門(mén)脈高壓脾機(jī)能亢進(jìn)對(duì)根治性治療肝癌患者預(yù)后的影響*

婁誠(chéng) 楊倩玉 白同 王毅軍 高英堂 杜智

近年來(lái)，關(guān)于門(mén)靜脈高壓脾機(jī)能亢進(jìn)對(duì)肝癌發(fā)生和預(yù)后的影響受到廣泛關(guān)注。目前研究認(rèn)為，在門(mén)脈高壓基礎(chǔ)上，脾臟隨著纖維化的不斷進(jìn)展逐漸失去正常免疫功能，出現(xiàn)脾大、脾亢，成為“病理脾”。這種病理脾對(duì)肝癌免疫起負(fù)性調(diào)節(jié)作用，影響肝癌的發(fā)生和預(yù)后［1-2］。有學(xué)者主張，對(duì)合并門(mén)脈高壓的肝癌患者，在肝癌治療同時(shí)切除脾臟，改善預(yù)后［3-4］。但是目前，病理尚缺乏免疫相關(guān)界定標(biāo)準(zhǔn)，何種情況可以考慮切脾，切脾是否能夠改善肝癌患者長(zhǎng)期生存，這些問(wèn)題臨床上仍存較大爭(zhēng)議。本研究通過(guò)回顧性研究探討不同程度門(mén)脈高壓脾機(jī)能亢進(jìn)與脾切除對(duì)肝癌患者預(yù)后的影響，為上述問(wèn)題的解答尋求臨床依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

回顧性分析天津市第三中心醫(yī)院自2008年1月至2018年1月間收治的符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)［5］并實(shí)施根治性治療的原發(fā)性肝癌患者臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：1）年齡18～75歲；2）影像學(xué)、腫瘤標(biāo)志物和術(shù)后病理診斷符合肝細(xì)胞肝癌；3）符合肝癌米蘭標(biāo)準(zhǔn)；4）合并不同程度門(mén)靜脈高壓、脾大、脾亢；5）施行手術(shù)或熱消融治療實(shí)現(xiàn)腫瘤根治。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）根治性治療前接受過(guò)介入等其他治療的患者；2）合并肝臟以外其他器官、系統(tǒng)嚴(yán)重疾??；3）合并其他惡性腫瘤；4）術(shù)后3個(gè)月內(nèi)死亡；5）失訪或病歷資料不全。根據(jù)以上標(biāo)準(zhǔn)納入肝癌患者403例，其中340例僅行肝癌根治性治療，63例合并嚴(yán)重脾亢的肝癌患者，結(jié)合腫瘤部位、既往是否存在食管-胃底靜脈曲張破裂出血史、根治術(shù)出血風(fēng)險(xiǎn)和患者意愿等，在肝癌治療同時(shí)行脾切除術(shù)。收集所有患者臨床資料，包括性別、年齡、病因（乙肝、丙肝、酒精肝、其他）、Child-Pugh 分級(jí)、白蛋白（albumin，ALB）、總膽紅素（total bilirubin，TBIL）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（alanine transaminase，ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（aspartate transaminase，AST）、凝血酶原時(shí)間（prothrombin time，PT）、甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP）、白細(xì)胞、血小板（platelet，PLT）、腫瘤TNM分級(jí)（腫瘤數(shù)目、大?。?、脾臟長(zhǎng)徑、治療方法等，利用上述指標(biāo)分別計(jì)算每例患者ALBI［log TBIL（μmol/L）×0.66］+［ALB（g/L）×（-0.085）］、APRI［AST（ULN）×100/PLT（109/L）］以及血小板/脾長(zhǎng)徑比值（PSR）［PLT（109/L］/脾長(zhǎng)徑（cm））等臨床參數(shù)。本研究通過(guò)天津市第三中心醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 根治性治療包括手術(shù)治療和熱消融治療兩種方式。手術(shù)方式包括開(kāi)放或腹腔鏡，所有手術(shù)均為根治性切除，至少保留0.5 cm 安全切緣，術(shù)后病理切緣陰性。熱消融治療根據(jù)腫瘤部位不同采取經(jīng)皮、開(kāi)腹或腹腔鏡輔助等方法，消融范圍至少超出腫瘤邊界0.5 cm，消融后即時(shí)超聲造影證實(shí)消融完全。所有患者術(shù)后2個(gè)月強(qiáng)化CT、AFP檢查確定根治性治療。同時(shí)行脾切除的肝癌患者均合并嚴(yán)重脾機(jī)能亢進(jìn)，脾切除標(biāo)準(zhǔn)為脾大超過(guò)肋下2 cm，PLT 低于50×109/L，白細(xì)胞低于3.0×109/L，該組患者均采用開(kāi)腹手術(shù)，先期切除脾臟，隨后進(jìn)行肝癌切除或術(shù)中熱消融治療，如既往有上消化道出血史則同時(shí)行賁門(mén)周?chē)茈x斷術(shù)。對(duì)于合并嚴(yán)重脾機(jī)能亢進(jìn)患者（PLT＜50×109/L），在手術(shù)或熱消融治療前1h 輸注PLT 16～32 IU。

