不同標(biāo)志物差異在預(yù)測肥胖哮喘發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)中的應(yīng)用

于曉梅 王欣 葉黎文

[摘要]目的 闡明不同表型肥胖哮喘的特征性生物標(biāo)志物的差異，篩選出敏感、準(zhǔn)確的病情預(yù)測標(biāo)志物，為肥胖哮喘精準(zhǔn)治療提供客觀的證據(jù)指導(dǎo)。方法 選取2017年5月～2018年5月青島市市立醫(yī)院東院區(qū)呼吸科的196例哮喘患者作為研究對象，其中肥胖哮喘患者[體重指數(shù)（BMI）≥28 kg/m2] 70例，普通哮喘患者（BMI<24 kg/m2）126例。根據(jù)呼出氣一氧化氮（FeNO）≥25 ppb，將肥胖哮喘患者分為高FeNO組（21例）和低FeNO組（49例）。比較不同表型哮喘組的免疫球蛋白E（IgE）、代謝指標(biāo)[血糖、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、尿酸（UA）]、肺功能[第1秒用力呼氣量（FEV1）/用力肺活量（FVC）、FEV1占預(yù)計(jì)值的百分比（FEV1%）、FVC占預(yù)計(jì)值的百分比（FVC%）、FVC改善值、FEV1絕對值增加]、哮喘控制評估（ACT）評分的差異。結(jié)果 肥胖哮喘組患者的IgE、TC、TG水平均高于普通哮喘組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；肥胖哮喘組患者的血糖、LDL-C、UA水平均高于普通哮喘組，HDL-C低于普通哮喘組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。肥胖哮喘組患者的FEV1/FVC、FEV1%及ACT評分均低于普通哮喘組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；肥胖哮喘組患者的FVC%、FVC改善值、FEV1絕對值增加與普通哮喘組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。低FeNO組患者的IgE、血糖、TC、TG、LDL-C、UA水平均高于高FeNO組，HDL-C水平低于高FeNO組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。低FeNO組患者的FEV1/FVC、FEV1%、FVC%、ACT評分均低于高FeNO組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；低FeNO組患者的FVC改善值、FEV1絕對值增加均低于高FeNO組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論 代謝指標(biāo)血糖、LDL-C、HDL-C、UA可以用作預(yù)測肥胖哮喘發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的生物標(biāo)志物。肥胖哮喘低FeNO的肺功能和控制情況較差，需要更多醫(yī)療干預(yù)。

[關(guān)鍵詞]表型；肥胖；哮喘；標(biāo)志物

[中圖分類號(hào)] R562.2 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2019）5（b）-0004-04

[Abstract] Objective To elucidate the differences in characteristic biomarkers among different phenotypic obesity asthma， and to screen out sensitive and accurate predictive markers for disease， so as to provide objective evidence for the accurate treatment of obesity asthma. Methods A total of 196 patients with asthma in the Department of Respiratory Medicine of the Eastern Hospital of Qingdao Municipal Hospital from May 2017 to May 2018 were selected as subjects， including 70 patients with obese asthma （body mass index [BMI]≥28 kg/m2） and 126 patients with general asthma （BMI<24 kg/m2）. According to fractional exhaled nitric oxide （FeNO）≥25 ppb， obese asthma patients were divided into high FeNO group （21 cases） and low FeNO group （49 cases）. The differences in these aspects were compared of different phenotypic asthma groups such as immunoglobulin E （IgE）， metabolic indicators （blood sugar， total cholesterol [TC]， triglyceride [TG]， low density lipoprotein cholesterol [LDL-C]， high density lipoprotein cholesterol [HDL-C]， uric acid [UA]）， lung functions （1 second forced expiratory volume [FEV1]/forced vital capacity [FVC]， FEV1 as a percentage of predicted value [FEV1%]， FVC as a percentage of predicted value [FVC%]， FVC improvement value， FEV1 absolute increase） and asthma control assessment （ACT） score. Results The levels of IgE， TC and TG in the obese asthma group were higher than those in the general asthma group， but the differences were not statistically significant （P>0.05）. The levels of blood glucose， LDL-C and UA in the obese asthma group were higher than those in the general asthma group， and the HDL-C level was lower than that in the general asthma group， with statistically significant differences （P<0.05）. The FEV1/FVC， FEV1% and ACT scores of the obese asthma group were lower than those of the general asthma group， and the differences were statistically significant （P<0.05）. There were no significant differences in FVC%， FVC improvement value， and FEV1 absolute increase between the obese asthma group and the general asthma group （P>0.05）. The levels of IgE， blood glucose， TC， TG， LDL-C and UA in the low FeNO group were higher than those in the high FeNO group， the HDL-C level was lower than that in the high FeNO group， but the differences were not statistically significant （P>0.05）. The FEV1/FVC， FEV1%， FVC%， and ACT scores in the low FeNO group were lower than those in the high FeNO group， and the differences were statistically significant （P<0.05）. The FVC improvement value and the FEV1 absolute increase in the low FeNO group were lower than those in the high FeNO group， but the differences were not statistically significant （P>0.05）. Conclusion Metabolic indicators including blood glucose， LDL-C， HDL-C and UA can be used as biomarkers to predict the risk of obesity asthma. Obesity asthma with low FeNO has poor lung function and control， which needs more medical intervention.

