重疊綜合征患者睡眠呼吸紊亂特征及持續(xù)氣道正壓通氣對嗜睡、疲勞、焦慮抑郁的影響

陳瑞英 ，孫婷 ，劉峰輝 ，馬小花 ，劉雅

1.鄭州大學第一附屬醫(yī)院呼吸及睡眠科，河南鄭州 450052；2.鄭州大學第五附屬醫(yī)院呼吸與危重癥學科，河南鄭州450052

慢性阻塞性肺疾病 （COPD）和阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）共存時稱為重疊綜合癥(overlap syndrome，OS)。 40歲及以上成人的重疊綜合征患病率估計約為0.5%～1%[1-2]。COPD患者常伴夜間睡眠呼吸紊亂、低氧血癥、疲勞，白天嗜睡和生活質(zhì)量受損[3]。此外，還經(jīng)常伴隨焦慮和/或抑郁癥[4]。OSA患者睡眠期間上呼吸道塌陷、呼吸暫停、睡眠片段化、睡眠結(jié)構(gòu)紊亂，常導致夜間睡眠不足，白天過度嗜睡和疲勞[5]。重疊綜合征患者與單純的COPD或OSA相比，睡眠質(zhì)量更差，病情更重，死亡風險增加[2]。Mermigkis等在研究中指出，基于圣喬治呼吸問卷調(diào)查，與僅COPD患者相比，OS患者的生活質(zhì)量明顯更差[6]。該研究選取2016年2月—2017年4月在鄭州大學第一附屬醫(yī)院呼吸睡眠科就診的阻塞性睡眠呼吸暫停 （OSA）和OS患者各34例。探討OS患者夜間睡眠呼吸紊亂特征和嗜睡、疲勞、抑郁和焦慮的影響及持續(xù)氣道正壓通氣（CPAP）對上述癥狀的干預效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

在鄭州大學第一附屬醫(yī)院呼吸睡眠科就診的阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）或COPD-OSA重疊綜合征（OS）患者68例?；颊呒{入標準包括：①年齡18～70歲；②COPD患者標準符合中華醫(yī)學會呼吸病學分會2013年修訂版COPD診斷標準[7]；③OSA患者符合美國睡眠醫(yī)學學會2016年版成人阻塞性睡眠呼吸暫停診斷指南規(guī)定標準[8]；④OS患者同時滿足COPD和OSA的標準。對本研究知情同意并配合相關(guān)治療、評定，同時本研究也得到鄭州大學第一附屬醫(yī)院倫理委員會審核批準。患者排除標準包括：合并嚴重心腦腎等器官疾病和嚴重呼吸衰竭、精神疾病或目前正在使用精神類藥物、甲狀腺機能亢進或減退、近1月內(nèi)慢阻肺急性加重者、依從性差或不能耐受CPAP治療者等。

根據(jù)多導睡眠圖（PSG）監(jiān)測和肺功能將其分為OSA組（34例）和OS組（34例），同時選取單純鼾癥患者作對照組。其中OSA組、OS組均為中重度患者（AHI≥15次/h）。3組患者年齡、體重指數(shù)（BMI）、日間氧合水平、肺功能、血糖、血脂及血壓水平等臨床資料詳，見表1。

1.2 方法

1.2.1 調(diào)查工具 ①Epworth嗜睡評分 (ESS)用于評估每日八種情況下入睡的傾向，嗜睡狀況的可能性分別按0～3級評分(0=從不打瞌睡，1=輕度可能打瞌睡，2=中度可能打瞌睡，3=經(jīng)常可能打瞌睡)。積分越高表示嗜睡越嚴重。ESS評分范圍為0～24分，評分≥10分表示白天過度嗜睡[9]。

②疲勞癥狀評估：采用疲勞嚴重度量表(fatigue severity scale，F(xiàn)SS)對患者的疲勞程度進行評估。該量表是由9個條目組成的單維度量表，7個分值點評價，自1～7分由非常不同意逐漸過渡為非常同意，最后得分為9項分數(shù)總和除以 9，F(xiàn)SS＞4分為疲勞組，F(xiàn)SS≤4分為非疲勞組[10]。

