ASL聯(lián)合MRS鑒別惡性膠質(zhì)瘤真假性進(jìn)展應(yīng)用價(jià)值

白玉萍 張 靜 歐陽(yáng)紅 岳松虹 姜艷麗

惡性膠質(zhì)瘤是最常見(jiàn)的顱內(nèi)原發(fā)惡性腫瘤，占全部顱腦惡性腫瘤的40%～50%[1]。目前惡性膠質(zhì)瘤標(biāo)準(zhǔn)治療方法為手術(shù)+放化療。然而在臨床治療過(guò)程發(fā)現(xiàn)，20%～30%患者在放化療后復(fù)查MRI出現(xiàn)病灶強(qiáng)化范圍增大或新發(fā)強(qiáng)化灶，這種影像學(xué)上的“進(jìn)展”除替莫唑胺外不需任何治療在數(shù)月后會(huì)消失，稱(chēng)為“假性進(jìn)展”[2]。惡性膠質(zhì)瘤真假性進(jìn)展的治療和預(yù)后截然不同，但目前常規(guī)的磁共振成像不能有效地將兩者鑒別，嚴(yán)重干擾了臨床后續(xù)的治療和管理。研究表明，MRS通過(guò)觀察放化療后強(qiáng)化區(qū)域代謝物的變化，有助于鑒別惡性膠質(zhì)瘤真假性進(jìn)展[3]；ASL通過(guò)觀測(cè)局部組織的血流灌注情況，對(duì)真假性進(jìn)展鑒別具有一定的價(jià)值[4]。目前，將二者聯(lián)合用于惡性膠質(zhì)瘤真假性進(jìn)展診斷的研究較少。本文通過(guò)對(duì)ASL、MRS等相關(guān)技術(shù)的研究，探討ASL、MRS在惡性膠質(zhì)瘤真假性進(jìn)展鑒別診斷中的價(jià)值。

方 法

1.臨床資料

2015年1月-2017年7月在蘭州大學(xué)第二醫(yī)院就診的惡性膠質(zhì)瘤術(shù)后放療患者22例，其中男14例，女8例，年齡38.0±5.3(20～65)歲。惡性膠質(zhì)瘤真性進(jìn)展組15例，假性進(jìn)展組7例，均通過(guò)二次手術(shù)病理及隨訪證實(shí)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①腦腫瘤手術(shù)史，術(shù)后病理為III～I(xiàn)V級(jí)膠質(zhì)瘤；②術(shù)后進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化聯(lián)合替莫唑胺同步放化療及輔助化療；③聯(lián)合替莫唑胺同步放化療2～3個(gè)月進(jìn)行MR檢查出現(xiàn)異常強(qiáng)化病灶。7例患者行二次手術(shù)、5例行穿刺活檢，病理均為真性進(jìn)展；10例患者經(jīng)6個(gè)月～1年MR隨訪，7例病灶強(qiáng)化范圍減小、水腫減輕，考慮為假性進(jìn)展，3例病灶強(qiáng)化范圍增大，水腫加重，考慮為真性進(jìn)展。

2.MR檢查方法

MRI檢查采用西門(mén)子 Verio3.0TMR機(jī)，12通道頭顱相控陣列線(xiàn)圈；常規(guī)MRT1WI橫斷位：TR1800ms，TE9ms，T2WI橫 斷 位；TR4500ms，TE91ms，翻轉(zhuǎn)角150°，F(xiàn)OV220mm×220mm，矩陣256×256。層厚1.0mm。增強(qiáng)掃描對(duì)比劑為Gd-DTPA，劑量為 0.2mmol/kg，流率為 2.5ml/s。行軸、冠、矢狀位T1WI增強(qiáng)掃描。MRS采用多體素1H-MRS 掃描。多體素掃描采用點(diǎn)分辨波譜分析 (PRESS)序列。TR1510ms，TE135ms，層厚10mm。自動(dòng)勻場(chǎng)及水抑制。ASL掃描采用脈沖式自選回波多層采集技術(shù)(frequency offset corrected inversion，F(xiàn)OCI)反轉(zhuǎn)脈沖 ， 灌注模式 ： PICORE Q2T。參數(shù)：TR/TE 2500ms/13ms、間隔25%、14層，層厚5mm，翻轉(zhuǎn)角150°、激勵(lì)1次，掃描時(shí)間為262秒。

