康柏西普和雷珠單抗治療濕性年齡相關(guān)性黃斑變性的效果對(duì)比

佟甜 姜艷華

[摘要]目的 對(duì)比玻璃體腔注射康柏西普與雷珠單抗治療濕性年齡相關(guān)性黃斑變性（AMD）的臨床效果。方法 選取2016年11月～2017年11月沈陽(yáng)市第四人民醫(yī)院收治的100例濕性AMD患者（100只眼）。通過(guò)ETDRS視力表、光學(xué)相干斷層掃描（OCT）、眼底熒光血管造影（FFA）等輔助檢查來(lái)確診，采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為康柏西普組和雷珠單抗組，每組各50例（50只眼）?？蛋匚髌战M給予玻璃體腔注射10 g/L的康柏西普0.05 ml（含康柏西普0.5 mg），雷珠單抗治療組給予玻璃體腔注射10 g/L的雷珠單抗0.05 ml（含雷珠單抗0.5 mg），隨訪12個(gè)月，對(duì)比兩組患者治療前后的ETDRS視力、黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度及脈絡(luò)膜新生血管（CNV）滲漏情況。結(jié)果 兩組患者治療前的ETDRS視力與黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后兩組的ETDRS視力均高于治療前，黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度小于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；治療后兩組的ETDRS視力與黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；兩組的CNV病灶滲漏情況比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；康柏西普組的注射次數(shù)少于雷珠單抗組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；兩組隨訪期間均未見(jiàn)與注射及藥物有關(guān)的眼部及全身不良反應(yīng)產(chǎn)生。結(jié)論 玻璃體腔內(nèi)注射康柏西普與雷珠單抗治療濕性AMD均有較好的效果，可明顯提高患者視力，減輕黃斑水腫的程度，有效抑制新生血管的滲漏，但是隨訪期間，康柏西普治療組的藥物注射次數(shù)明顯少于雷珠單抗治療組，從經(jīng)濟(jì)學(xué)角度考慮，能一定程度節(jié)省患者支付的醫(yī)療費(fèi)用。

[關(guān)鍵詞]濕性年齡相關(guān)性黃斑變性；康柏西普；雷珠單抗；玻璃體腔注射

[中圖分類號(hào)] R774.5 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2019）5（b）-0163-04

[Abstract] Objective To compare the clinical effect of intravitreal injection of Conbercept and Ranibizumab in the treatment of wet age-related macular degeneration （AMD）. Methods A total of 100 cases of wet AMD patients （100 eyes） treated in the Fourth People′s Hospital of Shenyang City from November 2016 to November 2017 were selected. The patients were diagnosed by examining the early treatment diabetic retinopathy study （ETDRS） visual acuity chart， optical coherence tomography （OCT）， fundus fluorescein angiography （FFA）， etc. The patients were divided into the Conbercept and the Ranibizumab groups by random number table methods， with 50 cases in each group （50 eyes）. In the Conbercept treatment group， intravitreal injection of 0.05 ml Conbercept （10 g/L with 0.5 mg Conbercept）. In the Ranibizumab treatment group， intravitreal injection of 0.05 ml Ranibizumab （10 g/L with 0.5 mg Ranibizumab）. After 12-month follow-up， the ETDRS visual acuity， foveal retinal thickness and choroidal neovascularization （CNV） leakage before and after treatment were compared in the two groups. Results There was no significant difference in the ETDRS visual acuity or foveal retinal thickness between the two groups before treatment （P>0.05）. After treatment， the visual acuity of ETDRS was higher than that before treatment， and the thickness of foveal retina was less than that before treatment， the differences were statistically significant （P<0.05）. There was no significant difference in the visual acuity of ETDRS or the thickness of foveal retina in the two groups after treatment （P>0.05）. On comparison of the CNV leakage， there was no significant difference （P>0.05）. The number of injections in the conbercept group was less than that in the ranibizumab group （P<0.05）. There were no ocular and systemic adverse reactions related to injection or drug during the follow-up period. Conclusion Intravitreal injection of Conbercept and Ranibizumab in the treatment of wet AMD has a good effect， can markedly improve the patients′ vision， reduce macular edema， and effectively inhibit the leakage of new blood vessels， but during the follow-up， the number of drug injections in the Conbercept treatment group was greatly less than that in the Ranibizumab treatment group. From an economic point of view， the medical expenses paid by the patients can be saved to some extent in the former.