1.2.2 分組 依據(jù)PLT 水平區(qū)分門(mén)脈高壓脾機(jī)能亢進(jìn)程度，分為4級(jí)：嚴(yán)重脾亢（PLT≤50×109/L），中度脾亢（50×109/L＜PLT≤100×109/L），輕度脾亢（100×109/L＜PLT≤150×109/L）和無(wú)脾亢（PLT＞150×109/L）。根據(jù)切脾與否，將合并嚴(yán)重脾亢肝癌患者分為僅行肝癌根治未切脾組與聯(lián)合脾切除肝癌根治組。

1.2.3 隨訪情況 所有患者常規(guī)隨訪。5年內(nèi)每3個(gè)月隨訪1 次，隨后每6 個(gè)月隨訪1 次。復(fù)發(fā)標(biāo)準(zhǔn)以影像學(xué)確定性發(fā)現(xiàn)為準(zhǔn)，如超聲造影、強(qiáng)化CT、強(qiáng)化MRI、肝動(dòng)脈造影等，單純AFP 升高不作為復(fù)發(fā)標(biāo)準(zhǔn)。截至2018年1月，記錄所有患者無(wú)瘤生存期（disease free survival，DFS）和總生存期（overall survival，OS）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 25.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型對(duì)僅行肝癌根治治療患者行單因素和多因素預(yù)后因素分析。計(jì)量資料比較采用t檢驗(yàn)或單因素方差分析，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)或秩和檢驗(yàn)。以死亡或復(fù)發(fā)為終點(diǎn)，采用Kaplan-Meier生存分析比較單純肝癌根治未切脾組與聯(lián)合脾切除肝癌根治組間的DFS 和OS，用Log-rank 檢驗(yàn)比較兩組生存曲線，P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

340例僅行肝癌根治治療患者臨床資料顯示，男女比例3：1。根據(jù)肝癌AJCC 第八版TNM 分期，將符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)肝癌分為ⅠA期、ⅠB期和Ⅱ期。根據(jù)文獻(xiàn)［6］，將ALBI 分為＜-2.6，-2.6～-1.39 和＞-1.39 三個(gè)級(jí)別（表1）。所有患者隨訪至2018年1月，中位隨訪時(shí)間49.73（6.1～120）個(gè)月。

2.2 影響肝癌患者DFS 的Cox 單因素和多因素風(fēng)險(xiǎn)回歸分析

Cox 單因素風(fēng)險(xiǎn)回歸分析顯示PLT、Child-Pugh分級(jí)和ALBI分級(jí)是肝癌合并門(mén)脈高壓患者DFS的危險(xiǎn)因素。進(jìn)一步Cox 多因素風(fēng)險(xiǎn)回歸分析顯示PLT、Child-pugh 分級(jí)和PSR 是這類患者DFS 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（表2）。

表1 合并不同程度門(mén)脈高壓肝癌患者臨床資料

表2 肝癌合并不同程度門(mén)脈高壓脾亢患者Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析

表2 肝癌合并不同程度門(mén)脈高壓脾亢患者Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析（續(xù)表2）

2.3 影響肝癌患者OS的Cox單因素和多因素風(fēng)險(xiǎn)回歸分析

Cox 單因素風(fēng)險(xiǎn)回歸分析顯示病因、PLT、ALT、Child-pugh 分級(jí)、ALBI 分級(jí)、APRI、PSR、TNM 分期和根治方式等是肝癌合并門(mén)脈高壓患者OS 的危險(xiǎn)因素。進(jìn)一步Cox多因素風(fēng)險(xiǎn)回歸分析顯示PLT、ALBI分級(jí)、PSR、TNM分期和根治方式是這類患者OS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（表2）。以不同PLT 水平分組的多因素OS 生存曲線顯示，隨PLT 水平下降，患者OS 顯著下降，各組間均具有顯著性差異（圖1）。

2.4 聯(lián)合脾切除肝癌根治組與僅行肝癌根治未切脾組間臨床資料比較

兩組間年齡、性別比、病因類型、肝功能分級(jí)、ALBI、腫瘤分期等均無(wú)顯著差異。與門(mén)脈高壓相關(guān)的白細(xì)胞、PLT、脾臟長(zhǎng)徑、PSR、APRI 等指標(biāo)也無(wú)顯著差異。僅在AFP 和根治方式中存在差異（表3）。生存分析顯示，在OS比較中，聯(lián)合脾切除組與僅行肝癌根治組1、3、5年生存率分別為100%、98.2%、68.5%和97.1%、79.4%、56.8%，聯(lián)合脾切除組肝癌患者具有更長(zhǎng)的OS（P＜0.05，圖2）。在兩組DFS比較中未發(fā)現(xiàn)顯著性差異，聯(lián)合脾切除組1、3、5年DFS 分別為90.5%、45.9%、28.2%，僅行肝癌根治組分別為85.7%、52.6%和24.8%（P＞0.05，圖3）。