3.圖像分析

將所采集圖像傳輸至 Syngo MR B17工作站，利用自帶軟件對(duì)原始灌注圖像進(jìn)行分析后自動(dòng)生成腦血流圖，在工作站上調(diào)節(jié)偽彩圖顏色并測(cè)量異常強(qiáng)化區(qū)及對(duì)側(cè)正常區(qū)域的rCBF值。MRS以增強(qiáng)圖像為基礎(chǔ)，測(cè)定異常強(qiáng)化區(qū)及對(duì)側(cè)正常區(qū)域的Cho/Cr及NAA/Cr值。由2位副高及以上職稱(chēng)影像科醫(yī)師分析數(shù)據(jù)及圖像，判斷真假性進(jìn)展。

結(jié) 果

真性進(jìn)展(圖1A)及假性進(jìn)展(圖2A)增強(qiáng)后均表現(xiàn)為不均勻異常強(qiáng)化，因此單純依靠增強(qiáng)檢查無(wú)法區(qū)分真假性進(jìn)展.真性進(jìn)展強(qiáng)化區(qū)rCBF偽彩圖(圖1B)較對(duì)側(cè)正常區(qū)域呈高灌注， 強(qiáng)化區(qū) rCBF值較對(duì)側(cè)正常區(qū)域升高（表1），假性進(jìn)展強(qiáng)化區(qū)rCBF偽彩圖(圖2B)較對(duì)側(cè)正常區(qū)域呈低灌注，強(qiáng)化區(qū) rCBF值較對(duì)側(cè)正常區(qū)域減低（表1）.真性進(jìn)展MRS(圖1C)顯示Cho峰升高，NAA峰減低；Cho/Cr升高及NAA/Cr比值降低（表1）；假性進(jìn)展MRS(圖2C)顯示Cho峰減低，NAA峰減低，出現(xiàn)倒置的Lac峰；Cho/Cr及NAA/Cr比值均降低（表1），真性進(jìn)展組(15例)ASL、MRSASL+MRS檢出陽(yáng)性病例分別為11例、10例、13例； 假性進(jìn)展組(7例)ASL、MRS、ASL+MRS檢出陽(yáng)性病例分別為5例、5例、6例；單用ASL診斷真性進(jìn)展的敏感性為73%，假性進(jìn)展敏感性為67%；單用MRS診斷真性進(jìn)展的敏感性為71%，假性進(jìn)展敏感性為71%；聯(lián)合ASL及MRS診斷真性進(jìn)展的敏感性為87%，假性進(jìn)展敏感性為85%。

表1 兩組病例rCBF值及 Cho/Cr、NAA/Cr值

圖1 男性，56歲，左頂葉膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(WHO IV級(jí))術(shù)后，行聯(lián)合替莫唑胺同步放化療后2個(gè)月，原有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀加重，復(fù)查MR。A.T1WI增強(qiáng)病灶呈不規(guī)則環(huán)形強(qiáng)化。B.ASL的rCBF偽彩圖病灶較對(duì)側(cè)正常區(qū)域呈高灌注。C.MRS譜線(xiàn)圖呈Cho/Cr升高及NAA/Cr降低。二次手術(shù)前影像診斷考慮真性進(jìn)展，術(shù)后病理示復(fù)發(fā)。

圖2 男性，60歲，左額顳葉間變型星形細(xì)胞瘤(WHO III級(jí))術(shù)后，行聯(lián)合替莫唑胺同步放化療后2個(gè)月，原有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀加重，繼續(xù)替莫唑胺化療，隨訪12個(gè)月證實(shí)為假性進(jìn)展。A.T1WI增強(qiáng)病灶呈不規(guī)則環(huán)形強(qiáng)化。B.ASL的rCBF偽彩圖病灶較對(duì)側(cè)正常區(qū)域呈低灌注。C.MRS譜線(xiàn)圖呈Cho/Cr 降低及 NAA/Cr 降低，出現(xiàn)倒置的Lac峰。