[Key words] Wet age-related macular degeneration； Conbercept； Ranibizumab； Intravitreal injection

年齡相關(guān)性黃斑變性（age-related maculardegeneration，AMD）是指黃斑區(qū)發(fā)生老化性改變，與年齡增長(zhǎng)直接有關(guān)的致盲性眼底疾病[1-2]。全球范圍內(nèi)每年約有60萬(wàn)人左右因AMD而導(dǎo)致視力不同程度的下降。在我國(guó)，AMD在中老年人中的患病率高達(dá)16.50%，對(duì)中老年人的視力影響較為嚴(yán)重[3-4]。AMD根據(jù)其不同的臨床表現(xiàn)又分為干性AMD和濕性AMD。濕性AMD是以脈絡(luò)膜新生血管（choroidal neovascularization，CNV）的形成為特點(diǎn)，突破Bruch膜后長(zhǎng)入視網(wǎng)膜色素上皮或者神經(jīng)上皮下，引起滲出、出血、水腫、瘢痕等一系列臨床表現(xiàn)，而導(dǎo)致的病理變化，造成黃斑組織結(jié)構(gòu)的改變，對(duì)患者的視功能造成嚴(yán)重?fù)p害[5-6]。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）在CNV形成過(guò)程中扮演著重要角色，已成為目前CNV治療的主要靶點(diǎn)。針對(duì)VEGF的治療已成為大部分新生血管性黃斑疾病的一線治療，為濕性AMD患者帶來(lái)了福音。

目前治療濕性AMD的抗VEGF藥物包括哌加他尼鈉（Pegaptanib）、雷珠單抗（Ranibizumab）、阿柏西普（Aflibercept），而貝伐單抗（Bevacizumab）作為適應(yīng)證外應(yīng)用的藥物，由于價(jià)格的原因一直在小范圍使用。這些藥物的給藥途徑都是通過(guò)玻璃體腔注射，而且通常需要多次注射。作為一類需要反復(fù)注射的藥物，其藥物和注射的安全性及有效性都需要被評(píng)估。雷珠單抗是目前應(yīng)用最廣、循證醫(yī)學(xué)證據(jù)較為完善的藥物?？蛋匚髌帐且环NVEGF受體融合蛋白，早已于2013年獲得國(guó)家食藥總局的批準(zhǔn)用于治療濕性AMD。本研究采用雷珠單抗與康柏西普玻璃體腔注藥治療濕性AMD，并對(duì)這兩種藥物的治療效果進(jìn)行比較，現(xiàn)報(bào)道如下。

1.資料與方法

1.1一般資料

選取2016年11月～2017年11月沈陽(yáng)市第四人民醫(yī)院收治的100例濕性AMD患者（100只眼），按照隨機(jī)數(shù)字表法分為康柏西普組（50例，50只眼）和雷珠單抗組（50例，50只眼）。康柏西普組中，男31例，女19例；年齡52～78歲，平均（62.75±4.85）歲；病程1～13個(gè)月，平均（6.28±2.45）個(gè)月。雷珠單抗組中，男30例，女20例；年齡50～75歲，平均（62.34±4.92）歲；病程2～14個(gè)月，平均（6.21±2.65）個(gè)月。兩組患者的一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究已經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，全部患者均知情同意參加本研究。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①眼底熒光血管造影（fundus fluorescein angiography，F(xiàn)FA）確診為新發(fā)的濕性AMD；②患者自覺(jué)有明顯視力的下降；③頻域光相干斷層掃描（optical coherencetomopraphy，SD-OCT）測(cè)量黃斑中心凹1 mm范圍內(nèi)視網(wǎng)膜厚度增加及中心凹消失或變淺。排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在其他類型的黃斑部的病變；②有青光眼病史或其他黃斑異常的眼??；③已接受視網(wǎng)膜激光光凝治療；④曾經(jīng)有過(guò)其他類型的抗新生血管藥物的治療；⑤有其他嚴(yán)重影響視力的眼部疾病等。

