甲狀腺功能與妊娠結(jié)局關(guān)系的研究進(jìn)展

楊現(xiàn)莉 李明 林爾兵 韋喜 韋華

【關(guān)鍵詞】 甲狀腺功能亢進(jìn);甲狀腺功能減退;甲狀腺自身抗體;妊娠結(jié)局

中圖分類號(hào)：R714.256 ? 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A ? DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2019.05.018

甲狀腺是人體最大的內(nèi)分泌腺，主要受丘腦下部-腦垂體調(diào)節(jié)，亦可根據(jù)機(jī)體內(nèi)甲狀腺激素水平進(jìn)行自身調(diào)節(jié)。甲狀腺激素通過(guò)介導(dǎo)多種關(guān)鍵糖脂代謝通路對(duì)生長(zhǎng)發(fā)育產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響，而妊娠期間，甲狀腺功能異常可影響妊娠結(jié)局?，F(xiàn)將妊娠期不同甲狀腺功能狀態(tài)與妊娠結(jié)局的關(guān)系做一綜述，旨在指導(dǎo)臨床妊娠孕婦甲狀腺相關(guān)疾病的診斷與治療，從而減少不良妊娠結(jié)局的發(fā)生。

1 甲狀腺功能減退與妊娠結(jié)局

甲狀腺功能減退包括臨床甲減、亞臨床甲減（Subclinical Hypothyroidism，SCH）及單純低甲狀腺素血癥（低T4血癥），后兩者可簡(jiǎn)稱輕度甲減。我國(guó)《妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南》[1]提出“診斷妊娠期甲狀腺功能異常，本單位或者本地區(qū)需要建立不同妊娠期特異血清甲狀腺功能指標(biāo)參考值”。例如甲減的診斷標(biāo)準(zhǔn)： 血清TSH >妊娠期特異參考值的上限（P97.5），血清FT4<妊娠期特異參考值的下限（P2.5）。

1.1 臨床甲減對(duì)妊娠的影響 目前公認(rèn)臨床甲減可導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局，主要包括：貧血、妊娠期高血壓、胎盤(pán)剝離、流產(chǎn)、產(chǎn)后出血、早產(chǎn)、低體重兒、先天性畸形、死胎等[2]，亦可損害后代腦功能。Hou等[3]發(fā)現(xiàn)妊娠甲減母親早產(chǎn)的發(fā)生率可增加2.5倍[4]，低出生體重的發(fā)生率增加2.2倍[5]。妊娠期甲減時(shí)，可使血漿膠體滲透壓降低、血脂紊亂、胰島素抵抗等，進(jìn)而促進(jìn)妊娠期高血壓的發(fā)生發(fā)展。近年來(lái)關(guān)于妊娠期甲減與后代精神行為障礙關(guān)系的研究得到重視，Roman等[6]研究發(fā)現(xiàn)，妊娠早期患有嚴(yán)重甲減母親的小孩，6歲時(shí)具有較高的自閉癥癥狀評(píng)分，Modesto等[7]發(fā)現(xiàn)即便是妊娠早期輕度的甲減，其小孩亦具有較多注意力缺陷多動(dòng)障礙癥狀。Willoughby[8]等經(jīng)磁共振掃描發(fā)現(xiàn)，妊娠期甲減孕婦的后代其左、右海馬體積明顯小于正常孕婦后代，記憶功能亦相應(yīng)下降，且海馬體積與母親孕晚期甲狀腺激素水平呈正相關(guān)。Shafiee 等[9]研究發(fā)現(xiàn)，孕期及產(chǎn)后初期甲減雌鼠，其子代大腦海馬的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子水平降低且具有空間學(xué)習(xí)及運(yùn)動(dòng)障礙。妊娠甲減還可導(dǎo)致后代智力低下，Korevaar等[10]發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)T4水平與智力呈劑量-反應(yīng)關(guān)系，當(dāng)FT4水平小于第10百分位數(shù)時(shí)其后代智力比正常兒童低2.4分，當(dāng)FT4水平小于第5及第2.5百分位數(shù)時(shí)智力分別低3.4、4.2 分。但多數(shù)研究表明與后代學(xué)業(yè)成績(jī)及受教育程度無(wú)明顯關(guān)聯(lián)[11]。Fitzpatrick建議對(duì)于妊娠期間發(fā)現(xiàn)的臨床甲減應(yīng)立即給予左旋甲狀腺素（Levo thyroxine，L-T4）治療，可降低妊娠不良結(jié)局尤其是改善子代智力水平[12]。

