多線規(guī)范化治療延長HER-2陽性晚期胃癌1例

王輝 王暢 王軼卓 吳海濤 梁婷婷 謝林穎 姚程

作者單位：吉林大學(xué)第一醫(yī)院腫瘤中心腫瘤科（長春市130021）

患者男性，53歲，因進(jìn)食輕度哽咽感1個月，黑便1次，2015年4月2日于吉林大學(xué)第一醫(yī)院就診。體檢：輕度貧血貌。ECOG評分：1分。PG-SGA評分：2分，無明顯營養(yǎng)不良。實驗室檢查：RBC 3.82×1012/L，HGB 103 g/L，便隱血（+）。CEA 911.10 ng/mL，CA199 67.64 U/mL。全腹CT平掃（圖1）：胃賁門及小彎側(cè)胃壁增厚，胃周、肝門區(qū)、腹主動脈旁見數(shù)個結(jié)節(jié)影，肝內(nèi)多發(fā)低密度影，考慮轉(zhuǎn)移瘤（患者因個人原因拒絕行增強(qiáng)CT）。肺CT平掃：左肺下葉結(jié)節(jié)。PET-CT示（圖2）：胃癌，累及食管末端；胃小彎側(cè)、肝門區(qū)多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌；肝臟多發(fā)轉(zhuǎn)移癌；左肺下葉轉(zhuǎn)移癌。胃鏡檢測：食管、賁門、胃體潰瘍性病變。病理示：（賁門）腺癌（中分化）。Lauren分型：腸型。免疫組織化學(xué)示：HER-2（+++）。診斷：胃中分化腺癌Ⅳ期（cT4bN3bM1）［1］、肝多發(fā)轉(zhuǎn)移、肺轉(zhuǎn)移、腹腔多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

圖1 一線治療后影像學(xué)評估療效

圖2 初治時PET-CT

根據(jù)本院多學(xué)科會診意見：患者明確診斷為HER-2過表達(dá)伴多發(fā)轉(zhuǎn)移的不可根治性切除晚期胃腺癌，以控制疾病進(jìn)展、延長生存為治療目標(biāo)。體能狀態(tài)良好，故應(yīng)給予以全身化療聯(lián)合抗HER-2靶向治療為主的綜合治療。

一線治療（2015年4月至2016年4月）：按照RECIST 1.1評價標(biāo)準(zhǔn)［2］，測量基線靶病灶（表1）：肝靶病灶①為4.2 cm，②為3.8 cm，胃小彎側(cè)淋巴結(jié)為2.7 cm。肺轉(zhuǎn)移灶為非靶病灶。治療方案：順鉑+卡培他濱+曲妥珠單抗+帕妥珠單抗/安慰劑，順鉑75～100 mg/m2（d1，qd，ivd），卡培他濱1 000 mg/m2（d1～14，bid，p.o.），曲妥珠單抗首次劑量為8 mg/kg，之后6 mg/kg（d1，qd，ivd），帕妥珠單抗/安慰劑840mg（d1，qd，ivd），21 d為1個療程。

表1 一線治療靶病灶直徑變化情況 （cm）

療效評價：3個療程后，進(jìn)食后哽咽感消失，無黑便，靶病灶較基線縮小48.5%；達(dá)部分緩解（partial response，PR）；CEA由911.10 ng/mL降至210.65 ng/mL。10個療程后，靶病灶繼續(xù)縮小，較基線縮小61.7%，非靶病灶無進(jìn)展，持續(xù)PR；CEA繼續(xù)下降至8.01ng/mL。生存質(zhì)量較好，ECOG為1分。

一線維持治療：10 個療程誘導(dǎo)強(qiáng)化治療后進(jìn)入維持治療，方案為帕妥珠單抗/安慰劑+曲妥珠單抗+氟尿嘧啶。4 個療程維持治療后靶病灶縮小至最小值（圖1E～H），較基線縮小67.3%，后病情穩(wěn)定，共維持7個療程。

一線治療無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）達(dá)12.6 個月，生存質(zhì)量優(yōu)。2016年4月22日復(fù)查為疾病進(jìn)展（progressive disease，PD），腹部增強(qiáng)CT 示肝靶病灶增大34%，并出現(xiàn)新發(fā)病灶；非靶病灶無進(jìn)展；CEA升至158.63 ng/mL。

二線治療（2016年5月至2016年7月）：患者體能狀態(tài)良好，更換二線化療方案（多西他賽+替吉奧），多西他賽75 mg/m2（d1，qd，ivd），替吉奧40 mg/m2（d1～14，bid，p.o.）。3個療程后復(fù)查為PD，肝臟出現(xiàn)新發(fā)病灶，且部分轉(zhuǎn)移灶體積增大。

三線治療（2016年7月至2016年10月）：予以阿帕替尼850 mg（qd，p.o.）。3 個療程后復(fù)查疾病仍進(jìn)展，肝轉(zhuǎn)移灶增大，并出現(xiàn)新發(fā)病灶，CEA繼續(xù)升至346.16 ng/mL，CA199升至428.58 U/mL。