圖1 合并不同程度脾亢肝癌患者Cox多因素分析OS結(jié)果

表3 合并嚴(yán)重脾亢患者中僅行肝癌根治組與肝癌根治聯(lián)合脾切除組臨床資料比較

圖2 合并嚴(yán)重脾亢肝癌根治聯(lián)合脾切除與未切脾組間OS比較

圖3 合并嚴(yán)重脾亢肝癌根治聯(lián)合脾切除與未切脾組間DFS比較

3 討論

門(mén)脈高壓、脾大脾亢是肝癌患者預(yù)后不良的重要因素。一方面，門(mén)脈高壓、脾大、脾亢提示肝硬化肝功能受損，限制了肝癌的治療選擇，增加食管胃底靜脈曲張破裂出血、肝衰竭等事件的風(fēng)險(xiǎn)［7］；另一方面，脾臟隨著門(mén)脈高壓進(jìn)展，纖維化程度逐漸加重，其正?？鼓[瘤免疫逐漸消失，代之以促進(jìn)腫瘤發(fā)生、發(fā)展的負(fù)性免疫調(diào)節(jié)，脾臟這種抗腫瘤免疫的雙向性已得到眾多研究的證實(shí)［1-2，8］。但相關(guān)機(jī)制研究進(jìn)展緩慢，目前尚缺乏任何免疫學(xué)指標(biāo)可供臨床病理脾功能的評(píng)價(jià)［9］。此外，由于門(mén)脈高壓確切病生理過(guò)程仍不清楚，門(mén)脈高壓癥候群在不同患者間臨床表現(xiàn)差異巨大，因此目前單純依據(jù)脾大、脾亢標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估判斷病理脾已不能滿足臨床需要。多參數(shù)、多側(cè)面的綜合評(píng)價(jià)是一個(gè)可能的解決方案。

ALBI 是2015年發(fā)現(xiàn)的一個(gè)評(píng)估肝癌患者肝功能的新方法，相比Child-Pugh、ICG15，該方法只用ALB、TBIL 兩個(gè)客觀指標(biāo)，簡(jiǎn)單而且客觀［6］。與Child-pugh 相比，ALBI 具有更好的肝切除術(shù)后肝衰竭預(yù)測(cè)價(jià)值［10］，而且，ALBI與TNM、JIS、BCLA等肝癌分期結(jié)合，較日本肝損傷分級(jí)、Child-Pugh 分級(jí)具有更好的肝癌預(yù)后評(píng)估價(jià)值［11-13］。APRI 是Wai 等［14］于2003年提出的肝纖維化無(wú)創(chuàng)診斷模型，其預(yù)測(cè)肝纖維化（F0-2）和肝硬化（F5-6）（Ishak 病理分期）的AUC 分別是0.89 和0.94。該模型僅有AST 與PLT 兩個(gè)指標(biāo)，臨床應(yīng)用簡(jiǎn)單。該模型還可有效預(yù)測(cè)食管靜脈曲張的存在，其高值提示重度靜脈曲張，顯示其對(duì)門(mén)脈高壓程度的評(píng)估價(jià)值［13］。此外，PSR也是一個(gè)良好的判斷食管靜脈曲張存在與否的無(wú)創(chuàng)預(yù)測(cè)指標(biāo)，具有門(mén)靜脈高壓嚴(yán)重度的評(píng)估價(jià)值［14］。

本研究分析臨床資料并計(jì)算獲得上述參數(shù)進(jìn)行肝癌預(yù)后單因素、多因素風(fēng)險(xiǎn)回歸分析。結(jié)果顯示，無(wú)論單因素還是多因素分析，PLT水平均是肝癌患者DFS和OS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。以不同PLT水平分組的多因素OS 生存曲線表明，隨著門(mén)脈高壓脾亢加重，PLT水平下降，患者OS顯著下降，提示PLT水平與病理脾嚴(yán)重度的高度相關(guān)性。PSR也是OS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，多因素分析與DFS 同樣具有相關(guān)性，提示脾長(zhǎng)徑與PLT 水平協(xié)同后較好的肝癌預(yù)后評(píng)估價(jià)值。此外，APRI也是肝癌OS單因素分析的危險(xiǎn)因子。ALBI作為最新肝功能評(píng)估手段，在本研究中也顯示了重要價(jià)值，其與肝癌OS、DFS 均具有高度相關(guān)性，優(yōu)于Child-Pugh 分級(jí)。上述指標(biāo)包括血小板、APRI、PSR均是門(mén)脈高壓脾亢的重要臨床參數(shù)，ALBI 作為肝功能指標(biāo)也間接反映門(mén)脈高壓狀態(tài)，這些指標(biāo)均與肝癌預(yù)后高度相關(guān)，又各具特點(diǎn)，每一指標(biāo)均反映肝硬化門(mén)脈高壓脾亢的不同側(cè)面，未來(lái)期望將這些指標(biāo)進(jìn)一步整合，實(shí)現(xiàn)更加準(zhǔn)確、可靠的的病理脾嚴(yán)重度評(píng)估，以滿足臨床需要。

