靜脈鐵劑治療心力衰竭伴鐵缺乏效果的Meta分析

何維鳳 李芝峰 伍洪蓮

[摘要]目的 系統(tǒng)評價靜脈鐵劑治療心力衰竭伴鐵缺乏（ID）的效果。方法 計算機檢索 PubMed、the Cochrane Library（2018年5期）、Embase、CNKI、Wanfang數(shù)據(jù)庫，搜索靜脈鐵劑治療心力衰竭伴ID的相關(guān)隨機對照試驗（RCTs）。檢索時限自建庫到2018年5月。兩名研究者根據(jù)納入排除標準獨立篩選文獻、提取資料并評價納入文獻的偏倚風(fēng)險后，采用Stata 12.0軟件進行Meta分析。 結(jié)果 共納入10個RCT，包括1294例患者。Meta分析結(jié)果顯示，與安慰劑比較，靜脈鐵劑用于心力衰竭伴ID可有效降低全因死亡或心血管住院率[OR=0.45，95%CI（0.31～0.65），P=0.000]、心血管死亡或惡化性心力衰竭住院率[OR=0.49，95%CI（0.33～0.75），P=0.001]、心力衰竭住院率[OR=0.46，95%CI（0.30～0.71），P=0.000]，且可增加患者的6 min步行距離[SMD=2.34，95%CI（0.69～3.99），P=0.005]。兩組患者的全因死亡率[OR=0.75，95%CI（0.41～1.36），P=0.338]、心血管死亡率[OR=1.29，95%CI（0.72～2.34），P=0.393]、LVEF[SMD=1.02，95%CI（-0.59～2.63），P=0.213]比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)論 對于心力衰竭伴ID患者，靜脈補充鐵劑有利于提高患者的運動耐量，降低其心力衰竭住院率。

[關(guān)鍵詞]靜脈鐵劑；心力衰竭；鐵缺乏；隨機對照試驗；Meta分析

[中圖分類號] R541.6 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2019）5（b）-0012-06

[Abstract] Objective To systematically evaluate the effect of intravenous iron in the treatment of heart failure （HF） with rion deficiency （ID）. Methods PubMed， the Cochrane Library （issue 5， 2018）， Embase， CNKI， Wanfang databases were searched by the computer to collect the related randomized controlled trials （RCTs） about intravenous iron in the treatment of HF with ID， the time limit of retrieval was to build the database until May 2018. Two investigators independently screened the literatures and extracted data according to the inclusion and exclusion criteria， and assessed the risk of bias in the included studies. Then， meta-analysis was performed by Stata 12.0 software. Results A total of 10 RCTs involving 1294 patients were included. The results showed that， compared with placebo， intravenous iron treatment for HF with ID could effectively reduce all-cause death or cardiovascular hospitalization rate （OR=0.45，95%CI[0.31-0.65]， P=0.000）， cardiovascular death or worsening heart failure hospitalization rate （OR=0.49， 95%CI[0.33-0.75]， P=0.001）， and HF hospitalization rate （OR=0.46，95%CI[0.30-0.71]， P=0.000）. Also， intravenous iron therapy could increase the patients′ 6-minute walking test distance （SMD=2.34， 95%CI[0.69-3.99]， P=0.005）. However， there were no significant differences between both groups in all-cause death rate （OR=0.75， 95%CI[0.41-1.36]， P=0.338）， cardiovascular death rate （OR=1.29， 95%CI[0.72-2.34]， P=0.393] and LVEF （SMD=1.02， 95%CI[-0.59-2.63]， P=0.213）. Conclusion For patients with HF with ID， intravenous iron supplementation is beneficial to improve exercise tolerance and reduce the HF hospitalization rate.