四線治療（2016年12月至2017年6月）：患者ECOG評分為1分，UGT1A1野生型。給予伊立替康單藥化療。按RECIST 1.1評價標(biāo)準(zhǔn)［2］測量靶病灶（表2）：肝靶病灶①為5.9 cm，②為3.0 cm。用藥：伊立替康80 mg/m2（d1，d8，qd，ivd，14 d為1個療程）。3個療程后復(fù)查，靶病灶縮小10.1%，腫瘤標(biāo)記物有所下降，評價為疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）。繼續(xù)治療5個療程，病情穩(wěn)定，無明顯不良反應(yīng)，生存質(zhì)量較好。PFS達(dá)6個月。于2017年6月2日復(fù)查，疾病再次進(jìn)展，靶病灶增大20.5%。

五線治療（2017年7月至2017年10月）：患者ECOG評分為1 分。用藥：重組人源化抗PD-1 單克隆抗體3 mg/kg（d1、d15，qd，ivd，28 d為1個療程）。根據(jù)irRECIST評價標(biāo)準(zhǔn)［3］，1.5個及2.5 個療程后評估疾病明顯進(jìn)展：肝轉(zhuǎn)移灶體積明顯增大、數(shù)量增多，雙肺轉(zhuǎn)移灶體積增大、數(shù)目增多，后進(jìn)入最佳支持治療，于2018年1月末因疾病進(jìn)展死亡。

經(jīng)過積極、規(guī)范的多線治療，患者總生存期（overall survival，OS）達(dá)34個月，總PFS達(dá)18.6個月，全部治療流程及腫瘤標(biāo)記物變化見圖3，4。

表2 四線治療靶病灶直徑變化情況 （cm）

圖3 全部治療過程腫瘤標(biāo)記物變化

?圖4 診治流程

小結(jié)胃癌早期癥狀不典型，多數(shù)患者在確診時已處于晚期階段，胃癌因具有高度異質(zhì)性，通常療效不佳［4］。晚期胃癌治療中，中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）與美國國立綜合癌癥網(wǎng)（NCCN）等指南推薦的標(biāo)準(zhǔn)治療僅有一、二線治療，標(biāo)準(zhǔn)治療有限。隨著治療方案的不斷優(yōu)化，晚期胃癌患者的OS有所延長，有研究報道其OS可達(dá)16個月左右［5］。本組1例HER-2陽性晚期胃腺癌患者，其轉(zhuǎn)移廣泛、腫瘤負(fù)荷大，但經(jīng)過多線規(guī)范化治療，最終OS 達(dá)34 個月，較上述報道的OS 延長2 倍以上，使其獲得較長生存及較好的生存質(zhì)量。因此，積極給予規(guī)范化多線多種藥物治療較超過二線治療后僅支持對癥治療更能給患者帶來生存獲益。

分子靶向治療聯(lián)合化療可使轉(zhuǎn)移性胃癌患者OS進(jìn)一步延長。HER-2陽性的胃癌患者是一類特殊人群，其是胃癌患者預(yù)后不良的獨(dú)立預(yù)后因素［6］，但其應(yīng)用抗HER-2 靶向治療后OS 明顯延長。ToGA 研究顯示HER-2 陽性晚期胃癌患者，曲妥珠單抗聯(lián)合化療組的OS明顯高于單純化療組［5］。各大指南對于HER-2 陽性的晚期胃癌患者一線治療推薦曲妥珠單抗聯(lián)合化療。因此，對于每例晚期胃癌（甚至每例胃癌患者），均應(yīng)強(qiáng)調(diào)進(jìn)行HER-2狀態(tài)規(guī)范化檢測，盡可能篩選出過表達(dá)患者，并在其治療過程中盡可能應(yīng)用抗HER-2單克隆抗體曲妥珠單抗以延長生存。本例患者在一線治療中應(yīng)用曲妥株單抗聯(lián)合化療，3 個療程復(fù)查獲得PR，達(dá)到早期腫瘤退縮，且腫瘤緩解深度明顯，這對患者整體生存期延長起到關(guān)鍵性作用。

分析整體治療過程，除一線治療明顯延緩疾病進(jìn)展、延長生存外，患者獲益的還有四線伊立替康單藥治療。抗腫瘤藥物治療線數(shù)越多，可能有效的幾率越低，因此多數(shù)患者經(jīng)過兩線治療失敗后甚至一線治療失敗后就進(jìn)入姑息支持治療。臨床實踐認(rèn)為，在患者身體狀態(tài)允許的條件下，盡可能接受多藥物多線治療會進(jìn)一步延長生存期。本例患者身體狀態(tài)良好且積極參與治療，接受后線治療的機(jī)會增多，盡管已是四線治療，仍有生存獲益，并提高了患者的生存質(zhì)量。綜上所述，對于身體狀態(tài)好、治療意愿強(qiáng)烈的患者，不應(yīng)輕易放棄治療，應(yīng)盡可能為其提供治療機(jī)會以延長生存。

在臨床上，腫瘤患者需要的是最合理和最有效的治療方案，這就需要依靠臨床研究不斷地探索，而治療方案的不斷改進(jìn)使治療療效不斷提高，最終使腫瘤患者受益。在CSCO指南中，轉(zhuǎn)移性胃癌二線推薦治療包括臨床試驗。NCCN指南認(rèn)為任何腫瘤患者均可在臨床試驗中得到最佳處理，因此鼓勵腫瘤患者參加臨床試驗。