③焦慮抑郁評估 醫(yī)院焦慮抑郁量表(Hospital Anxiety and Depression Scale,HADS)是篩查軀體疾病焦慮抑郁的最常用工具之一。包含14項抑郁和焦慮篩查條目，用于評估醫(yī)療患者癥狀的嚴重程度，同時排除可能歸因于合并癥的醫(yī)學病癥的軀體癥狀[11]。每個問題的評分為0～3分，每個分量表的總分最高為21分。0～7分屬無癥狀；8～10分屬可疑存在；11～21分屬肯定存在,以HADS評分≥8分作為焦慮癥狀的評定標準。

1.2.2 調(diào)查方法 入組患者于CPAP治療前、后接受2次評定，受試者在獨立、安靜房間內(nèi)進行上述方面的問卷填寫。檢查人員固定、熟練，檢查前后不了解受試者的睡眠情況。

1.2.3 多導睡眠監(jiān)測（PSG） 采用美國 Alice4及SandmanElite多導睡眠監(jiān)測系統(tǒng)進行整夜多導睡眠監(jiān)測（PSG）監(jiān)測，包括腦電圖、心電圖、眼動圖、下頜與雙側(cè)脛前肌動圖、口鼻氣流、胸腹式呼吸、指脈氧飽和度。PSG記錄時間＞7h，睡眠分期及睡眠相關(guān)事件的判讀采用美國睡眠醫(yī)學會（American Academy of Sleep Medicine,AASM）判讀手冊[12]。記錄呼吸暫停低通氣指數(shù)（apnea hypopnea index,AHI）、夜間最低動脈血氧飽和度（the lowest of oxygen saturation,Low SaO2）和夜間血氧飽和度＜90%的時間占總睡眠時間比例（TST90）。

1.2.4 肺功能檢測 選用德國Jaeger公司MasterScreen-Body/Diff肺功能儀，選擇流量-容積曲線檢測患者最大用力呼氣容積，每例患者均測試3次，各項肺功能指標均取最大值，包括第1秒用力呼氣量(forced expiratory volume in first second，F(xiàn)EVl)、 用力肺活量 (forced vital capacity，F(xiàn)VC)和FEV1／FVC%比值[13]。同時行支氣管舒張試驗，予吸入沙丁胺醇400 μg，15～20 min后行肺功能測定。

1.2.5 持續(xù)氣道正壓通氣（CPAP）應用澳大利亞ResMed公司AutoSet S9型CPAP無創(chuàng)氣道正壓呼吸機，于首夜滴定出各個患者的最佳有效治療正壓。1例伴有高碳酸血癥患者和1例壓力滴定顯示治療壓力＞15 cmH2O不耐受CPAP者，予以BiPAP模式治療。OS、OSA組患者于夜間休息時佩戴無創(chuàng)呼吸機，每晚治療時間＞5h，連續(xù)治療3個月復查PSG。

1.3 統(tǒng)計方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)處理。計量資料組間（±s）表示，比較采用t檢驗，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 各組患者治療前睡眠結(jié)構(gòu)和睡眠呼吸事件比較

與對照組相比，OS組和OSA組患者睡眠結(jié)構(gòu)比較顯示，總睡眠時間(TST)明顯減少，入睡后覺醒時間(WASO)延長，睡眠效率降低；非快速眼動(NREM)1期睡眠比例增多，2期和3期睡眠比例減少，睡眠快速眼動期 (REM)睡眠比例減少，微覺醒指數(shù)增高，差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。與OSA組患者比較，OS組患者TST、睡眠效率、WASO、NREM1%、REM%及微覺醒指數(shù)等指標水平進一步變差，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。

表1 入選時3組患者基線臨床資料比較（±s）

表1 入選時3組患者基線臨床資料比較（±s）

注：OS：重疊綜合征，OSA：阻塞性睡眠呼吸暫停，BMI：體質(zhì)量指數(shù)，F(xiàn)EV1：第一秒用力呼氣量,FVC：用力肺活量,PaO2：動脈氧分壓，PaCO2：動脈二氧化碳分壓與OSA組比較，aP＜0.05。