在現(xiàn)有文獻(xiàn)中，脾切除對(duì)肝癌預(yù)后的影響仍有爭(zhēng)議。Chen 等［4］研究發(fā)現(xiàn)，脾切除可延長(zhǎng)肝癌患者DFS（5年DFS，37%vs.27.3%，P=0.003），但并不延長(zhǎng)OS（5年OS，56%vs.50.9%，P=0.175）。Zhang 等［17］在先期病例對(duì)照研究中也得出了相似的結(jié)論，隨著進(jìn)一步病例積累，隨訪期延長(zhǎng)，在隨后研究中發(fā)現(xiàn)，脾切除對(duì)肝癌患者的DFS（1，3，5，7，9年DFS：89.0%，65.5%，54.9%，54.9%，54.9%vs.71.9%，50.6%，40.6%，27.0%，21.6%，P=0.004）和OS（1，3，5，7，9年OS：98.1%，83.6%，69.2%，57.3%，57.3%vs.93.5%，75.7%，56.3%，40.0%，27.8%，P=0.025）均有明顯改善［18］。Li等［19］分層研究發(fā)現(xiàn)，肝癌根治同時(shí)的脾切除可改善TNM Ⅰ期患者的DFS（中位DFS，62.1個(gè)月vs.24.1 個(gè)月；P=0.034），延長(zhǎng)TNMIⅡ期患者的OS（中位OS，79.1 個(gè)月vs.23.3 個(gè)月，P=0.018）。本研究證實(shí)，對(duì)于合并門(mén)脈高壓嚴(yán)重脾亢的肝癌患者，脾切除可延長(zhǎng)肝癌根治患者的OS，但對(duì)此類患者的DFS 無(wú)影響。這一結(jié)果與徐教邦等［20］的研究結(jié)果相一致。根據(jù)現(xiàn)有研究，嚴(yán)重脾亢患者脾切除可以明顯改善肝功能［21］，而肝功能是肝癌預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［22］，因此這類患者脾切除完全有可能延長(zhǎng)肝癌患者的OS。而DFS除腫瘤和肝臟因素外，還受根治方法等因素影響。有文獻(xiàn)報(bào)道小肝癌消融和手術(shù)的主要預(yù)后差異就是DFS［23］，其次切脾對(duì)肝功能的改善需要一段時(shí)間，因此其對(duì)不同時(shí)間發(fā)生的腫瘤復(fù)發(fā)影響不同，本研究未區(qū)分近遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)，因此尚不能確定切脾與DFS的相關(guān)性?；仡櫳鲜霾煌芯堪l(fā)現(xiàn)，一些研究采用PLT＜100×109/L 或80×109/L 為脾亢脾切除標(biāo)準(zhǔn)［17，19］，這是導(dǎo)致各研究結(jié)果不同的可能原因。本研究以PLT＜50×109/L 為脾切除適應(yīng)證，脾亢程度更重，切脾對(duì)肝癌遠(yuǎn)期預(yù)后的改善也必將更加顯著。

本研究仍存在一些不足：1）僅為回顧性研究，需進(jìn)一步前瞻性研究證實(shí)。2）本研究根治性治療采用手術(shù)和熱消融兩種方式。目前，對(duì)＜3 cm 肝癌，兩種方法療效無(wú)差異，本研究應(yīng)用米蘭標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)＞3 cm 肝癌患者施行熱消融，是否能達(dá)到根治效果尚有爭(zhēng)議。3）由于病例數(shù)不足，切脾與脾亢兩組患者仍存在AFP、根治方式等方面的差異，需進(jìn)一步大樣本消除干擾因素。

綜上所述，PLT、PSR、APRI、ALBI 等臨床參數(shù)是合并門(mén)脈高壓脾機(jī)能亢進(jìn)肝癌患者重要的預(yù)后影響因素。對(duì)于合并嚴(yán)重脾機(jī)能亢進(jìn)符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)的肝癌患者，在肝癌根治同時(shí)聯(lián)合脾切除可提高肝癌患者OS。