1.3方法

兩組患者術(shù)前3 d均給予0.5%左氧氟沙星滴眼液點(diǎn)眼， 6次/d。術(shù)前沖洗淚道，沖洗結(jié)膜囊。在無(wú)菌層流手術(shù)室內(nèi)，碘伏常規(guī)消毒鋪巾，表面麻醉，聚維酮碘黏膜沖洗液在結(jié)膜囊內(nèi)停留至少1 min，然后用生理鹽水沖洗結(jié)膜囊。采用距角膜緣3.5 mm處顳上方或鼻上方睫狀體平坦部垂直進(jìn)針，雷珠單抗組玻璃體腔內(nèi)注入雷珠單抗（瑞士Novartis Pharma Stein AG，注冊(cè)證號(hào)S20170003，規(guī)格：0.05 ml）0.5 mg，康柏西普組玻璃體腔內(nèi)注入康柏西普（成都康弘生物科技有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20130012，規(guī)格：0.05 ml）0.5 mg，棉棒輕壓針口，抗生素眼膏涂術(shù)眼。兩組患者均以1個(gè)月為1個(gè)療程，每個(gè)月注射1次，連續(xù)3個(gè)月。根據(jù)患者病情變化依照Lalwani等[7]的研究中再注射標(biāo)準(zhǔn)給予相應(yīng)的重復(fù)注射，標(biāo)準(zhǔn)如下。①視力下降≥5個(gè)字母同時(shí)OCT顯示存在明顯黃斑水腫；②OCT在6個(gè)方向掃描中任何一條顯示有CRT增加>100 μm；③黃斑區(qū)可見(jiàn)有新鮮出血；④經(jīng)典的CNV新病灶的出現(xiàn)；⑤OCT顯示的上次注射后積液沒(méi)有明顯消退；⑥OCT檢查發(fā)現(xiàn)明顯變化（包括視網(wǎng)膜囊樣水腫，視網(wǎng)膜下積液，色素上皮脫離增大）。

1.4觀察指標(biāo)

比較所有患者治療前及治療后12個(gè)月的ETDRS視力、黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度、CNV病灶滲漏變化情況。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組患者ETDRS視力的比較

兩組患者治療前的ETDRS視力比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組的ETDRS視力均高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；兩組治療后ETDRS視力比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）（表1）。

2.2兩組患者黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度的比較

兩組患者治療前的黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；兩組治療后的黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度均小于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；兩組治療后的黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）（表2）。

2.3兩組患者CNV病灶滲漏情況的比較

末次隨訪，經(jīng)OCT檢查，兩組患者的病灶滲漏情況比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）（表3）。

2.4兩組注射次數(shù)及不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

康柏西普組的注射次數(shù)為（3.78±1.45）次，少于雷珠單抗組的（4.23±1.38）次，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組隨訪期間均未見(jiàn)與注射及藥物有關(guān)的眼部及全身不良反應(yīng)產(chǎn)生。

