CRT+ARC技術(shù)在局部晚期肺癌患者中臨床應用的初步研究

張彥秋 韓阿蒙 李金旺 顧 濤 付占昭 毛 羽 張子健 楊 振

放射治療是局部晚期肺癌主要治療手段之一[1-2]。在制定肺癌治療計劃時，單純使用三維適形治療技術(shù)(CRT)，一些較大的靶區(qū)不能實現(xiàn)處方要求且治療時間較長；單純使用三維適形調(diào)強治療技術(shù)(IMRT)，由于腫瘤周圍低密度肺組織的存在使得計劃適形度差，且IMRT計劃間接進行子野優(yōu)化，射野利用率低，控制點較多，因此治療時間長；而單純使用容積旋轉(zhuǎn)調(diào)強放射治療技術(shù)(Volumetric modulated arc therapy，VMAT)(文中所選的是RapidArc技術(shù)，即VMAT技術(shù)的一種，以下簡稱ARC技術(shù))[3-4]，因正常肺組織低劑量區(qū)受照體積較大，從而使患者容易發(fā)生肺炎[5-7]。在之前的研究中[8]，作者探討了局部晚期肺癌患者采用CRT+ARC技術(shù)進行放射治療時的劑量學特點，研究結(jié)果表明，CRT+ARC計劃與CRT+IMRT計劃相比，靶區(qū)的劑量分布得到改善、危及器官肺和脊髓得到了更好的保護，機器跳數(shù)明顯降低，且肺和正常組織的低劑量區(qū)受照體積未增反減，所以CRT+ARC計劃在局部晚期肺癌放療中表現(xiàn)出了明顯的優(yōu)勢。本文將進一步研究CRT+ARC技術(shù)在局部晚期肺癌中的近期療效及主要副反應急性放射性肺炎的發(fā)生情況[9]。

1 材料與方法

1.1 病例選擇

選擇2016年3月1日—2017年3月1日在我院放療科放療的100例局部晚期肺癌患者，隨機分入實驗組和對照組，每組各50例患者，實驗組制定CRT+ARC計劃，對照組制定CRT+IMRT計劃?；颊叻暖熐爸饕喂δ軈?shù)：FEV1均>50%預測值，DLCO均>40%預測值。患者的基本情況如表1所示，所有患者均進行大于10個月的隨訪。

表1 患者的基本情況Table 1 General clinical data of patients

1.2 體位固定和靶區(qū)勾畫

在CT床上，患者治療體位取仰臥位，固定采用熱塑胸部體罩，模擬定位采用GE CT進行掃描，層厚和層距均選擇2.5 mm，掃描范圍根據(jù)病灶的位置，最高可到鎖骨上淋巴結(jié)以上2 cm，最低可到膈肌以下。靶區(qū)和危及器官由同一組副主任以上的放療醫(yī)生在治療計劃系統(tǒng)Eclipse(V10.0)上進行勾畫。根據(jù)ICRU62號報告，靶區(qū)包括大體腫瘤體積(Gross tumor volume，GTV)(術(shù)后放療的患者無GTV)，包括影像學顯示的原發(fā)腫瘤和轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)區(qū)域。臨床腫瘤體積(Clinical tumor volume，CTV)，對于患者組織學為鱗癌的，由GTV外擴6 mm得到CTV，患者組織學為腺癌和小細胞肺癌的，由GTV外擴8 mm得到CTV，對于區(qū)域有淋巴結(jié)受侵的，相應的區(qū)域淋巴結(jié)應包括在CTV內(nèi)；計劃靶體積(Planning tumor volume，PTV)，由CTV加上腫瘤的運動范圍和擺位誤差(本放療中心為5 mm)得到。危及器官包括脊髓、全肺、心臟和食管。