組別 年齡（歲）BMI（kg/m2）日間動脈血氣指標PaO2（mmHg） PaCO2（mmHg）肺功能FEV1(L) FVC(L) FEV1/FVC（%）OS組（n=34）OSA 組（n=34）對照組（n=30）F值P值60.6±7.7 59.1±8.2 57.8±8.4 1.44 0.299 29.3±3.9 30.4±3.4 28.5±4.6 0.27 0.781（75.3±7.3）a 93.7±7.8 96.6±8.2 2.80 0.010（51.3±9.2）a 39.6±7.7 36.3±8.2 2.16 0.035（1.26±0.27）a 2.09±0.17 2.36±0.33 6.50 0.002（1.93±0.31）a 2.77±0.35 2.78±0.38 14.18 0.000（56.3±6.8）a 80.8±8.4 83.4±7.6 22.65 0.000

續(xù)表1

表2 各組患者治療前睡眠結(jié)構(gòu)和睡眠呼吸事件比較（±s）

表2 各組患者治療前睡眠結(jié)構(gòu)和睡眠呼吸事件比較（±s）

注：TST：總睡眠時間；NREM%：非快速眼動期 1期、2期、3期睡眠時間各占總睡眠時間的百分比；REM%：快速眼動期睡眠時間占總睡眠時間的百分比；WASO：入睡后覺醒時間；AHI：呼吸暫停低通氣指數(shù)；LowSaO2：夜間最低血氧飽和度；TST90：夜間血氧飽和度＜90%的時間占總睡眠時間比例；與對照組比較，aP＜0.05；與OSA比較，bP＜0.05；

睡眠結(jié)構(gòu) OS組 OSA組 對照組睡眠結(jié)構(gòu)TST（min）睡眠效率(%)NREM 1(%)NREM 2%)NREM 3(%)REM(%)WASO(min)微覺醒指數(shù)（次/h）睡眠呼吸事件AHI（次/h）LowSpO2(%)TST90(%)氧減指數(shù)（248±46）ab（74±11）ab（66.1±20.8）ab（30.4±14.3）ab（12.1±4.2）a（8.1±5.1）ab（89±50）ab（38±12）ab（273±51）a（82±9）a（41.6±19.3）a（40.9±17.8）a（13.8±3.5）a（14.8±4.4）a（65±54）a（27±14）a 310±60 90±6 10.3±2.8 64.7±8.8 22.5±3.3 19.7±4.5 48±47 4.2±1.9（31.4±11.2）a（52±7）ab（32.2±8.6）ab（34.8±7.5）ab（28.2±10.7）a（68±8）a（27.4±10.4）a（24.7±6.9）a 3.6±2.0 85±5 1.7±2.6 1.4±2.5

OS組和OSA組患者睡眠呼吸事件分析顯示，與對照組相比，兩組患者夜間睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)（AHI）、血氧飽和度＜90%的時間占總睡眠時間比例（TST90）和氧減指數(shù)均顯著增高，夜間最低血氧飽和度（LowSpO2）水平顯著下降，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。與OSA組患者比較，OS組患者夜間LowSpO2水平更低，TST90及氧減指數(shù)增高更顯著，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，見表2。

2.2 OS組和OSA組患者CPAP治療前、后ESS、FSS、HADS評分比較

2組患者治療前ESS、FSS及HADS評分均高于正常標準；與OSA組比較顯示，OS組患者上述指標高于OSA患者，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。經(jīng)CPAP治療3月后，ESS、FSS及HADS等指標水平明顯改善，較治療前對比差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。與OSA組比較，OS組患者治療后ESS、FSS評分改善優(yōu)于OSA組，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，HADS評分改善則與OSA組差異無統(tǒng)計學意義 (P＞0.05)，具體數(shù)據(jù)見表 3。

3 討論

近年來，隨著睡眠呼吸醫(yī)學發(fā)展，對COPD患者夜間睡眠呼吸紊亂的認識逐漸深刻，其特征包括睡眠呼吸暫停、睡眠肺泡低通氣及不明原因夜間低氧血癥[14]。當COPD與OSA重疊存在時會加劇病情。本研究中，OS組患者的肺通氣功能指標FEV1和FVC下降程度均明顯重于單純OSA組和對照組；動脈血氣分析顯示OS組患者日間動脈血 PaO2（75.3±7.3）mmHg，明顯低于 OSA 組，而 Pa-CO2水平（51.3±9.2）mmHg則高于后者，表明重疊患者存在更重的肺功能損害，及更明顯的低氧和高碳酸血癥傾向。由于嚴重低氧和睡眠呼吸紊亂，OS患者更易合并如系統(tǒng)性高血壓、心律失常、中風、風險胰島素抵抗、脂質(zhì)代謝異常等[15]，本研究顯示OS組患者血糖、血壓水平高與其它兩組，血脂代謝指標組間無差異，考慮與樣本量限制有關(guān)。