[Key words] Intravenous iron； Heart failure； Iron deficiency； Randomized controlled trial； Meta-analysis

鐵缺乏（iron deficiency，ID）已被認為是心力衰竭患者常見的重要伴隨疾病之一，有研究顯示，大約有50%的心力衰竭患者合并ID[1]。過去認為，ID只有到了貧血階段時才會出現(xiàn)臨床癥狀，然而，血紅蛋白濃度降低應(yīng)被認為是體內(nèi)鐵貯量逐漸耗盡的最終結(jié)果。缺鐵除與貧血相關(guān)，其也與心力衰竭的嚴重程度獨立相關(guān)[2]。慢性心力衰竭合并ID的患者，無論是否存在貧血，ID狀態(tài)均會使心力衰竭惡化，影響其運動耐量及生存質(zhì)量[3-4]。以往的臨床研究為將ID作為慢性心力衰竭的潛在治療靶點提供了依據(jù)，相關(guān)隨機對照試驗（RCT）觀察到靜脈鐵劑治療可以提高心力衰竭患者的運動耐量，改善其心功能和生存質(zhì)量，但是，其是否能降低死亡率及心力衰竭住院率仍然未知，且由于各個RCT研究之間樣本量均較小，對于觀察靜脈鐵劑治療心力衰竭伴ID預(yù)后影響的說服力不足。本研究擬采用Meta分析方法系統(tǒng)評價靜脈鐵劑治療心力衰竭合并ID的效果，以期為臨床工作提供更多的循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 納入標準 ①研究類型：已公開發(fā)表的關(guān)于靜脈鐵劑對比安慰劑或無鐵劑治療心力衰竭伴ID的RCT；②研究對象：確診為心力衰竭（包括保留射血分數(shù)心力衰竭和射血分數(shù)降低心力衰竭）且合并ID的患者，無論是否合并貧血，年齡、性別、國籍、種族不限；③干預(yù)措施：靜脈鐵劑組在心力衰竭常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予靜脈鐵劑治療，鐵劑類型不限；安慰劑對照組給予安慰劑或僅為心力衰竭常規(guī)治療；④結(jié)局指標：a.主要終點事件：全因死亡、心血管死亡、全因死亡或心血管住院、心血管死亡或惡化性心力衰竭住院、心力衰竭住院；b.主要終點指標：6 min步行距離（6MWT）、左室射血分數(shù)（LVEF）。

1.1.2 排除標準 ①聯(lián)合使用EPO或?qū)φ战M為口服鐵劑的研究；②未獲全文或原始數(shù)據(jù)不能提取的文獻；③重復(fù)報道的研究；④非中、英文文獻。

1.2 檢索策略

計算機檢索PubMed、The Cochrane Library、Embase、CNKI、Wanfang數(shù)據(jù)庫，搜索靜脈鐵劑治療心衰合并ID的相關(guān)RCT，檢索時限自建庫到2018年5月。同時，閱讀納入文獻的參考文獻及相關(guān)會議論文，以補充獲取相關(guān)文獻。英文檢索詞為：heart failure，iron deficiency，iron therapy，iron supplementation，iron repletion，intravenous iron，ferric carboxymaltose，iron sucrose，random*。中文檢索詞為：心力衰竭、心功能不全、靜脈鐵劑、蔗糖鐵、右旋糖酐鐵、葡萄糖酸亞鐵、隨機。以PuMed為例檢索策略為#1 heart failure and #2 iron deficiency or iron threapy or iron supplementation or iron repletion or intravenous iron or ferric carboxymaltose or iron sucrose and #3 random*。

1.3 文獻篩選及資料提取

兩名研究者獨立篩選文獻后提取相關(guān)資料，若意見不一致則通過討論解決，必要時請第三方（項目負責人）協(xié)助評判。資料提取包括：①納入研究的基本特征：第一作者、發(fā)表年份、國家；②研究對象的基本特點、干預(yù)措施、治療時長、隨訪時長；③質(zhì)量評價的重要因素；④主要結(jié)局指標。