1.3 處方劑量，計劃設(shè)計，計劃驗證及圖像引導

患者放射治療在瓦里安Trilogy直線加速器進行。單次處方劑量為2 Gy，1日1次，1周5次。對于未進行手術(shù)的患者，處方劑量達到45～50Gy后，進行重新定位，再次勾畫腫瘤靶區(qū)和計劃設(shè)計。對于CRT+ARC計劃，先對患者制定CRT計劃，采用前后和左右對穿4個射野；ARC計劃的射野為兩個弧，分別為順時針181°～179°、逆時針179°～181°，兩側(cè)去掉60°～120°、240°～300°，準直器角度分別為10°、350°，治療床角度均為0°。兩個計劃的疊加方式為，在ARC計劃優(yōu)化時是基于CRT計劃，兩個計劃都計算完畢時，再利用計劃系統(tǒng)中“計劃求和”功能對計劃進行疊加，兩個計劃的處方比例為1∶1。對于CRT+IMRT計劃：先對患者制定CRT計劃，采用前后和左右對穿4個射野；IMRT計劃采用“上四下三”的射野布置，共7個共面射野，射野角度分別為20°、60°、140°、180°、220°、300°，340°機頭角和床角均為0°兩個計劃的處方比例為1∶1。計劃設(shè)計優(yōu)化時肺的相關(guān)劑量學參數(shù)設(shè)置如下，接受5、20、30 Gy劑量照射的肺體積占雙肺總體積的百分比V5<=65%，V20<=30%，V30<=20%，肺的平均劑量Dmean<=15 Gy，處方總劑量50～66.00 Gy，中位劑量60 Gy。劑量學驗證在新的治療計劃執(zhí)行之前進行，通過率在95%以上方可通過。患者第一次治療和每周的第一次治療都進行錐形束CT的位置驗證，誤差<=3 mm方可進行治療。圖1為同一病例CT腫瘤圖像中兩種計劃的比較。

圖1 同一病例CT腫瘤圖像中兩種計劃的比較Figure 1 Comparison of two plans in CT images of the same caseNote：A.CRT+ARC；B.CRT+IMRT.

1.4 隨訪

患者放療前進行CT檢查并保存CT片，放療處方劑量到40 Gy后和放療剛結(jié)束后分別進行胸部CT檢查，并建議患者放療結(jié)束后，前三個月每隔一個月進行一次CT復查，三個月后每隔三個月進行CT復查。

1.5 近期療效評價標準

患者放療結(jié)束后三個月進行近期療效評價，近期療效評價參照WHO[10]實體瘤通用評價標準：腫瘤完全消退是為完全緩解(Complete response，CR)；腫瘤消退大于50%是為部分緩解(Partial response，PR)；腫瘤消退小于50%或增大小于25%是為穩(wěn)定(Stable disease，SD)；腫瘤增大大于25%或出現(xiàn)新病灶是為病變進展(Progressive disease，PD)。

1.6 放射性肺炎評價標準

按照美國腫瘤放射治療協(xié)作組織(Radiation therapy oncology group，RTOG)標準[11]，放射性肺炎分為0～5級。0級：無變化；1級：輕度干咳或勞累后呼吸困難；2級：持續(xù)咳嗽需麻醉性止咳藥或稍活動后呼吸困難，休息時無呼吸困難；3級：重度咳嗽，麻醉性止咳藥無效，或休息時呼吸困難/臨床或影像有放射性肺炎的證據(jù)/間斷吸氧或可能需要類固醇治療；4級：嚴重呼吸功能不全或持續(xù)吸氧或輔助通氣治療；5級：致命性。本研究擬對≥1級的放射性肺炎進行分析，患者發(fā)生放射性肺炎的為RP組，未發(fā)生放射性肺炎的為非RP組。

1.7 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 22.0軟件包進行統(tǒng)計分析，非正態(tài)分布計量資料比較，使用秩和檢驗，計數(shù)資料比較使用卡方檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 實驗組與對照組近期療效比較

實驗組治療有效率為82%，對照組治療有效率為76%，兩組的治療有效率比較無統(tǒng)計學差異(表2)。

表2 實驗組與對照組近期療效比較[n(%)]Table 2 Comparison of short-term efficacy between experimental and control groups[n(%)]

2.2 實驗組與對照組放射性肺炎比較

實驗組肺炎發(fā)生率為22%，對照組肺炎發(fā)生率為18%。兩組肺炎發(fā)生率比較無統(tǒng)計學差異(表3)。

表3 實驗組與對照組急性放射性肺炎比較[n(%)]Table 3 Comparison of acute radiation pneumonia between experimental and control groups[n(%)]

3 討論

本研究結(jié)果顯示，CRT+ARC實驗組的治療有效率82%，高于CRT+IMRT對照組的有效率76%，但卡方檢驗的結(jié)果表明兩者沒有統(tǒng)計學意義，即CRT+ARC的療效不顯著高于CRT+IMRT的療效。從物理本質(zhì)上講，IMRT技術(shù)與ARC技術(shù)都屬于調(diào)強放射治療的范疇，只是實現(xiàn)方式不同，這可能是導致CRT+ARC與CRT+IMRT近期療效相近的原因之一。但ARC技術(shù)機器跳數(shù)少以及治療時間短[12-14]，提高了治療效率，減少了患者分次內(nèi)擺位誤差，提高了治療精度[15]，更具有臨床應用意義。