3討論

濕性AMD的治療目的是抑制CNV的發(fā)展。目前看來(lái)治療的方法很多，包括經(jīng)瞳孔溫?zé)岑煼ǎ═TT）、光動(dòng)力療法（PDT）、視網(wǎng)膜激光光凝法及手術(shù)等，但是治療效果都不理想，并且有些方法嚴(yán)重的不良反應(yīng)會(huì)引起更嚴(yán)重的黃斑區(qū)視網(wǎng)膜出血、滲出，導(dǎo)致患者的中心視力更加嚴(yán)重的下降[8-9]。玻璃體腔內(nèi)注射抗VEGF治療濕性AMD已被眼科醫(yī)師廣泛認(rèn)可，被公認(rèn)為是目前為止最有效的治療濕性AMD的方法[10-12]。雷珠單抗是第二代人源化抗VEGF重組鼠單克隆抗體片段，在20年前進(jìn)入濕性AMD的臨床研究，具有降低新生血管的通透性，減輕黃斑水腫，從而顯著提高患者的中心視力的作用[13]?？蛋匚髌帐堑谝粋€(gè)由我國(guó)自主研發(fā)的專門用于眼部的具有完全自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的抗VEGF藥物，是一種新型重組可溶性VEGF受體蛋白，能夠廣泛結(jié)合VEGF-A所有亞型、VEGF-B及PIGF，其具有多靶點(diǎn)、作用時(shí)間長(zhǎng)、親和力強(qiáng)以及價(jià)格相對(duì)低廉的特點(diǎn)，康柏西普已經(jīng)于2013年底獲得國(guó)家食藥總局批準(zhǔn)用于濕性AMD的治療，并且康柏西普因?yàn)閮r(jià)格較低，更符合我國(guó)的國(guó)情，對(duì)部分經(jīng)濟(jì)條件差的濕性AMD患者帶來(lái)了曙光[14]。

雖玻璃體腔內(nèi)注射抗VEGF治療濕性AMD具有較好的臨床效果，但是注射的安全性也需要重視。比較常見(jiàn)的眼部問(wèn)題有角膜輕度水腫、眼前節(jié)及眼后節(jié)的炎癥反應(yīng)、暫時(shí)性的眼壓升高，視網(wǎng)膜脫離，視網(wǎng)膜裂孔，白內(nèi)障，視網(wǎng)膜色素上皮的撕裂、玻璃體腔內(nèi)的積血、感染性的眼內(nèi)炎等[15]。但各項(xiàng)研究中眼部不良反應(yīng)發(fā)生率相近，普遍較低。在本研究中有2例患者出現(xiàn)眼壓輕度升高，3例患者出現(xiàn)小片的結(jié)膜下出血，但均在注射后7 d復(fù)查的時(shí)侯完全恢復(fù)正常，并無(wú)其他嚴(yán)重局部或全身并發(fā)癥的發(fā)生。本研究結(jié)果顯示，康柏西普組的注射次數(shù)明顯少于雷珠單抗組（P<0.05），提示康柏西普作用持續(xù)時(shí)間要長(zhǎng)于雷珠單抗，但本研究樣本量及觀察時(shí)間尚少，其遠(yuǎn)期療效及藥物副作用仍需大樣本量的長(zhǎng)期觀察。

綜上所述，雷珠單抗和康柏西普玻璃體腔內(nèi)注射用來(lái)治療濕性AMD均可以顯著提高患眼視力，明顯減輕黃斑水腫，減少CNV的滲漏，并且?guī)缀跷匆?jiàn)明顯局部及全身副作用。另外，濕性AMD的CNV形成過(guò)程是多因素作用的結(jié)果，VEGF是其中重要的生長(zhǎng)因子，抗VEGF藥物可以對(duì)CNV的發(fā)生及發(fā)展過(guò)程起到明確的阻斷作用，但并不能針對(duì)CNV的病因進(jìn)行有效控制，亦不能阻止CNV的病灶發(fā)生瘢痕纖維化，而病灶的瘢痕纖維化是濕性AMD病程最終階段的主要病理改變，所以在濕性AMD治療中，單獨(dú)的抗VEGF藥物治療本身存在一定的局限性，針對(duì)導(dǎo)致CNV發(fā)生及發(fā)展的多因素的聯(lián)合療法，尤其是聯(lián)合減少組織瘢痕纖維化的藥物將是治療濕性AMD的趨勢(shì)。

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（收稿日期：2018-12-23 本文編輯：閆 佩）