治療手段匱乏，目前沒(méi)有非常有效的治療方法，預(yù)后較差。本研究發(fā)現(xiàn)不同手術(shù)方式也影響三陰性乳腺癌的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移，需進(jìn)一步探討更適合三陰性乳腺癌的治療模式，尋找更有效的治療手段，制定具體有效的個(gè)體化綜合治療方案。