阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷對冠脈支架術后患者的療效 和安全性研究

陳燕香

【摘要】 目的：研究阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷對冠脈支架術后患者的療效和安全性。方法：采用單中心前瞻性研究，將200例行冠脈支架術的急性冠脈綜合征患者隨機分為聯(lián)合用藥組（A組，n=100）和單一用藥組（B組，n=100），觀察兩組患者主要心血管事件（心血管性死亡、非致命性心肌梗死、靶血管重建）及抗血小板藥物副作用（出血、胃腸道反應）的發(fā)生率。結果：聯(lián)合用藥組心血管事件發(fā)生5例（非致命性心肌梗死3例，靶血管重建2例），單一用藥組發(fā)生心血管事件17例（心血管死亡2例，非致命性心肌梗死9例，靶血管重建6例），兩組比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）;兩組抗血小板藥物副作用發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。結論：阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷抗血小板聯(lián)合治療，可有效避免冠狀動脈支架植入術后患者并發(fā)血栓等不良心血管事件。

【關鍵詞】 氯吡格雷; 阿司匹林; 抗血小板治療; 冠狀動脈支架植入術

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2019.14.011 文獻標識碼 B 文章編號 1674-6805（2019）14-00-03

Efficacy and Safety of Aspirin Combined with Clopidogrel in Patients Undergoing Coronary Stenting/CHEN Yanxiang.//Chinese and Foreign Medical Research，2019，17（14）：-28

【Abstract】 Objective：To study the efficacy and safety of Aspirin combined with Clopidogrel in patients undergoing coronary stenting.Method：A single-center prospective study was performed in 200 patients with acute coronary syndrome who underwent coronary stenting.The patients were randomized divided into the combination group（group A，n=100） and the single group（group B，n=100）.The incidence of major cardiovascular events（cardiovascular death，non-fatal myocardial infarction，target vessel revascularization） and antiplatelet drug side effects（bleeding，gastrointestinal reactions） were observed in both groups.

Result：There were 5 cases of cardiovascular events in the combination group（3 cases of non-fatal myocardial infarction and 2 cases of target vessel revascularization）.15 cases of cardiovascular events occurred in the single group（2 cases of cardiovascular death，9 cases of non-fatal myocardial infarction）.There were statistically significant differences between the two groups（P<0.05）.There was no significant difference in the incidence of antiplatelet drug side effects between the two groups（P>0.05）.Conclusion：Aspirin combined with Clopidogrel antiplatelet therapy can effectively prevent adverse cardiovascular events such as thrombosis in patients after coronary stent implantation.

【Key words】 Clopidogrel; Aspirin; Antiplatelet therapy; Coronary stenting

First-authors address：Changying Community Health Service Center of Chaoyang District in Beijing，Beijing 101117，China

在當代介入心臟病學中，冠狀動脈支架置入已成為經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）的主要方法。早期冠狀動脈支架植入的療效與急性和亞急性支架血栓形成的發(fā)生率相關，在沒有抗凝治療的情況下，高達20%的患者出現(xiàn)血栓[1-2]。使用抗凝方案抑制支架血栓形成則可能會出現(xiàn)出血等并發(fā)癥并延長住院時間[3-4];

并且，在社區(qū)醫(yī)療過程中，患者的依從性較差，對抗凝藥物服用不規(guī)范，因此長期有效的規(guī)范抗凝管理對介入術后并發(fā)癥的預防和康復顯得尤為重要。通過了解血小板介導的支架血栓形成的機制，有助于評估阿司匹林聯(lián)合噻氯匹定類藥物的抗血小板療效，該組合可使支架血栓形成率為1%，同時降低出血性并發(fā)癥發(fā)生率。

噻氯匹定（Ticlid?）是噻吩并吡啶類抗血小板藥的成員，通過阻斷血小板腺苷二磷酸受體，干擾血管性血友病因子與血小板受體的結合，與阿司匹林聯(lián)合使用時具有協(xié)同抗血小板活性[5-6]。最近的報道強調了與噻氯匹定短暫療程相關的潛在血液毒性（中性粒細胞減少和血栓性血小板減少性紫癜）[7-8]。

氯吡格雷（Plavix?）是一種新的噻吩并吡啶衍生物，具有與噻氯匹定類似的作用機制，已被證明是一種有效的心血管疾病患者抗血小板藥物[9]，具有良好的耐受性和安全性。氯吡格雷嚴重中性粒細胞減少的發(fā)生率與阿司匹林相似（分別為0.04%和0.02%），低于噻氯匹定（0.08%～2.5%）[10]。與噻氯匹定不同，氯吡格雷未見血栓性血小板減少性紫癜。這些發(fā)現(xiàn)導致氯吡格雷被認為是替代噻氯匹定的潛在“更安全”的提議;然而，氯吡格雷與阿司匹林抗血小板聯(lián)合治療冠狀動脈支架術的臨床療效和安全性尚不清楚。因此，本研究的目的是研究阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷對冠脈支架術后患者的療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