討 論

惡性膠質(zhì)瘤具有侵襲性，外科手術(shù)難以徹底切除，預(yù)后差。目前標(biāo)準(zhǔn)治療方法為最大限度腫瘤安全切除、放療+替莫唑胺（temozolomide ，TMZ）同步化療及替莫唑胺輔助化療，且研究表明術(shù)后規(guī)范的放化療可以提高患者的生存率[5]。隨著TMZ在臨床的大量應(yīng)用，越來(lái)越多患者同步放化療后出現(xiàn) “假性進(jìn)展”。假性進(jìn)展一般常發(fā)生在同步放化療后2～3個(gè)月，認(rèn)為是治療相關(guān)低氧引起的短暫改變，低氧觸發(fā)腫瘤和周?chē)?xì)胞低氧調(diào)控分子表達(dá)，導(dǎo)致毛細(xì)血管和細(xì)胞膜通透性改變、血腦屏障破壞、細(xì)胞代謝改變[6-7]。因上述病理基礎(chǔ)，“假性進(jìn)展”MR上可以表現(xiàn)有明顯強(qiáng)化及水腫，與腫瘤真性進(jìn)展難以區(qū)分。惡性膠質(zhì)瘤真假性進(jìn)展的治療和預(yù)后截然不同，然而根據(jù)修訂后的神經(jīng)腫瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，只有6個(gè)周期的輔助化療結(jié)束后復(fù)查MR出現(xiàn)病變?cè)龃蟛拍茉\斷真性進(jìn)展，因此尋求一項(xiàng)能在同步放化療后輔助化療前鑒別真假性進(jìn)展的影像方法非常重要。隨著磁共振分子影像學(xué)技術(shù)ASL、MRS等越來(lái)越多地運(yùn)用于臨床，為惡性膠質(zhì)瘤真假性進(jìn)展鑒別診斷提供了有效的影像學(xué)依據(jù)。

1.ASL在鑒別惡性膠質(zhì)瘤真假性進(jìn)展中的應(yīng)用

ASL是利用磁化標(biāo)記動(dòng)脈血中的氫質(zhì)子流入成像層面和組織交換產(chǎn)生的信號(hào)減低進(jìn)行成像，對(duì)標(biāo)記前后圖像進(jìn)行減影分析得到定性、定量圖。它是一項(xiàng)無(wú)創(chuàng)無(wú)需對(duì)比劑就能獲得組織微血管分布情況及血流灌注狀態(tài)的技術(shù)[8]。Jiang等[9]對(duì)29例腦腫瘤患者同時(shí)進(jìn)行DSC及ASL檢查，結(jié)果顯示ASL在評(píng)估腦腫瘤血流灌注方面與DSC具有相同效能，對(duì)于腎功能不全但需要了解腦血管灌注的患者可以選用ASL檢查。王季華等[3]對(duì)28例假性進(jìn)展，8例真性進(jìn)展患者進(jìn)行ASL檢查，結(jié)果顯示真性進(jìn)展表現(xiàn)為高灌注，假性進(jìn)展表現(xiàn)為低灌注。本研究結(jié)果與之基本相符，其中真性進(jìn)展表現(xiàn)為高灌注，假性進(jìn)展表現(xiàn)為低灌注。Liu等[4]聯(lián)合IVIM-DWI和ASL技術(shù)對(duì)惡性膠質(zhì)瘤真假性進(jìn)展進(jìn)行ADC、D、D*、f、CBF多參數(shù)對(duì)比研究，結(jié)果顯示多參數(shù)聯(lián)合有助于提高真假性進(jìn)展的鑒別診斷準(zhǔn)確率。本研究ASL聯(lián)合MRS進(jìn)行多參數(shù)檢查亦提高了真假性進(jìn)展的診斷準(zhǔn)確率。