1.4 納入研究的偏倚風(fēng)險評價

兩名研究者單獨使用Cochrane偏倚風(fēng)險評估工具對所納入的研究進行評估，并交叉核對。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用Stata 12.0軟件進行Meta分析。本研究中二分類資料采用比值比（OR）為效應(yīng)指標，連續(xù)性資料采用標準化均數(shù)差（SMD）為效應(yīng)指標，各效應(yīng)量均給出其95%CI。納入研究的異質(zhì)性檢驗采用χ2檢驗，并結(jié)合I2量化研究間異質(zhì)性大小，若P>0.1，I2<50%，說明納入研究之間具有同質(zhì)性，則采用固定效應(yīng)模型分析；若 P≤0.1，I2≥50%，可認為納入研究之間存在異質(zhì)性，進一步分析異質(zhì)性來源，排除明顯異質(zhì)性影響后，采用隨機效應(yīng)模型進行分析。采用Egger檢驗對納入文獻進行發(fā)表偏倚評價。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果

初檢出相關(guān)文獻321篇，通過篩重、閱讀題目、摘要及全文后，最終納入10篇文獻[5-14]，共10個RCT，包括1294例患者。文獻篩選流程及結(jié)果見圖1。圖中*所包括的檢索數(shù)據(jù)庫及檢出文獻數(shù)具體為：the Cochrane Library（n=90）、PubMed（n=78）、Embase（n=146）、CNKI（n=2）、Wanfang Data（n=5）。

2.2 納入研究的基本特征及偏倚風(fēng)險評價結(jié)果

納入研究的基本特征見表1，偏倚風(fēng)險評價結(jié)果見表2。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 全因死亡率 納入6項研究[6-11]，固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，靜脈鐵劑組與安慰劑對照組差異無統(tǒng)計學(xué)意義[OR=0.75，95%CI（0.41～1.36），P=0.338]（圖2）。

2.3.2 心血管死亡或惡化性心力衰竭住院率 納入3項研究[7，9-10]，固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，與安慰劑比較，靜脈鐵劑治療有利于減少心力衰竭伴ID患者的心血管死亡或惡化性心力衰竭住院率，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=0.49，95%CI（0.33～0.75），P=0.001]（圖3）。

2.3.3 心血管死亡率 納入4項研究[6，7，9-10]，固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，靜脈鐵劑組與安慰劑對照組差異無統(tǒng)計學(xué)意義[OR=1.29，95%CI（0.72～2.34），P=0.393]（圖4）。

2.3.4 心力衰竭住院率 納入6項研究[5-7，9-11]，固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，與安慰劑比較，靜脈鐵劑治療有利于降低心力衰竭伴ID患者的心力衰竭住院率，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=0.46，95%CI（0.30～0.71），P=0.000]（圖5）。

2.3.5全因死亡或心血管住院率 納入3項研究[6，7，9]，固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，與安慰劑比較，靜脈鐵劑治療有利于降低心力衰竭伴ID患者的全因死亡或心血管住院率，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=0.45，95%CI（0.31～0.65），P=0.000]（圖6）。

2.3.6 6MWT 納入6項研究[5，7，11-14]，隨機效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，與安慰劑對照組比較，靜脈鐵劑治療可以增加慢性心力衰竭合并ID患者的6MWT，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義[SMD=2.34，95%CI（0.69～3.99），P=0.005]（圖7）。

2.3.7 LVEF 納入2項研究[5-6]，隨機效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者在提高LVEF方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義[SMD=1.02，95%CI（-0.59～2.63），P=0.213]（圖8）。

