脂聯(lián)素及其受體在心血管疾病作用的研究進(jìn)展

韋傳東 王迪 向曉華

【關(guān)鍵詞】 脂聯(lián)素;脂聯(lián)素受體;心血管疾病

中圖分類號(hào)：R541 ? 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A ? DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2019.05.015

近20年的研究表明脂肪組織不僅是一個(gè)存儲(chǔ)能量的器官，也是一個(gè)重要的內(nèi)分泌器官，其分泌的大量脂肪因子在各種生理功能調(diào)節(jié)上起著重要的作用。脂聯(lián)素就是脂肪組織分泌的一種脂肪因子，由于其具有多效性的生理功能而受到廣泛關(guān)注，其含量占總血漿蛋白的0.01%到0.05%[1]。脂聯(lián)素不僅是代謝性疾病的一個(gè)很好的生物標(biāo)志物，也是一種抗炎、抗動(dòng)脈粥樣硬化、抗凋亡、促血管生成等生物學(xué)效應(yīng)的脂肪因子。鑒于脂聯(lián)素的這些特性，目前脂聯(lián)素及其受體已被作為治療藥物進(jìn)行研發(fā)[2]。本文將從脂聯(lián)素結(jié)構(gòu)、脂聯(lián)素受體、脂聯(lián)素生理學(xué)效應(yīng)及其在心血管疾病中的作用等進(jìn)行綜述。

1 脂聯(lián)素結(jié)構(gòu)及分泌表達(dá)

1.1 脂聯(lián)素結(jié)構(gòu) Scherer等人在1995年首次對(duì)脂聯(lián)素進(jìn)行相關(guān)報(bào)道[3]，其又稱為Acrp30，apml，AdipoQ及Gbp28，是脂肪細(xì)胞特異性分泌的一種多肽，其單體蛋白的分子量為30kDa。脂聯(lián)素單體結(jié)構(gòu)由氨基端的信號(hào)序列、膠原結(jié)構(gòu)域、高變非同源序列以及羧基端球狀域四個(gè)部分組成。球狀域與其他蛋白質(zhì)包括補(bǔ)體因子C1q、Ⅷ因子、X因子以及TNF-α的結(jié)構(gòu)相似。根據(jù)分子量大小可將脂聯(lián)素分為低分子量三聚體（LMW）、中分子量六聚體（MMW）、高分子量12～18多聚體（HMW），這些多聚體是由單體蛋白翻譯后修飾而成。單體脂聯(lián)素通過(guò)與球狀頭部疏水相互作用形成三聚體，而三聚體與伴侶蛋白Erp44巰基介導(dǎo)Cys-39二硫鍵形成更高分子量的多聚體形式。生理和藥理均會(huì)對(duì)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)環(huán)境產(chǎn)生巨大的影響，進(jìn)而影響脂聯(lián)素多聚體的形成。噻唑烷二酮類藥物（PPARγr激動(dòng)劑）可增加內(nèi)質(zhì)網(wǎng)伴侶蛋白的合成，改善內(nèi)質(zhì)網(wǎng)環(huán)境促進(jìn)脂聯(lián)素折疊[4];而TNF-α可通過(guò)抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)伴侶蛋白Ero1、ERp44和DsbA-L的表達(dá)進(jìn)而抑制脂聯(lián)素多聚體的形成和分泌[5]?？梢?jiàn)，線粒體功能紊亂造成內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)環(huán)境受損將影響脂聯(lián)素多聚體的生成。

1.2 脂聯(lián)素的分泌表達(dá) 人體循環(huán)脂聯(lián)素比胰島素和瘦素等激素高出1000倍以上，占總血漿蛋白的0.01%到0.05%。循環(huán)脂聯(lián)素濃度存在性別差異，這些差異可能由于雄性體內(nèi)睪丸激素抑制了HMW脂聯(lián)素的合成。脂聯(lián)素在血液循環(huán)的半衰期相對(duì)較長(zhǎng)（2.5～6 h），其分泌存在晝夜變化，白天含量較高。脂聯(lián)素基因表達(dá)受到許多轉(zhuǎn)錄因子的嚴(yán)格調(diào)控，包括過(guò)氧化物酶激活受體（PPAR）反應(yīng)元件、CCAAT/增強(qiáng)子結(jié)合蛋白位點(diǎn)、甾醇調(diào)控元件等。脂聯(lián)素分泌與內(nèi)臟脂肪組織量及肥胖成反比，但與皮下脂肪組織的脂肪量呈正相關(guān)[6]。可見(jiàn)，脂聯(lián)素的分泌受多種調(diào)控元件的精致調(diào)控，機(jī)體能量穩(wěn)態(tài)也影響脂聯(lián)素血液循環(huán)中的濃度。