在北京市朝陽區(qū)常營社區(qū)衛(wèi)生服務中心中選取2015年1月-2017年12月進行選擇性或緊急冠脈支架植入手術的患者200例。入選患者均符合“不穩(wěn)定性心絞痛、非ST段抬高型心肌梗死、ST段抬高型心肌梗死”的診斷標準。排除標準：具有先天性心臟病、處于心衰、腦梗死急性期需服用抗凝藥物的患者。將入選患者隨機分為聯(lián)合用藥組（A組，n=100）和單一用藥組（B組，n=100）。兩組患者年齡、性別構成比、家族史及個人史差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表1。

1.2 治療方法

所有患者在PCI術后服用阿司匹林腸溶片100 mg/d（拜阿司匹林，Bayer S.p.A，J20080078）或輔助服用硫酸氯吡格雷片75 mg/d（波立維75 mg，Sanofi Winthrop Industrie，J20130007），均1次/d。術后第2天，聯(lián)合用藥組繼續(xù)服用阿司匹林腸溶片和硫酸氯吡格雷片18個月，而單一用藥組僅服用阿司匹林腸溶片至隨訪結束，其他藥物，如β受體阻滯劑類藥物酌情

使用。

1.3 觀察指標

觀察兩組患者主要心血管事件（心血管性死亡、非致命性心肌梗死、靶血管重建）及抗血小板藥物副作用（出血、胃腸道反應）的發(fā)生率。其中，心血管性死亡主要的臨床原因有急性支架血栓形成及亞急性支架血栓形成。急性支架血栓形成（AST）定義為指標程序后24 h內(nèi)發(fā)生支架血栓形成。亞急性支架血栓形成（SST）定義為支架植入后24 h和1個月內(nèi)出現(xiàn)支架堵塞。表現(xiàn)為：心肌梗死（q波或非q波）;需要緊急重復目標血管重建（TVR）;在冠脈手術后1個月住院期間發(fā)生的心血管死亡。術后心肌梗死（MI）定義為典型缺血性胸痛持續(xù)時間大于30 min，肌酸激酶（CK）升高，MB分數(shù)升高。出血并發(fā)癥定義為：臨床表現(xiàn)明顯的血管通路部位、胃腸道或泌尿生殖系統(tǒng)部位出血，導致血紅蛋白下降0.4 g/dl或需要輸血或手術/超聲引導修復;腹膜后出血;出血性中風。

1.4 統(tǒng)計學處理

數(shù)據(jù)使用SPSS 20.0統(tǒng)計學軟件進行統(tǒng)計學處理，計量資料以（x±s）表示，采用t檢驗，計數(shù)資料以率（%）表示，采用字2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

聯(lián)合用藥組心血管事件發(fā)生5例（非致命性心肌梗死3例，靶血管重建2例），阿司匹林單一用藥組發(fā)生心血管事件17例（心血管死亡2例，非致命性心肌梗死9例，靶血管重建6例），兩組比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）;兩組抗血小板藥物副作用發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表2。

3 討論

本研究檢測了兩種抗血小板方案，氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林或單一使用阿司匹林，在冠狀動脈支架植入術患者中的臨床療效。冠狀動脈支架置入術由不同的介入醫(yī)生進行。這包括常規(guī)高壓球囊支架置入和輔助血小板GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑使用的標準程序技術。此外，冠狀動脈疾病患者的廣譜分析也包括在內(nèi)，大約2/3的人群表現(xiàn)為不穩(wěn)定型心絞痛，8%表現(xiàn)為急性心肌梗死，10%在最初住院期間接受了溶栓治療。

在急性冠脈綜合征中，血小板在動脈硬化斑塊破裂的基礎上聚集，導致血栓形成，因此抗血小板治療在ACS中起著至關重要的作用[11]。在急性冠脈綜合征的患者中，以老年人居多，此類患者在接收PCI術后，引起支架表面血管內(nèi)皮化延遲，有潛在的支架內(nèi)血栓形成風險，所以術后抗凝及抗血小板治療是降低術后支架內(nèi)血栓等相關心血管事件的重要治療方法。

氯吡格雷是血小板二磷酸腺苷（ADP）受體拮抗劑，可以通過直接抑制二磷酸腺苷與二磷酸腺苷受體的結合，選擇性地抑制二磷酸腺苷誘導的血小板聚集，同時氯吡格雷還可以阻斷血小板激活后級聯(lián)放大效應，抑制非二磷酸腺苷激動劑誘導的血小板聚集。而阿司匹林（乙酰水楊酸）主要通過抑制血小板環(huán)氧化酶，抑制血栓素A合成，發(fā)揮抗血小板作用[12-13]。術前氯吡格雷治療的早期益處主要是減少血小板介導的心肌梗死事件和介入血管的緊急再通事件。PCI術前、術后聯(lián)合應用阿司匹林加氯吡格雷的抗血小板治療和目前的支架部署技術已被證明在減少支架血栓形成方面優(yōu)于傳統(tǒng)口服抗凝策略。