1.2 亞臨床甲減對(duì)妊娠的影響 SCH對(duì)妊娠結(jié)局的影響及治療后母嬰獲益情況均存在爭(zhēng)議，多數(shù)學(xué)者持肯定意見(jiàn)。我國(guó)最近一項(xiàng)研究[13]顯示妊娠合并SCH比正常妊娠婦女較易發(fā)生胎兒生長(zhǎng)受限、胎兒窘迫、妊娠期高血壓、早產(chǎn)、產(chǎn)后出血、妊娠期糖尿病、流產(chǎn)等不良妊娠結(jié)局。有學(xué)者[14]發(fā)現(xiàn)，在日本孕中期SCH導(dǎo)致妊娠期糖尿病的發(fā)生率增高，但未發(fā)現(xiàn)與其他不良妊娠結(jié)局有關(guān)。Vissenberg等[15]通過(guò)測(cè)試3347名孕5周至37周的孕婦甲狀腺功能，探討其與足月臀位的關(guān)系，得出妊娠中期SCH可使足月臀位的風(fēng)險(xiǎn)增加，考慮與胎兒運(yùn)動(dòng)發(fā)育延遲或孕婦子宮收縮力減弱有關(guān)。有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床研究[16]均表明妊娠期SCH可損害子代視覺(jué)發(fā)育，主要表現(xiàn)為視覺(jué)敏感度下降。妊娠期SCH亦可損害胎兒腦發(fā)育，使神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)蛋白受體P75、促凋亡蛋白p53等的表達(dá)增加，促進(jìn)腦皮質(zhì)凋亡，損害子代的空間學(xué)習(xí)和記憶能力[17]。對(duì)于妊娠期SCH的治療，存在一定的爭(zhēng)議。美國(guó)甲狀腺學(xué)會(huì)[18]建議實(shí)行L-T4替代治療，尤其是合并有TPOAb陽(yáng)性者。Maraka等[19]研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)L-T4替代治療的妊娠期SCH婦女流產(chǎn)率較未治療組顯著降低，但早產(chǎn)、妊娠期糖尿病、子癇前期的發(fā)生率升高。Nazarpour等[20]研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)TSH值為 2.5～4.0 mIU/L時(shí)，治療組與未治療組早產(chǎn)率差異不顯著，當(dāng)TSH值>4.0 mIU/L時(shí)，接受L-T4治療的孕婦較未接受治療的孕婦早產(chǎn)率顯著降低，且早期實(shí)行L-T4替代治療獲益最大[21]。但也有學(xué)者提出質(zhì)疑，Yamamoto等[22]通過(guò)薈萃分析近30年有關(guān)妊娠期SCH治療的文獻(xiàn)，未發(fā)現(xiàn)L-T4治療可改善產(chǎn)科、新生兒和兒童智商。

2 甲狀腺功能亢進(jìn)與妊娠結(jié)局

妊娠期甲狀腺功能亢進(jìn)以HCG相關(guān)性甲亢最常見(jiàn)，HCG引起的妊娠期一過(guò)性甲狀腺毒癥（gestational transient tyrotoxicosis，GTT）是其主要原因;其次為毒性彌漫性甲狀腺腫（Graves病）;非自身免疫因素相對(duì)少見(jiàn)。妊娠期臨床甲亢發(fā)病率稍低于亞臨床甲亢，分別為0.4%和0.6%[1]。

甲狀腺激素可使交感神經(jīng)興奮及代謝亢進(jìn)。妊娠合并甲亢可導(dǎo)致流產(chǎn)、妊娠期高血壓、胎盤(pán)早剝、早產(chǎn)、胎兒生長(zhǎng)受限、宮內(nèi)窘迫、死胎等不良妊娠結(jié)局。Pillar等[23]通過(guò)對(duì)以色列185636名單胎妊娠婦女的回顧分析得出，妊娠合并甲亢組流產(chǎn)、妊娠期高血壓、胎盤(pán)早剝發(fā)生率明顯升高。楊媛嘉等[24]研究表明，妊娠合并甲亢組發(fā)生妊娠期高血壓、流產(chǎn)、早產(chǎn)、胎膜早破、產(chǎn)后出血及新生兒的低體質(zhì)量、窒息、甲亢、甲減均明顯高于對(duì)照組（P<0.05或0.01）。妊娠不同時(shí)期的甲亢導(dǎo)致的結(jié)局有所區(qū)別，妊娠早期甲亢可使孕婦流產(chǎn)率增加，中、晚期則增加早產(chǎn)、胎兒生長(zhǎng)受限、宮內(nèi)窘迫、死胎等發(fā)生率。妊娠合并甲亢與甲減對(duì)子代大腦發(fā)育影響不同，Ahmed等[25]經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)妊娠甲亢通過(guò)調(diào)節(jié)子鼠大腦神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)影響腦發(fā)育。由于甲狀腺激素對(duì)心臟的興奮作用和妊娠的超動(dòng)力變化，有并發(fā)心力衰竭可能，據(jù)研究[26]約9%未經(jīng)治療的妊娠期Graves病可發(fā)生心力衰竭，且常見(jiàn)于妊娠晚期。甲亢危象的發(fā)生相對(duì)少見(jiàn)。約1%Graves病母親分娩的新生兒會(huì)發(fā)生甲亢[27]，其中免疫性先天性甲亢被認(rèn)為是來(lái)自母體體內(nèi)的甲狀腺刺激抗體與胎兒的TSH受體結(jié)合，導(dǎo)致新生兒甲亢，多數(shù)可在出生后約20周逐漸緩解。非免疫性先天性甲亢與TSH受體基因激活突變有關(guān)。GTT于妊娠早期首次出現(xiàn)，被認(rèn)為與妊娠早期HCG的類TSH作用異常增強(qiáng)相關(guān)。以甲狀腺抗體陰性、缺乏Graves 病體征、在妊娠第一期末或第二期初自行緩解為特征，已證實(shí)與妊娠劇吐有關(guān)，可伴甲亢癥狀，與Graves病難以鑒別。妊娠期甲亢對(duì)妊娠結(jié)局的影響取決于激素水平是否得到很好的控制，研究表明，經(jīng)治療后可明顯改善預(yù)后。Wang等[28]通過(guò)對(duì)10 427名妊娠婦女檢測(cè)后，將其分為正常妊娠組、妊娠合并甲亢治療組、妊娠合并甲亢未治療組，發(fā)現(xiàn)治療組較未治療組不良妊娠結(jié)局（妊娠期高血壓、甲亢性心臟病、甲亢危象、早產(chǎn)和其他產(chǎn)科并發(fā)癥、新生兒低出生體重、新生兒窒息、新生兒甲狀腺功能異常）發(fā)生率低，差異有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而正常妊娠組與治療組之間發(fā)生不良妊娠結(jié)局及新生兒不良結(jié)局并無(wú)差異。目前亞臨床甲亢被認(rèn)為是自限性疾病，不引起不良妊娠結(jié)局，亦無(wú)需治療。

