經(jīng)皮微波消融與手術(shù)切除治療原發(fā)性小肝癌療效Meta分析*

周傳力 張珍 徐亞吉 陳曉理 黃進(jìn) 田世超 張雪妍

(1. 成都市第七人民醫(yī)院普外科，四川 成都 610021；2. 成都大學(xué)醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)部，四川 成都 610106；3. 四川大學(xué)華西醫(yī)院肝膽胰外科，四川 成都 610041)

原發(fā)性肝癌是世界第5大惡性腫瘤，居腫瘤相關(guān)死亡率第2位，每年導(dǎo)致50多萬(wàn)人死亡[1,2]。手術(shù)切除是原發(fā)性肝癌早期治療的主要方式，但存在手術(shù)時(shí)間長(zhǎng)、失血量多、術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率高等不足，且很多患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已失去手術(shù)機(jī)會(huì)。過(guò)去幾十年局部消融技術(shù)如射頻消融和微波消融技術(shù)迅猛發(fā)展，有學(xué)者認(rèn)為微波消融具有更高的局部溫度和消融面積而優(yōu)于射頻消融[3-5]。微波消融可快速產(chǎn)生較大凝固壞死區(qū)域，且具有創(chuàng)傷小、手術(shù)操作簡(jiǎn)單等特點(diǎn)，已成為治療原發(fā)性肝癌的另一重要手段[6]。目前關(guān)于原發(fā)性肝癌的首選治療方式究竟是采用經(jīng)皮微波消融(Percutaneous microwave ablation，PMWV)還是手術(shù)切除(Surgical resection)尚無(wú)定論，本文通過(guò)Meta分析綜合評(píng)價(jià)上述兩種治療方式的安全性和有效性，從循證醫(yī)學(xué)的角度為臨床實(shí)踐治療方案的選擇提供有力的參考依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索Cochrane Library、PubMed、EMbase、Web of Science、CMB、CNKI、WangFang和VIP，并輔以手工檢索。為提高查全率，同時(shí)從篩選出的高相關(guān)文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)和相關(guān)綜述進(jìn)行補(bǔ)充查找。英文檢索詞為：liver cancer，primary hepaticcarcinoma，hepatocellularcarcinoma，surgery，surgical resection，liver resection，hepatic resection，thermalablation，microwavecoagulation，microwave ablation；中文檢索詞為：肝癌、原發(fā)性肝癌、肝細(xì)胞癌、手術(shù)、手術(shù)切除、熱消融、微波、微波消融。檢索時(shí)間為建庫(kù)至2018年6月。語(yǔ)中限中、英文。不含摘要和尚未公開(kāi)發(fā)表的報(bào)道。

1.2 研究資料納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)回顧性和前瞻性臨床對(duì)照試驗(yàn)；(2)小肝癌患者符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)：?jiǎn)蝹€(gè)腫瘤直徑≤5 cm或腫瘤數(shù)量≤3個(gè)，且腫瘤最大直徑≤3 cm；(3)微波消融組患者行經(jīng)皮微波消融術(shù)治療，手術(shù)組患者行手術(shù)切除治療術(shù)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)文摘、信件、專(zhuān)家評(píng)論、個(gè)案報(bào)道、綜述、會(huì)議紀(jì)要；(2)轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性腫瘤；(3)未明確為經(jīng)皮微波治療，僅描述微波治療或經(jīng)腹腔鏡、開(kāi)腹手術(shù)行微波治療。

1.3 文獻(xiàn)篩選和資料提取

由2名研究者獨(dú)立依照先前制定的納入標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)，并交叉核對(duì)結(jié)果，如有分歧則通過(guò)討論或第三方協(xié)助解決。對(duì)檢出的文獻(xiàn)提取信息包括第一作者、發(fā)表時(shí)間、研究方法、干預(yù)措施、結(jié)果指標(biāo)等。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