[Key words] Phenotype； Obesity； Asthma； Markers

哮喘又名支氣管哮喘，是由多種細(xì)胞及細(xì)胞組分參與的慢性氣道炎癥，該種炎癥常伴隨引起氣道反應(yīng)性增高，導(dǎo)致反復(fù)發(fā)作的喘息、氣促、胸悶和（或）咳嗽等癥狀，多在夜間和（或）凌晨發(fā)生，此類癥狀常伴有廣泛而多變的氣流阻塞，可以自行或通過治療而逆轉(zhuǎn)[1]。肥胖型哮喘是哮喘的一種新的表型，根據(jù)其氣道炎性細(xì)胞的不同，將肥胖哮喘分為嗜酸性粒細(xì)胞型、非嗜酸性粒細(xì)胞型。肥胖型哮喘又稱為難治性哮喘，肥胖是哮喘的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，能夠引起甚至加重哮喘并降低激素治療的效果，導(dǎo)致哮喘更加難以控制，增加哮喘的嚴(yán)重程度[2-5]，并降低了哮喘患者的生存質(zhì)量。目前對其發(fā)病機(jī)制的研究已經(jīng)基本明確，但對肥胖患者哮喘發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的評估仍缺乏依據(jù)，這是做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療肥胖型哮喘的關(guān)鍵。本研究探討了不同標(biāo)志物差異在預(yù)測肥胖哮喘發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)中的應(yīng)用，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2017年5月～2018年5月青島市市立醫(yī)院東院區(qū)呼吸科的196例哮喘患者作為研究對象，其中肥胖哮喘患者[體重指數(shù)（BMI）≥28 kg/m2] 70例，普通哮喘患者（BMI<24 kg/m2）126例。肥胖哮喘組中，男34例，女36例；平均年齡（58.68±14.04）歲。普通哮喘組中，男61例，女65例；平均年齡（60.68±12.15）歲。根據(jù)呼出氣一氧化氮（FeNO）≥25 ppb，將肥胖哮喘患者分為高FeNO組（21例）和低FeNO組（49例）。高FeNO組中，男10例，女11例；平均年齡（60.37±16.13）歲；低FeNO組中，男24例，女25例；平均年齡（55.69±11.04）歲。各組患者的性別、年齡等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究通過青島市市立醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，研究對象均簽署知情同意書。排除入院期間存在呼吸系統(tǒng)感染性疾病、嚴(yán)重的心肺疾病患者。

1.2方法

采用橫斷面的研究方法選取符合入選標(biāo)準(zhǔn)的患者，抽取外周血行代謝指標(biāo)及外周血清免疫球蛋白E（IgE）水平檢測，完成肺功能檢查、哮喘控制評估（ACT）評分問卷調(diào)查，檢測患者IgE、代謝指標(biāo)[血糖、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、尿酸（UA）]、肺功能[第1秒用力呼氣量（FEV1）/用力肺活量（FVC）、FEV1占預(yù)計(jì)值的百分比（FEV1%）、FVC占預(yù)計(jì)值的百分比（FVC%）、FVC改善值、FEV1絕對值增加]、ACT評分的差異。