三家獨立機構的觀察數(shù)據(jù)顯示，氯吡格雷加阿司匹林聯(lián)合應用能有效預防冠狀動脈支架植入術后支架血栓形成。在這三項研究中，根據(jù)對1 000多名患者的觀察，接受氯吡格雷加阿司匹林冠狀動脈支架植入術患者的SST（0.2%～1.4%）和30 d綜合死亡率、心肌梗死和TVR（0.8%～1.6%）均較低[14]。此外，這些分析的聯(lián)合療效與實驗動物模型顯示氯吡格雷和阿司匹林作為一種有效的抗血小板聯(lián)合預防支架血栓形成的療效一致[15]。

聯(lián)合運用氯吡格雷和阿司匹林可降低在PCI術后患者的心血管事件發(fā)生率，而不影響抗血小板藥物副作用的發(fā)生率，因此阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷抗血小板聯(lián)合治療，可有效避免冠狀動脈支架植入術后患者并發(fā)血栓等不良心血管事件，對社區(qū)醫(yī)療過程中患者的管理提出更好的思路。

參考文獻

[1] Guangtao Yao，Guohai Su，Keqing Li，et al.Effects of electromyographic biofeedback as an adjunctive therapy in the treatment of swallowing disorders：a systematic review of the literature[J].Saudi J Biol Sci，2017，24（8）：1818-1820.

[2]楊猛.氯吡格雷與阿司匹林治療老年冠心病的臨床療效對比分析[J].現(xiàn)代診斷與治療，2017，28（6）：1061-1062.

[3]中華醫(yī)學會心血管病學分會中國康復醫(yī)學會心血管病專業(yè)委員會，中國老年學學會心腦血管病專業(yè)委員會.冠心病康復與二級預防中國專家共識[J].中華心血管病雜志，2013，41（4）：267-275.

[4]王麗麗.氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療急性冠脈綜合征療效及療程探討[J].齊齊哈爾醫(yī)學院學報，2016（2）：90-92.

[5]張永珍，高煒.穩(wěn)定型冠心病診治策略的選擇[J/OL].中華心臟與心律電子雜志，2014，2（4）：1-3.

[6] Chandrasekhar J，Baber U，Sartori S，et al.Associations between complex PCI and prasugrel or clopidogrel use in patients with acute coronary syndrome who undergo PCI：from the Prometheus study[J].Mehran R Can J Cardiol，2018，34（3）：319-329 .

[7] Almaddah N，Khouzam R N.Is there a safe time to stop clopidogrel in patients on dual antiplatelet therapy after a percutaneous coronary intervention and placement of drug-eluting stents[J].J Thorac Dis，2017，9（12）：4806-4807.

[8] Ozawa T，Suda M，Ikegami R，et al.Dual antiplatelet therapy guided by CYP2C19 polymorphisms after implantation of second-generation drug-eluting stents for management of acute coronary syndrome[J].Int Heart J，2018，59（1）：21-26.

[9] Xi Z，F(xiàn)ang F，Wang J，et al.CYP2C19 genotype and adverse cardiovascular outcomes after stent implantation in clopidogrel-treated Asian populations：A systematic review and meta-analysis[J].Platelets，2017，19（11）：1-12.

[10] Squizzato A，Bellesini M，Takeda A，et al.Clopidogrel plus aspirin versus aspirin alone for preventing cardiovascular events[J].Cochrane Database Syst Rev，2017，14（12）：CD005158.

[11] Tornyos A，Aradi D，Horváth IG，et al.Clinical outcomes in patients treated for coronary in-stent restenosis with drug-eluting balloons：Impact of high platelet reactivity[J].PLoS One，2017，12（12）：e0188493.

[12] Li G，Chen J，Xu Z，et al.Influence of CYP2C19 gene polymorphisms on the efficacy of clopidogrel treatment for the prevention of ischemic stroke following coronary stent implantation[J].Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi，2017，34（6）：839-843.

[13] Spartalis M，Tzatzaki E，Spartalis E，et al.The role of prasugrel in the management of acute coronary syndromes：a systematic review[J].Eur Rev Med Pharmacol Sci，2017，21（20）：4733-4743.

[14] Samir Patel，Vandana Arya，Amrita Saraf，et al.Aspirin and Clopidogrel resistance in Indian patients with ischemic stroke and its associations with gene polymorphisms：a pilot study[J].Ann Indian Acad Neurol，2019，22（2）：147-152.

[15] Watti H，Dahal K，Zabher H G，et al.Comparison of prasugrel and ticagrelor in patients with acute coronary syndrome undergoing percutaneous coronary intervention：A meta-analysis of randomized and non-randomized studies[J].Int J Cardiol，2017，15（249）：66-72.

（收稿日期：2019-02-19）