2 脂聯(lián)素受體及其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

脂聯(lián)素受體1（AdipoR1）和脂聯(lián)素受體2（AdipoR2）在2003年被鑒定為脂聯(lián)素結(jié)合的相關(guān)受體[7]。AdipoR1/R2是在不同組織中都有表達(dá)，AdipoR1在骨骼肌高表達(dá)，而AdipoR2主要局限于肝臟。AdipoR1和球狀脂聯(lián)素具有高親和力，AdipoR2則和球狀脂聯(lián)素、全長(zhǎng)脂聯(lián)素親和力相當(dāng)。AdipoR1/R2氨基酸序列有67%的同源性，結(jié)構(gòu)與G蛋白偶聯(lián)受體類似，都具有7個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域，然而在結(jié)構(gòu)和功能上都與現(xiàn)已知的G蛋白偶聯(lián)受體相反，N-端定位于細(xì)胞內(nèi)，C-端位于細(xì)胞外[8]。脂聯(lián)素與AdipoR1/R2結(jié)合可激發(fā)不同器官或組織的一系列下游信號(hào)活動(dòng)，包括骨骼肌、肝臟、心臟、腎臟和胰腺等器官。

在2006年亮氨酸拉鏈基序1（APPL1）被鑒定為脂聯(lián)素的銜接蛋白，其通過(guò)C端直接與AdipoR1/R2的胞內(nèi)區(qū)域結(jié)合激活一系列信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)作用[9]。研究發(fā)現(xiàn)，一種類似APPL1的亮氨酸拉鏈基序2（APPL2）可通過(guò)結(jié)合AdipoR1/R2競(jìng)爭(zhēng)性阻止APPL1與AdipoR1/R2結(jié)合阻斷脂聯(lián)素激活信號(hào)通路[10]。APPL1和APPL2也可形成異質(zhì)二聚體減弱脂聯(lián)素激活的信號(hào)活性，APPL1和APPL2的相反作用被認(rèn)為是脂聯(lián)素信號(hào)的“陰陽(yáng)”調(diào)節(jié)概念。最近研究發(fā)現(xiàn)，AdipoR2結(jié)構(gòu)上有一個(gè)內(nèi)通道，在AdipoR2受體被激活時(shí)神經(jīng)酰胺可從細(xì)胞內(nèi)進(jìn)入受體通道被水解為鞘氨醇并釋放出細(xì)胞外[11]。AdipoR1似乎沒(méi)有類似的內(nèi)部跨度通道，但確實(shí)也有脂聯(lián)素濃度依賴的內(nèi)在的神經(jīng)酰胺酶活性[11～12]。T-鈣黏蛋白受體在脂聯(lián)素促進(jìn)細(xì)胞遷移和增殖而介導(dǎo)慢性缺血后血管再生中也起到重要作用[13]。在心肌細(xì)胞上T-鈣黏蛋白受體也可通過(guò)結(jié)合脂聯(lián)素和活化心臟保護(hù)功能介導(dǎo)脂聯(lián)素抗心肌肥厚的作用[14]。

3 脂聯(lián)素的抗炎特性

脂聯(lián)素是一種具有抗炎特性的脂肪因子，其對(duì)心血管疾病、2型糖尿病和非酒精性脂肪肝等具有很好的抗炎作用。有研究顯示脂聯(lián)素可抑制促炎M1型巨噬細(xì)胞的活性，促進(jìn)抗炎M2型巨噬細(xì)胞增殖和活化[15];也有報(bào)道稱其并沒(méi)有直接促進(jìn)巨噬細(xì)胞分化[16]。脂聯(lián)素抑制M1巨噬細(xì)胞活化和促進(jìn)M2巨噬細(xì)胞活化的機(jī)制尚不清楚，且存在爭(zhēng)議。全長(zhǎng)脂聯(lián)素通過(guò)依賴AdipoR2→IL-4→STAT-6信號(hào)途徑直接促進(jìn)巨噬細(xì)胞從M1型轉(zhuǎn)變成M2型[17]。球狀脂聯(lián)素主要與巨噬細(xì)胞中的AdipoR1結(jié)合，通過(guò)AdipoR1→IL-10→血紅素氧化酶1依賴途徑抑制NF-kB的活化而降低促炎因子的表達(dá)[17]。