1.3觀察指標(biāo)及評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1代謝指標(biāo)的檢測 空腹時(shí)取肘靜脈血分別測定血糖、TC、TG、LDL-C、HDL-C、UA[6-8]。

1.3.2 ACT評分 ACT評分為5～25分，分值越高說明哮喘控制越好，其中20～25分定義為良好控制，16～<20分為部分控制，5～<16分為未控制。

1.3.3肺功能檢測 研究對象于試驗(yàn)前，除可以口服糖皮質(zhì)激素外，需停用所有的支氣管擴(kuò)張劑12 h，停用短效β2受體激動(dòng)劑至少6 h。具體操作：受試者先測定FEV1、FVC，然后用定量霧化吸入器（MDI）吸入2吸（200～400 μg）β2受體激動(dòng)劑沙丁胺醇，20 min后重復(fù)測定FEV1、FVC。檢測指標(biāo)：FEV1、FVC、FEV1%、FVC%。

1.3.4 FeNO的測定 FeNO測定注意事項(xiàng)：測定環(huán)境清潔，遠(yuǎn)離塵埃、花粉、酒精、消毒劑、空氣清新劑及其他有機(jī)揮發(fā)性氣體；除外呼吸道感染因素的影響；測試前1 h禁止劇烈活動(dòng)、禁食、不吸煙、在肺功能測試之前進(jìn)行。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1普通哮喘組和肥胖哮喘組患者各項(xiàng)指標(biāo)的比較

2.1.1普通哮喘組和肥胖哮喘組患者代謝指標(biāo)水平的比較 肥胖哮喘組患者的IgE、TC、TG水平均高于普通哮喘組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；肥胖哮喘組患者的血糖、LDL-C、UA水平均高于普通哮喘組，HDL-C低于普通哮喘組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表1）。

2.1.2普通哮喘組和肥胖哮喘組患者肺功能、ACT評分的比較 肥胖哮喘組患者的FEV1/FVC、FEV1%及ACT評分均低于普通哮喘組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；肥胖哮喘組患者的FVC%、FVC改善值、FEV1絕對值增加與普通哮喘組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）（表2）。

2.2高FeNO組和低FeNO組患者各項(xiàng)指標(biāo)的比較

2.2.1高FeNO組和低FeNO組患者代謝指標(biāo)水平的比較 低FeNO組患者的IgE、血糖、TC、TG、LDL-C、UA水平均高于高FeNO組，HDL-C水平低于高FeNO組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）（表3）。

2.2.2高FeNO組和低FeNO組患者肺功能、ACT評分的比較 低FeNO組患者的FEV1/FVC、FEV1%、FVC%、ACT評分均低于高FeNO組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；低FeNO組患者的FVC改善值、FEV1絕對值增加均低于高FeNO組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）（表4）。

3討論

隨著人們生活水平的不斷提高，肥胖患者在全球呈現(xiàn)逐年上升的趨勢[9]，肥胖哮喘是一種特殊類型的哮喘，臨床上常表現(xiàn)為激素抵抗和反復(fù)發(fā)作，降低了哮喘患者的生存質(zhì)量，嚴(yán)重影響人們的身心健康，這引起了社會(huì)各界的高度關(guān)注，近年來國內(nèi)外對肥胖型哮喘發(fā)病機(jī)制的研究有了突破性的進(jìn)展，但肥胖哮喘病情預(yù)測體系的報(bào)道少見。