3 甲狀腺自身抗體與妊娠結(jié)局

甲狀腺抗體主要包括：TPOAb、抗甲狀腺球蛋白抗體（TGAb）、促甲狀腺激素受體抗體 （TRAb）。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)母親甲狀腺抗體陽(yáng)性率隨著妊娠進(jìn)程呈下降趨勢(shì)，分娩后升高[29]，產(chǎn)后6個(gè)月TPOAb和TGAb濃度達(dá)到高峰。多數(shù)研究表明，甲狀腺抗體陽(yáng)性對(duì)妊娠婦女有不良影響，考慮與抗體導(dǎo)致的亞臨床或臨床甲減有關(guān)。1990年Stagnaro-Green 等[30]發(fā)現(xiàn)甲狀腺抗體與自然流產(chǎn)密切相關(guān)，從此甲狀腺抗體與妊娠結(jié)局關(guān)系得到了大家的廣泛關(guān)注。國(guó)內(nèi)吳曉雯等[31]通過(guò)檢測(cè)352名妊娠前半期孕婦甲狀腺功能發(fā)現(xiàn)， TPOAb陽(yáng)性甲功正常組早產(chǎn)、流產(chǎn)、胎兒窘迫、低體質(zhì)量?jī)旱陌l(fā)生率均高于TPOAb陰性組，差異有顯著性。妊娠早期TPOAb陽(yáng)性婦女產(chǎn)后1年內(nèi)甲狀腺炎（postpartum thyroiditis，PPT）的發(fā)生率高達(dá)50%，明顯高于TPOAb陰性組，且TPOAb滴度越高，更易發(fā)生PPT[32]。甚至有研究認(rèn)為T(mén)POAb可作為PPT的診斷指標(biāo)，特異性高達(dá)95.5%[33]。Dama等[34]研究發(fā)現(xiàn)圍產(chǎn)期TPOAb水平升高與產(chǎn)后抑郁癥的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，可作為產(chǎn)后抑郁癥的預(yù)測(cè)因子。關(guān)于單純甲狀腺抗體與妊娠期糖尿病的關(guān)系研究結(jié)果不一，Yang等[35]Meta分析顯示，兩者間無(wú)明顯相關(guān)性。Wilson等[36]發(fā)現(xiàn)單純甲狀腺抗體陽(yáng)性的母親生產(chǎn)的胎兒比陰性對(duì)照組母親生產(chǎn)的胎兒頭圍小，腦重量減少及腦/身體比值減小。目前L-T4治療單純甲狀腺抗體陽(yáng)性孕婦對(duì)妊娠結(jié)局影響的證據(jù)有限，Nazarpour等[37]研究表明經(jīng)L-T4治療的65例單純TPOAb陽(yáng)性妊娠婦女早產(chǎn)發(fā)生率明顯低于未治療組，并與正常對(duì)照組的早產(chǎn)率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

妊娠期甲狀腺功能異常與妊娠結(jié)局的關(guān)系已在上述逐一進(jìn)行闡述，目前輕度甲狀腺功能異常對(duì)妊娠結(jié)局的影響及治療后母嬰獲益情況還有很大爭(zhēng)論，需要建立本國(guó)的大樣本研究。建議妊娠婦女在孕早期常規(guī)篩查甲狀腺功能，經(jīng)過(guò)積極的治療與干預(yù)可有效改善妊娠結(jié)局，減少母嬰并發(fā)癥的發(fā)生。

參 考 文 獻(xiàn)

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