脂聯(lián)素在內(nèi)皮細(xì)胞、心肌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞等也具有抗炎效應(yīng)。脂聯(lián)素通過(guò)激活A(yù)dipoR1和R2，活化神經(jīng)酰胺酶活性而發(fā)揮抗心肌和成纖維細(xì)胞凋亡效應(yīng)[11]。球狀和全長(zhǎng)脂聯(lián)素都可激活NF-kB促進(jìn)炎性因子的釋放，然而這種促炎作用是急性和瞬時(shí)的，即在某些條件下脂聯(lián)素誘導(dǎo)限制性的炎癥激活，使細(xì)胞對(duì)再次促炎不再敏感[18]。

可見(jiàn)，脂聯(lián)素對(duì)巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、心肌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞等的抗炎作用能對(duì)血管、心臟和肺臟等損傷進(jìn)行保護(hù)。

4 脂聯(lián)素對(duì)心血管保護(hù)的生物學(xué)效應(yīng)

4.1 脂聯(lián)素的血管保護(hù)及抗動(dòng)脈粥樣硬化作用 脂聯(lián)素在血管內(nèi)皮屏障受損時(shí)向血管壁聚集進(jìn)而抑制內(nèi)皮細(xì)胞的炎癥反應(yīng)、巨噬細(xì)胞向泡沫細(xì)胞轉(zhuǎn)化以及血管平滑肌的增殖。在ApoE基因敲除的動(dòng)脈粥樣硬化模型小鼠中，脂聯(lián)素可降低血管炎癥、減少病變形成而抑制動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展[19]。脂聯(lián)素與肥胖相關(guān)的動(dòng)脈粥樣硬化和冠心病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，具體來(lái)說(shuō)，相對(duì)于糖尿病、高血壓和吸煙等相關(guān)的冠心病風(fēng)險(xiǎn)，脂聯(lián)素濃度<4 μg/mL患冠心病的風(fēng)險(xiǎn)比其高兩倍。在男性中高濃度血漿脂聯(lián)素與低心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)[20]。脂聯(lián)素水平與心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)獨(dú)立于血糖和脂質(zhì)狀態(tài)，表明脂聯(lián)素可直接介導(dǎo)血管保護(hù)作用，而不是通過(guò)胰島素敏感性和糖尿病的間接作用。動(dòng)脈粥樣硬化主要由于炎癥細(xì)胞黏附于受損血管內(nèi)皮產(chǎn)生炎癥浸潤(rùn)后造成血管炎癥損傷，脂聯(lián)素可通過(guò)減少血管內(nèi)皮炎癥細(xì)胞的黏附直接抗動(dòng)脈粥樣硬化作用。脂聯(lián)素抗血管炎癥主要通過(guò)與活化的單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞上的AdipoR1和R2結(jié)合，從而減弱炎性細(xì)胞在血管損傷部位的浸潤(rùn)及分泌促炎因子。脂聯(lián)素抗動(dòng)脈粥樣硬化可能通過(guò)調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞促炎M2型轉(zhuǎn)變成抗炎M1型，M1型細(xì)胞旁分泌抗炎因子抑制炎癥斑塊的形成，同時(shí)穩(wěn)定已形成的斑塊[16，21]。AdipoR1、AdipoR2和APPL1在脂聯(lián)素減少巨噬細(xì)胞向泡沫細(xì)胞轉(zhuǎn)化而抗動(dòng)脈粥樣硬化作用中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。AdipoR1參與脂聯(lián)素抑制TNF-α和MCP-1炎癥因子的表達(dá)，而AdipoR2參與脂聯(lián)素抑制IL-1Ra的表達(dá)，APPL1參與脂聯(lián)素抑制巨噬細(xì)胞脂質(zhì)堆積、NF-kB信號(hào)活化等的抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用[22]。氧化低密度脂蛋白（OxLDL）可促進(jìn)血管炎癥損傷過(guò)程基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP-9）的表達(dá)，脂聯(lián)素可減少OxLDL誘導(dǎo)人動(dòng)脈血管平滑肌細(xì)胞MMP-9的表達(dá)，從而穩(wěn)定病灶、減少動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的破裂[23]。脂聯(lián)素除了保護(hù)血管免受損傷外，其還可通過(guò)刺激新生血管的形式對(duì)損傷血管進(jìn)行修復(fù)。脂聯(lián)素通過(guò)促進(jìn)AMPK和Akt信號(hào)通路的相互作用而激活eNOS活性，進(jìn)而刺激新血管的生成[24]。內(nèi)皮祖細(xì)胞（EPCs）是一種參與血管修復(fù)和新生血管形成的非均質(zhì)循環(huán)的細(xì)胞群，EPCs與動(dòng)脈粥樣硬化的嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)。脂聯(lián)素通過(guò)PI3-激酶/Cdc42/Rac1途徑促進(jìn)EPCs從骨髓和脾臟向血液循環(huán)調(diào)動(dòng)和遷移，促進(jìn)EPCs對(duì)受損血管處募集和黏附及向毛細(xì)血管分化[25]。研究顯示脂聯(lián)素通過(guò)T-鈣黏蛋白受體結(jié)合，再與新生內(nèi)膜和動(dòng)脈粥樣硬化斑塊損傷部位連接而起到保護(hù)作用[26]?？傊?，脂聯(lián)素通過(guò)抗炎、減少內(nèi)皮炎癥、抗細(xì)胞凋亡、抑制平滑肌遷移和增殖、調(diào)節(jié)斑塊易損性、促進(jìn)血管內(nèi)皮修復(fù)和重建等作用改善內(nèi)皮功能和血管保護(hù)。