3 討論

心力衰竭是原發(fā)心血管疾病心功能惡化的臨床表現(xiàn)，被認為是“心血管疾病的最后戰(zhàn)場”，我國成年人心力衰竭患病率為0.9%，隨著老齡化進程加快，該人群數(shù)量將逐年攀升。心力衰竭反復(fù)急性發(fā)作使患者住院次數(shù)增多，甚至加速死亡。除原發(fā)疾病外，心力衰竭的其他伴隨疾病也使心力衰竭的治療變得復(fù)雜且對其預(yù)后產(chǎn)生嚴重負面影響。相關(guān)數(shù)據(jù)顯示[1]，在心力衰竭人群中約有50%合并ID。而鐵元素對于維持機體細胞正常功能有著至關(guān)重要的作用，研究表明，鐵在氧的儲存、運輸、代謝、紅細胞的生成等過程中起著重要作用[15-16]，尤其是對于一些能量需求高的細胞（如心肌細胞、骨骼肌細胞）[17-18]，其通過影響細胞檸檬酸循環(huán)和氧化呼吸鏈的酶活性，參與細胞能量代謝[19]。機體鐵平衡的調(diào)節(jié)主要通過飲食吸收、利用和排泄綜合決定，但對于心力衰竭患者而言，在疾病進程中常因體循環(huán)淤血致胃腸黏膜吸收功能下降，影響鐵吸收。同時，心力衰竭患者常合并慢性炎癥，而一些炎癥因子（如白介素等）的生成調(diào)節(jié)障礙也將影響鐵平衡。因此，心力衰竭人群更易合并ID，兩種疾病相互影響，造成ID和心功能不全的惡性循環(huán)。所以，補鐵治療對心力衰竭合并ID患者而言顯得尤為重要。臨床研究顯示[20]，ID可影響心力衰竭患者運動峰值氧耗，降低患者的有氧運動能力，本Meta分析顯示，靜脈補鐵治療有利于增加心力衰竭患者的6MWT，證明補鐵治療有助于提高該類患者的有氧運動能力。有動物實驗提示[21]，長期缺鐵可能影響細胞信號傳導(dǎo)通路，從而引起心肌纖維化、心室肥厚，心肌纖維化及心室結(jié)構(gòu)變化均對心臟射血功能產(chǎn)生不利影響，而本研究顯示，靜脈補鐵治療并不能提高患者的LVEF，可能系短期補鐵治療對心臟結(jié)構(gòu)變化無顯著意義。

本研究納入了國內(nèi)外最新的相關(guān)臨床研究，擴大了樣本量，系統(tǒng)評價了靜脈補鐵治療對心力衰竭伴ID的效果，證實了靜脈鐵劑治療有利于提高HF伴ID患者運動耐量、降低患者心力衰竭住院率。同時，本研究也存在一定的局限性：①盡管所有研究均納入心力衰竭伴ID的患者，但所有文獻的納入標準存在一定的差異；②各研究中靜脈補鐵的治療方案不同（鐵劑的總量及補鐵總療程不同）；③納入研究的總體樣本量較小。這些不足可能影響Meta分析結(jié)果，降低研究結(jié)果可靠性。

總之，對于HF伴ID的患者而言，靜脈補充鐵劑治療對提高患者的運動耐量、降低其心力衰竭住院率是有效的。盡管ID已被認為是心力衰竭的重要伴隨疾病之一，但在臨床工作中常被忽視或僅在貧血背景下才被重視，該研究結(jié)果啟示在未來的臨床治療中，對該類患者除了心力衰竭的常規(guī)標準治療外，ID的篩查及后續(xù)治療也應(yīng)成為常規(guī)治療的一部分。

[參考文獻]

[1]Klip IT，Comincolet J，Voors AA，et al.Iron deficiency in chronic heart failure：an international pooled analysis[J].Am Heart J，2013，165（4）：575-582.

[2]Drozd M，Jankowska EA，Banasiak W，et al.Iron therapy in patients with heart failure and iron deficiency：review of Iron preparations for practitioners[J].Am J Cardiovasc Drugs，2017，17（3）：183-201.

[3]Enjuanes C，Klip IT，Bruguera J，et al.Iron deficiency and health-related quality of life in chronic heart failure：results from a multicenter European study[J].Int J Cardiol，2014，174（2）：268-275.

[4]Yeo TJ，Yeo PS，Chingchiew WR，et al.Iron deficiency in a multi-ethnic Asian population with and without heart failure：prevalence，clinical correlates，functional significance and prognosis[J].Eur J Heart Fail，2014，16（10）：1125-1132.

[5]Toblli JE，Lombra■a A，Duarte P，et al.Intravenous iron reduces NT-pro-brain natriuretic peptide in anemic patients with chronic heart failure and renal insufficiency[J].J Am Coll Cardiol，2007，50（17）：1657-1665.