CRT+ARC實驗組放射性肺炎發(fā)生率22%，高于CRT+IMRT對照組的放射性肺炎發(fā)生率18%，卡方檢驗的結(jié)果依然表明兩者沒有統(tǒng)計學意義，即CRT+ARC的放射性肺炎發(fā)生率不顯著高于CRT+IMRT的放射性肺炎發(fā)生率。ARC技術(shù)應用之初，因為正常肺低劑量區(qū)受量體積高易引起肺炎而受到限制[16-17]。這一方面可能是因為當時對ARC技術(shù)的應用存在局限性，如ARC技術(shù)使用全弧360度照射，就容易使得正常肺的低劑量區(qū)受量體積高，而如果使用部分弧度就近照射肺腫瘤的位置就會降低正常肺的低劑量區(qū)體積[15]，如果再結(jié)合CRT技術(shù)一起照射會進一步降低正常肺的低劑量區(qū)。另一方面，ARC技術(shù)對于腫瘤體積大以及形狀復雜的靶區(qū)，其計劃均勻性和適形度優(yōu)于IMRT計劃，對于這方面的靶區(qū)臨床實踐中可能更傾向于選擇ARC計劃，而肺炎的發(fā)生和腫瘤體積大小是緊密相關(guān)的，腫瘤體積越大越易引起肺炎[18]。對于大體積的腫瘤，單純的ARC計劃若滿足處方要求而正常肺體積照射指標超標，可以配合兩野對穿的CRT技術(shù)，降低正常肺的受照劑量尤其是肺低劑量區(qū)而達標。值得注意的是，不僅劑量學因素影響放射性肺炎的發(fā)生，臨床因素對放射性肺炎的發(fā)生也有影響，如年齡[19]、基礎(chǔ)肺功能[20]、腫瘤位置[21]、是否化療[22]、是否手術(shù)[23]等。在臨床實踐中，當上述多種因素疊加在一起時，我們要整體考慮靶區(qū)范圍的勾畫和處方劑量的大小，以防放射性肺炎尤其是三級及以上的放射性肺炎的發(fā)生。此外，對于體積相對小的腫瘤，如果單純用CRT技術(shù)或者IMRT能夠滿足臨床劑量學要求，是否還有必要選擇ARC技術(shù)，也是臨床實踐中面臨的實際問題。選擇ARC技術(shù)，靶區(qū)劑量分布肯定是要優(yōu)于CRT技術(shù)和IMRT技術(shù)，而肺的低劑量區(qū)會升高，但仍然會在臨床劑量學要求的范圍內(nèi)。由于呼吸運動和心臟跳動的影響，考慮CRT和IMRT技術(shù)相對比較穩(wěn)定，臨床中大多數(shù)會選擇CRT和IMRT技術(shù)。而對于三種技術(shù)在肺癌治療中療效的比較分析罕見報道。

相關(guān)研究顯示[8]，CRT+ARC計劃與CRT+IMRT計劃相比，靶區(qū)中位值和V107略有升高，具有統(tǒng)計學意義；脊髓Dmax有一定程度降低，且具有統(tǒng)計學意義，正常肺的V20、V30和平均劑量有一定程度降低，且具有統(tǒng)計學意義；正常組織B-P受量，V10略有增高，且具有統(tǒng)計學意義，V15、V20、V25和V30有所降低，且具有統(tǒng)計學意義；對于機器跳數(shù)，CRT+ARC計劃和CRT+IMRT計劃單次計劃中各射野機器跳數(shù)累加之和分別為460±59、1 561±180，兩者具有統(tǒng)計學意義。上述結(jié)果表明，CRT+ARC計劃比CRT+IMRT計劃，靶區(qū)的劑量分布得到改善、危及器官肺和脊髓得到了更好的保護，機器跳數(shù)明顯降低，且肺和正常組織的低劑量區(qū)受照體積未增反減。

本文進一步的研究顯示，在主要的治療副反應放射性肺炎方面兩者沒有統(tǒng)計學差異。雖然在近期療效方面，CRT+ARC計劃沒有顯示出明顯優(yōu)勢，但在臨床實踐中應用方面，作者之前的研究數(shù)據(jù)表明，CRT+ARC計劃改善了靶區(qū)分布，降低了危及器官的受量，更好地保護了正常組織，且提高了執(zhí)行效率，應用優(yōu)勢明顯。因此，CRT+ARC適合在臨床實踐中應用，值得推廣。進一步進行大宗臨床病例的研究，探討兩種混合技術(shù)以及單純技術(shù)的遠期療效是我們今后研究的方向。