表3 治療前、后 2 組患者 ESS、FSS、HADS 評分比較[（±s），分]

注： ESS：Epworth 嗜睡評分；FSS：疲勞嚴重度量表；HADS：醫(yī)院焦慮抑郁量表；與治療前比較，aP＜0.05；與 OSA 組比較，bP＜0.05；

組別ESS評分FSS評分HADS評分HADS-A HADS-D OS 組（n=34）治療前治療后t值P值OSA 組（n=34）治療前治療后t值P值14.6±4.2（6.7±1.8）ab 3.91 0.000 5.91±1.73（3.66±1.84）ab 2.88 0.003 8.69±3.70（5.1±3.3）ab 4.53 0.000 7.13±4.10（6.2±2.8）a 2.17 0.031 11.4±5.3（5.3±2.2）a 3.65 0.001 4.17±2.12（3.31±2.36）a 2.49 0.022 7.55±3.27（5.86±2.79）a 2.09 0.042 6.48±3.11 5.92±3.64 0.42 0.641

OS患者上、下氣道均存在動態(tài)氣流受限和阻力增高，并交互影響，導致夜間睡眠結(jié)構(gòu)紊亂更為突出、睡眠呼吸事件更為嚴重，睡眠及生活質(zhì)量更差[14]。本研究中，OS組患者總睡眠時間(TST)明顯減少，入睡后覺醒時間(WASO)延長，睡眠效率降低；非快速眼動(NREM)1期睡眠比例增多和微覺醒指數(shù)升高。提示相對于單純OSA患者，OS患者淺睡眠比例增高，慢波睡眠缺乏，深睡眠減少，睡眠片段化嚴重，上述異常改變不利于機體生理機能在夜間得到充分恢復，是白天嗜睡、疲乏的原因之一。進一步分析睡眠呼吸事件，盡管兩組患者AHI指標無差異（P＜0.05），但OS組患者夜間最低血氧飽和度 （LowSpO2）明顯低于OSA組，血氧飽和度＜90%的時間占總睡眠時間比例（TST90）和氧減指數(shù)均顯著高于后者，表明在AHI指數(shù)水平相當條件下，OS患者夜間低氧血癥更為嚴重，不僅有嚴重的瞬時低氧，而且低氧持續(xù)時間更長，這種疊加作用導致的低氧性損害后果更嚴重，死亡率增加。

睡眠質(zhì)量差、疲勞、焦慮抑郁是COPD患者常見癥狀[16]。OSA患者中亦常伴隨白天過度嗜睡、抑郁[17]。CPAP治療對嗜睡＼疲勞和焦慮抑郁的作用評價并不一致[1,18-19]。Economou等人的研究顯示[19]，重疊綜合征患者的嗜睡、焦慮和抑郁與單純OSA相似，但重疊綜合征患者的疲勞比后者更為突出，且治療后無改善。本研究中，OS患者ESS、FSS、及HADS-A和HADS-D評分均高于單純OSA者，表明重疊綜合征患者嗜睡、疲勞及焦慮抑郁程度相比單純OSA更為顯著，分析原因可能和OS患者更低的氧飽和度、更嚴重的睡眠結(jié)構(gòu)紊亂和睡眠片段化等多因素相關(guān)。經(jīng)CPAP治療后OS組患者嗜睡、疲勞評分較治療前及單純OSA患者均顯著改善（P＜0.05）。相比嗜睡和疲勞，CPAP對焦慮和抑郁的改善程度似乎沒有前兩者顯著，這與E-conomou等人的研究不一致。今后需要擴大樣本量進一步深入研究。

綜上，該研究表明OS患者睡眠結(jié)構(gòu)紊亂及睡眠呼吸暫停事件更嚴重；日間嗜睡、疲勞、焦慮抑郁的比例更高；CPAP治療有助于改善嗜睡和疲勞，但焦慮和抑郁改善幅度有限，值得臨床進一步深入研究。