[6]Okonko DO，Grzeslo A，Witkowski T，et al.Effect of intravenous iron sucrose on exercise tolerance in anemic and nonanemic patients with symptomatic chronic heart failure and iron deficiency FERRIC-HF：a randomized，controlled，observer-blinded trial[J].J Am Coll Cardiol，2008，51（2）：103-112.

[7]Anker SD，Colet JC，F(xiàn)ilippatos G，et al.Ferric carboxymaltose in patients with heart failure and iron deficiency[J].N Engl J Med，2009，361（25）：2436-2448.

[8]Beckdasilva L，Piardi D，Soder S，et al.IRON-HF study：a randomized trial to assess the effects of iron in heart failure patients with anemia[J].Int J Cardiol，2013，168（4）：3439-3442.

[9]Ponikowski P，Van Veldhuisen DJ，Comincolet J，et al.Beneficial effects of long-term intravenous iron therapy with ferric carboxymaltose in patients with symptomatic heart failure and iron deficiency[J].Eur Heart J，2015，36（11）：657-668.

[10]Van Veldhuisen DJ，Ponikowski P，Peter VDM，et al.Effect of ferric carboxymaltose on exercise capacity in patients with chronic heart failure and iron deficiency[J].Circulation，2017，136（15）：1374-1383.

[11]Yeo TJ，Yeo PSD，Hadi FA，et al.Single-dose intravenous iron in Southeast Asian heart failure patients：A pilot randomized placebo-controlled study （PRACTICE-ASIA-HF）[J].ESC Heart Fail，2018，5（2）：344-353.

[12]林穎惠.鐵缺乏與左室射血分數(shù)保留性心力衰竭的關(guān)系及補鐵治療的意義[J].中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2016，13（24）：45-49.

[13]黃南清，鄭學(xué)鷗，周聰，等.靜脈鐵劑治療左室射血分數(shù)保留性心力衰竭伴鐵缺乏患者的療效[J].實用醫(yī)學(xué)雜志，2017，33（13）：2148-2150.

[14]孫志飛，徐忠，王伯松，等.靜脈鐵劑治療慢性心力衰竭并發(fā)鐵缺乏患者的療效觀察[J].嶺南心血管病雜志，2018， 24（1）：72-76.

[15]Cairo G，Bernuzzi F，Recalcati S.A precious metal：Iron，an essential nutrient for all cells[J].Genes Nutr，2006，1（1）：25-39.

[16]Haas JD，Brownlie T.Iron deficiency and reduced work capacity：a critical review of the research to determine a causal relationship[J].J Nutr，2001，131（2S-2）：676-690.

[17]Melenovsky V，Petrak J，Mracek T，et al.Myocardial iron content and mitochondrial function in human heart failure：a direct tissue analysis[J].Eur J Heart Fail，2017，19（4）：522-530.

[18]Stugiewicz M，Tkaczyszyn M，Kasztura M，et al.The influence of iron deficiency on the functioning of skeletal muscles：experimental evidence and clinical implications[J].Eur J Heart Fail，2016，18（7）：762-773.

[19]Oexle H，Gnaiger E，Weiss G.Iron-dependent changes in cellular energy metabolism：influence on citric acid cycle and oxidative phosphorylation[J].Biochim Biophys Acta，1999，1413（3）：99-107.

[20]Jankowska EA，Rozentryt P，Witkowska A，et al.Iron deficiency predicts impaired exercise capacity in patients with systolic chronic heart failure[J].J Card Fail，2011，17（11）：899-906.

[21]Naito Y，Tsujino T，Matsumoto M，et al.Adaptive response of the heart to long-term anemia induced by iron deficiency[J].Am J Physiol Heart Circ Physiol，2009，296（3）：585-593.

[22]Jankowska EA，Tkaczyszyn M，Suchocki T，et al.Effects of intravenous iron therapy in iron-deficient patients with systolic heart failure：a meta-analysis of randomized controlled trials[J].J Am Coll Cardiol，2015，65（10）：786-795.

（收稿日期：2018-10-10 本文編輯：許俊琴）