評(píng)價(jià)根據(jù)Cochrane推薦的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)表評(píng)價(jià)：隨機(jī)分配方法、分配隱藏情況、是否盲法、失訪情況、是否選擇性的報(bào)告結(jié)果、其他偏倚等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用Stata 12.0軟件進(jìn)行Meta分析。計(jì)量資料采用標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差(Standardized mean differences，SMD)及95%可信區(qū)間(95%confidence interval，95%CI)表示，計(jì)數(shù)資料采用優(yōu)勢(shì)比(Odds ratio，OR)及95%CI表示。異質(zhì)性評(píng)估采用Q檢驗(yàn)以及I2檢驗(yàn)。根據(jù)異質(zhì)性大小選擇固定效應(yīng)模型或隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)量合并。異質(zhì)性過(guò)大且經(jīng)歸因分析后不適合做Meta合并的采用描述性分析。所有研究結(jié)果均為雙側(cè)檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水平為0.05。必要時(shí)采用敏感性分析檢驗(yàn)結(jié)果的穩(wěn)定性。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初次檢出文獻(xiàn)844篇，根據(jù)系統(tǒng)評(píng)價(jià)的研究目的利用Endnote文獻(xiàn)管理軟件進(jìn)行文獻(xiàn)篩選，剔除重復(fù)文獻(xiàn)后通過(guò)閱讀文章題目和摘要后得到31篇。進(jìn)一步精讀全文后，依據(jù)標(biāo)準(zhǔn)確定最終納入的文獻(xiàn)為6篇[7-12]，共861例患者，其中手術(shù)組525例，微波消融組326例，見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

2.2 納入研究的基本特征和質(zhì)量評(píng)價(jià)

所納入的6項(xiàng)研究中，研究的實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組的患者的性別、年齡、腫瘤大小等差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，組間基線基本一致，符合預(yù)先設(shè)定的納入標(biāo)準(zhǔn)，具有良好的可比性。質(zhì)量評(píng)價(jià)見(jiàn)表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)

注：納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)中“分配隱藏”、“盲法”、“其他偏倚”情況均不清楚。

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1術(shù)后住院時(shí)間

4項(xiàng)研究報(bào)道了患者術(shù)后住院時(shí)間。各研究間存在異質(zhì)性(Chi2=22.10，I2=86.4%，P=0.000)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析，結(jié)果顯示：SMD=-1.960，95%CI：-2.488～1.433，P=0.000，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明經(jīng)皮微波消融組的術(shù)后住院時(shí)間明顯短于手術(shù)治療組，見(jiàn)圖2。

2.2.2術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率

5項(xiàng)研究報(bào)道了患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率。各研究間無(wú)明顯異質(zhì)性(Chi2=4.61，I2=13.2%，P=0.330)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析，結(jié)果顯示：OR=0.389，95%CI：0.244～0.620，P=0.000，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明經(jīng)皮微波消融組的術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率明顯少于手術(shù)治療組，見(jiàn)圖3。

2.2.3術(shù)后 1、2、3年生存率

6項(xiàng)研究報(bào)道了患者術(shù)后1年生存率。各研究間無(wú)明顯異質(zhì)性(Chi2=0.02，I2=0.0%，P=1.000)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析，結(jié)果顯示：OR=0.992，95%CI：0.813～1.210，P=0.936，說(shuō)明兩組原發(fā)性小肝癌患者術(shù)后1年生存率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)圖4。

3項(xiàng)研究報(bào)道了患者術(shù)后2年生存率。各研究間無(wú)明顯異質(zhì)性(Chi2=0.01，I2=0.0%，P=0.994)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析，結(jié)果顯示：OR=0.955，95%CI：0.666～1.370，P=0.804，說(shuō)明兩組原發(fā)性肝癌患者術(shù)后2年生存率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)圖5。

5項(xiàng)研究報(bào)道了患者術(shù)后3年生存率。各研究間無(wú)明顯異質(zhì)性(Chi2=0.03，I2=0.0%，P=1.000)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析，結(jié)果顯示：OR=0.937，95%CI：0.746～1.176，P=0.537，說(shuō)明兩組原發(fā)性小肝癌患者術(shù)后3年生存率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)圖6。

2.2.4術(shù)后1、3、5年無(wú)瘤生存率

3項(xiàng)研究報(bào)道了患者術(shù)后1年無(wú)瘤生存率。各研究間無(wú)明顯異質(zhì)性(Chi2=0.01，I2=0.0%，P=0.994)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析，結(jié)果顯示：OR=0.950，95%CI：0.738～1.223，P=0.692，說(shuō)明兩組原發(fā)性小肝癌患者術(shù)后1年無(wú)瘤生存率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，圖7。

3項(xiàng)研究報(bào)道了患者術(shù)后3年無(wú)瘤生存率。各研究間無(wú)明顯異質(zhì)性(Chi2=2.54，I2=21.4%，P=0.280)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析，結(jié)果顯示：OR=0.737，95%CI：0.553～0.983，P=0.038，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明經(jīng)皮微波消融組的術(shù)后3年無(wú)瘤生存率低于手術(shù)治療組，圖8。

2項(xiàng)研究報(bào)道了患者術(shù)后5年無(wú)瘤生存率。各研究間無(wú)明顯異質(zhì)性(Chi2=0.75，I2=0.0%，P=0.386)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析，結(jié)果顯示：OR=0.751，95%CI：0.516～1.094，P=0.136，說(shuō)明兩組原發(fā)性小肝癌患者術(shù)后5年無(wú)瘤生存率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，圖9。