4.2 脂聯(lián)素的心臟保護(hù)作用 血液循環(huán)脂聯(lián)素濃度與冠心病、心肌梗死、高血壓、心室肥厚及其他心血管功能障礙的發(fā)生明顯相關(guān)。在健康老齡人群中，脂聯(lián)素水平與心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)成反比，血漿脂聯(lián)素濃度低者心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)更高[20]。個(gè)體基因單核苷酸多態(tài)性引起的血漿脂聯(lián)素濃度降低對(duì)高血壓和冠心病發(fā)病具有高度敏感性。然而，血漿脂聯(lián)素濃度與CVD之間的關(guān)系仍存在一定的爭(zhēng)議。來(lái)自男性和女性的類似研究結(jié)果表明，脂聯(lián)素水平與CVD之間沒(méi)有關(guān)聯(lián)或者關(guān)聯(lián)不強(qiáng)[1]。這些不同研究結(jié)果可能是由于對(duì)相關(guān)生物標(biāo)志物的過(guò)度調(diào)整或由于多聚體脂聯(lián)素對(duì)檢測(cè)分析的影響造成。脂聯(lián)素對(duì)冠心病具有廣泛的抗炎特性，這種抗炎可抑制或減緩冠心病的發(fā)生和進(jìn)展。脂聯(lián)素基因敲除小鼠心肌缺血再灌注損傷時(shí)導(dǎo)致TNF-α表達(dá)增加，而補(bǔ)充脂聯(lián)素后可減弱這種炎癥反應(yīng)[27]。球狀脂聯(lián)素可通過(guò)激活A(yù)kt信號(hào)/抑制MAPK-ERK信號(hào)而降低游離脂肪酸誘導(dǎo)大鼠心肌細(xì)胞的損傷及細(xì)胞凋亡[28]。脂聯(lián)素除了減少心血管炎癥的浸潤(rùn)，還可以在心臟受到應(yīng)力和損傷時(shí)直接起到保護(hù)作用，在心臟負(fù)荷過(guò)重諸如高血壓、肥厚性心肌病和缺血性心臟病的情況下起到保護(hù)作用。研究顯示，脂聯(lián)素基因敲除小鼠會(huì)導(dǎo)致心肌肥厚加重，并增加心臟應(yīng)力過(guò)載時(shí)的死亡率[29]。心臟的這種應(yīng)力與心肌細(xì)胞外信號(hào)相關(guān)激酶（ERK）活性的增加和AMPK信號(hào)通路活性的減弱有關(guān)，補(bǔ)充脂聯(lián)素可增加AMPK磷酸化，抑制ERK信號(hào)并減輕心臟過(guò)載應(yīng)力介導(dǎo)的心肌肥厚[29]。最近研究顯示，脂聯(lián)素介導(dǎo)大鼠心肌缺血再灌注損傷的保護(hù)作用需要AMPK/SIRT1信號(hào)軸的活化[30]。脂聯(lián)素基因敲除小鼠實(shí)施心肌缺血-再灌注損傷出現(xiàn)更大的梗死面積，而腺病毒介導(dǎo)恢復(fù)脂聯(lián)素表達(dá)后梗死面積減小，其保護(hù)機(jī)制主要通過(guò)提高AMPK磷酸化、增加環(huán)氧合酶-2（COX-2）活性，進(jìn)而抑制炎癥因子的表達(dá)及浸潤(rùn)[31]。脂聯(lián)素可不依賴AMPK和COX-2信號(hào)激活而直接抑制ROS和氧化/硝化應(yīng)激來(lái)保護(hù)心臟免受缺血-再灌注損傷[32]。AdipoR1與小窩蛋白-3（Cav-3）結(jié)合是脂聯(lián)素引發(fā)AMPK依賴和AMPK非依賴信號(hào)對(duì)缺血-再灌注心肌保護(hù)所必需的信號(hào)通路;而APPL1和腺苷酸環(huán)化酶-2分別是AMPK依賴性和AMPK非依賴性信號(hào)通路所需的下游信號(hào)分子，與AdipoR1形成一種依賴于Cav-3的蛋白復(fù)合物[33]。AdipoR1/Cav3信號(hào)可激活STAT3，使STAT3轉(zhuǎn)移到線粒體，進(jìn)而提高eNOS活性和減少ROS的合成[34～35]。研究表明，脂聯(lián)素還可通過(guò)鈣網(wǎng)介導(dǎo)的抗氧化和抗凋亡作用來(lái)保護(hù)缺血-再灌注損傷[36]。心肌細(xì)胞的旁分泌/自分泌合成脂聯(lián)素直接激活A(yù)dipoR1和R2，進(jìn)而保護(hù)心臟不受缺血-再灌注損傷[37]。脂聯(lián)素也可不依賴AMPK信號(hào)而通過(guò)AdipoR1和R2結(jié)合，增加神經(jīng)酰胺酶活性抵抗脂毒性和缺氧對(duì)心臟的損傷[38]。在實(shí)驗(yàn)性小鼠自身免疫性心肌炎研究中，脂聯(lián)素通過(guò)減弱TLR4信號(hào)活性而保護(hù)小鼠免受炎癥浸潤(rùn)和炎癥損傷[39]。總的來(lái)說(shuō)，脂聯(lián)素通過(guò)抗動(dòng)脈粥樣硬化、抗炎和抗心肌細(xì)胞凋亡等特性起到心臟保護(hù)劑的作用。AMPK、STAT3和COX-2等是介導(dǎo)脂聯(lián)素心血管保護(hù)作用的主要信號(hào)通路，ERK、NF-kB、iNOS和神經(jīng)酰胺是脂聯(lián)素作用的重要靶點(diǎn)。