本研究結(jié)果提示，肥胖哮喘組患者的血糖、LDL-C、UA高于普通哮喘組，HDL-C、肺功能（FEV1/FVC、FEV1%）、ACT評分均低于普通哮喘組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。相關(guān)的一項(xiàng)肥胖哮喘與代謝綜合征關(guān)系的研究顯示，肥胖患者往往存在胰島素抵抗、高胰島素血癥和血脂異常，與肥胖相關(guān)的代謝異常與哮喘發(fā)生相關(guān)[10]。與胰島素抵抗相關(guān)的系統(tǒng)性炎癥可能是引起肺功能異常和哮喘發(fā)生的潛在原因，由于胰島素對呼吸道平滑肌的作用，胰島素抵抗引起的氣道高反應(yīng)性可能與呼吸道平滑肌收縮的增加有關(guān)；且發(fā)現(xiàn)向心性肥胖和胰島素抵抗者的肥胖更是哮喘發(fā)生的高危人群，他們有共同的炎癥途徑和免疫反應(yīng)介質(zhì)?？墒谷硌装Y反應(yīng)增強(qiáng)，參與哮喘的發(fā)生[11]。一些研究者認(rèn)為肥胖哮喘的可能發(fā)病機(jī)制主要為：①肥胖誘發(fā)氣道炎癥；②肥胖降低了氣道口徑，增加了氣道抵抗，降低功能殘氣量。因此肥胖哮喘患者癥狀易反復(fù)發(fā)作，控制不理想[12]。

在臨床中常常存在多種混雜因素的肥胖性哮喘，區(qū)別不同亞型對于哮喘的精準(zhǔn)治療非常重要[13]。FeNO是反映氣道炎癥的新型、無創(chuàng)、方便檢測的生物標(biāo)志物，能夠明確哮喘表型[14]。大量研究顯示與輕癥哮喘患者相比，重癥哮喘患者FeNO水平通常較低、中性粒炎癥水平下降；低FeNO（肥胖非過敏性哮喘）往往存在激素抵抗，對治療不敏感，導(dǎo)致哮喘更難以控制[15]。本研究結(jié)果顯示，肥胖哮喘低FeNO組患者的肺功能（FEV1/FVC、FEV1%、FVC%）、ACT評分均低于肥胖哮喘高FeNO組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；肥胖哮喘低FeNO組患者的代謝指標(biāo)（IgE、血糖、TC、TG、LDL-C、UA）水平高于肥胖哮喘高FeNO組，肺功能（FVC改善值、FEV1絕對值增加）、HDL-C水平均低于肥胖哮喘高FeNO組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。低FeNO組患者較高FeNO組肺功能、ACT評分差。肥胖哮喘患者與正常體重的哮喘患者相比，肥胖患者有著更差的肺功能和控制情況，尤其是低FeNO患者。

關(guān)于哮喘患者中FeNO水平與BMI的關(guān)系仍然存在爭議[16]。Taylor等[17]的研究結(jié)果顯示，F(xiàn)eNO水平與年齡、性別及相應(yīng)的BMI無相關(guān)性（P>0.05）；當(dāng)將哮喘列入研究時(shí)FeNO水平在肥胖與非肥胖哮喘患者中顯示，F(xiàn)eNO水平與BMI成負(fù)相關(guān)（P<0.05），中到重度哮喘的青少年人群中FeNO水平與肥胖也成負(fù)相關(guān)（P<0.05）。可能是由于肥胖患者哮喘的發(fā)病機(jī)制主要是肥胖性非過敏因素導(dǎo)致，氣道炎癥主要以中性粒細(xì)胞為主型，且氧化應(yīng)激的增加可能會(huì)改變一氧化氮氧化還原的代謝，氣道中的一氧化氮可能會(huì)被轉(zhuǎn)化為活性氮自由基從而在測量FeNO時(shí)結(jié)果降低了。然而De Winter-de Groot等[18]在成人的研究結(jié)果顯示，健康的成人中FeNO與BMI成正相關(guān)（P<0.05）。

綜上所述，代謝指標(biāo)血糖、LDL-C、HDL-C、UA可以用作預(yù)測肥胖哮喘發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的生物標(biāo)志物。肥胖哮喘低FeNO者肺功能和控制情況較差，需要更多醫(yī)療干預(yù)。

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（收稿日期：2018-11-12 本文編輯：任秀蘭）