圖2 兩組患者術(shù)后住院時(shí)間森林圖 圖3 兩組患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率森林圖

圖4 兩組患者術(shù)后1年生存率森林圖 圖5 兩組患者術(shù)后2年生存率森林圖

圖6 兩組患者術(shù)后3年生存率森林圖 圖7 兩組患者術(shù)后1年無(wú)瘤生存率森林圖

圖8 兩組患者術(shù)后3年無(wú)瘤生存率森林圖 圖9 兩組患者術(shù)后5年無(wú)瘤生存率森林圖

2.3 發(fā)表偏倚和敏感性分析

通過(guò)對(duì)納入研究漏斗圖分析結(jié)果顯示：經(jīng)皮微波消融和手術(shù)治療的漏斗圖是基本對(duì)稱(chēng)的，圖中散點(diǎn)全部分布于漏斗內(nèi)，提示發(fā)表偏倚對(duì)Meta分析結(jié)果影響較小。

敏感性分析結(jié)果顯示：合并的OR值不隨任一篇文章剔除發(fā)生有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的改變。因此，從單向研究對(duì)總合并效應(yīng)量的影響來(lái)看，meta分析結(jié)果是穩(wěn)健的。

3 討論

經(jīng)皮微波消融術(shù)作為四大消融技術(shù)(射頻、微波、激光、冷凍)之一，具有微侵襲、療效好、無(wú)放療化療毒副作用和最大限度保護(hù)患者免疫功能等特點(diǎn)，受到越來(lái)越多臨床醫(yī)醫(yī)師和患者的關(guān)注，且在肝癌治療中取得了較好的療效[13,14]。Poggi等[15]發(fā)現(xiàn)經(jīng)皮微波消融治療3.1～5 cm小肝癌可到達(dá)90%完全消融率；許赟等[16]運(yùn)用經(jīng)皮微波消融治療5～6 cm的較大肝癌，首次腫瘤完全消融率為85.7%，二次消融后為100%；楊曉環(huán)[17]通過(guò)前瞻性多中心研究證實(shí)經(jīng)皮微波消融術(shù)治療早期原發(fā)性肝癌具有良好的中期臨床療效。

Meta分析是研究系列臨床問(wèn)題有效而公認(rèn)的常用手段，王澤斌等[18]進(jìn)行了微波消融與射頻消融治療治療原發(fā)性肝癌療效的Meta分析，Zhang等[19]應(yīng)用Meta分析對(duì)微波消融和手術(shù)切除肝癌的有效性和安全性進(jìn)行了比較。本研究首次對(duì)經(jīng)皮微波消融和手術(shù)切除治療原發(fā)性肝癌的療效進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示：與SR組比較，PMAV組具有較少的術(shù)后并發(fā)癥和更短的術(shù)后住院時(shí)間，與Zhang等的報(bào)道一致，可能與PMAV微侵襲，最大限度保護(hù)正常肝組織，減少肝功能損傷有關(guān)[20]；PMAV組隊(duì)比SR組治療原發(fā)性肝癌術(shù)后1、2、3年生存率，術(shù)后1、5年無(wú)瘤生存率合并效應(yīng)量差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明PMAV具有與SR相似的有效性，可能與今年來(lái)微波消融技術(shù)的改價(jià)促進(jìn)其臨床療效相關(guān)[15]。

綜上所述，PMAV治療原發(fā)性肝癌取得了手術(shù)治療相當(dāng)?shù)挠行院桶踩裕矣行g(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率低、術(shù)后住院時(shí)間短等優(yōu)點(diǎn)，是治療原發(fā)性肝癌的有效措施，特別是對(duì)嚴(yán)重肝硬化、門(mén)脈高壓患者、位置較深的局部腫瘤或多發(fā)病灶可作為首選治療方式。但本研究仍存在局限性：(1)納入的原始數(shù)據(jù)全部來(lái)自中國(guó)，可能存在潛在的偏倚。(2)由于各項(xiàng)研究報(bào)道的復(fù)發(fā)結(jié)局和時(shí)間結(jié)點(diǎn)不一致，本研究未能對(duì)腫瘤復(fù)發(fā)率這一重要指標(biāo)進(jìn)行合并分析。(3)術(shù)后5年無(wú)瘤生存率等幾項(xiàng)研究樣本量相對(duì)偏少，得出的分析結(jié)果可能受到影響，因此，本研究尚需更多高質(zhì)量、多中心、大樣本的研究結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)。