5 總結(jié)與展望

脂聯(lián)素是一種多效性因子，通過(guò)與受體AdipoR1/R2結(jié)合促進(jìn)下游分子的活化產(chǎn)生廣泛的生理效應(yīng)。脂聯(lián)素在肥胖、動(dòng)脈粥樣硬化、糖尿病、非酒精性脂肪性肝炎等疾病下顯示低濃度水平。目前對(duì)疾病下導(dǎo)致這種濃度變化的確切生理機(jī)制仍未完全了解。脂聯(lián)素在抗炎、抗凋亡、抗纖維化和促血管生成等方面起到重要的作用，然而，脂聯(lián)素抵抗疾病的機(jī)制還不完全清楚。隨著脂聯(lián)素生理功能研究的不斷深入，脂聯(lián)素有作為動(dòng)脈粥樣硬化、心肌炎、2型糖尿病等疾病治療藥物的可能。但由于脂聯(lián)素多聚體結(jié)構(gòu)和高濃度循環(huán)，要實(shí)現(xiàn)有效的治療濃度還存在困難。這也促使研究者對(duì)脂聯(lián)素受體下游信號(hào)通路的研究和嘗試。目前，已有模擬脂聯(lián)素在各種器官或組織中的生理功能的藥物正在研發(fā)。

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