2.MRS在鑒別惡性膠質(zhì)瘤真假性進(jìn)展中的應(yīng)用

MRS是一種新型無(wú)創(chuàng)檢測(cè)活體器官、組織代謝、生化改變及化合物定量分析的影像技術(shù)。NAA是公認(rèn)的神經(jīng)元標(biāo)記物，Cho反映細(xì)胞膜代謝情況，Lip與Lac峰提示缺氧、壞死。惡性膠質(zhì)瘤呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，侵犯神經(jīng)元，使NAA峰值顯著下降。腫瘤細(xì)胞增殖明顯，Cho峰明顯升高[10]。本研究結(jié)果顯示，真性進(jìn)展病灶Cho明顯升高，Cr、NAA下降或消失，Cho/Cr比值增高，NAA/Cr比值降低，而假性進(jìn)展表現(xiàn)為Cho/Cr、NAA/Cr比值降低，出現(xiàn)高聳的Lip或倒置的Lac峰?？赡芤?yàn)榉派渚€(xiàn)損傷致細(xì)胞膜崩解、代謝降低，細(xì)胞膜磷脂分解成中性脂肪。當(dāng)放射劑量過(guò)高導(dǎo)致腦組織永久性損傷時(shí)，MRS可為一較平坦曲線(xiàn)，與李萬(wàn)湖等[11]及葛光治等[12]研究報(bào)道相符。Zhang等[13]的Meta分析研究MRS診斷假性進(jìn)展敏感性為88%，而Kazda等[14]研究結(jié)果為100%。與報(bào)道相比較本研究MRS診斷敏感性較低，我們認(rèn)為可能是本研究納入病例中有放射性壞死，而壞死過(guò)程中膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)性增生、炎性細(xì)胞釋放等導(dǎo)致細(xì)胞膜復(fù)制增加，有時(shí)出現(xiàn)類(lèi)似真性進(jìn)展表現(xiàn)NAA減低，Cho升高，降低了MRS診斷準(zhǔn)確性。在今后研究中我們盡量控制入組病例為假性進(jìn)展，進(jìn)一步提高診斷的敏感性。

3.聯(lián)合ASL、MRS在鑒別惡性膠質(zhì)瘤真假性進(jìn)展的應(yīng)用

由于膠質(zhì)瘤切除術(shù)后及放療后局部腦組織出現(xiàn)一系列復(fù)雜病理變化，單憑一種磁共振功能成像技術(shù)對(duì)術(shù)后放化療后的真假性進(jìn)展鑒別存在局限性。其中研究發(fā)現(xiàn)，ASL偽彩圖中病變周?chē)霈F(xiàn)的高信號(hào)區(qū)，不一定代表高灌注，可能是占位效應(yīng)擠壓鄰近血管移位聚集呈相對(duì)高信號(hào)區(qū)[3]，故單純應(yīng)用ASL診斷真性進(jìn)展會(huì)出現(xiàn)假陽(yáng)性結(jié)果。病變腦組織中出血、壞死、含鐵血黃素沉著會(huì)影響磁場(chǎng)均勻性從而導(dǎo)致MRS結(jié)果偏差；同時(shí)真假性進(jìn)展過(guò)程中有時(shí)都會(huì)出現(xiàn)神經(jīng)元的缺失或功能低下及無(wú)氧代謝增強(qiáng)，而會(huì)出現(xiàn)類(lèi)似的MRS表現(xiàn)，因此單純應(yīng)用MRS鑒別二者仍有困難。

在本研究中，單用ASL診斷真性進(jìn)展的敏感性為73%，假性進(jìn)展敏感性為67%；單用MRS診斷真性進(jìn)展的敏感性為71%，假性進(jìn)展敏感性為71%；聯(lián)合ASL及MRS診斷真性進(jìn)展的敏感性為87%，假性進(jìn)展敏感性為85%。

綜上所述，當(dāng)惡性膠質(zhì)瘤術(shù)后放化療后T1WI增強(qiáng)出現(xiàn)異常強(qiáng)化病灶時(shí)，可應(yīng)用ASL、MRS功能磁共振成像技術(shù)對(duì)真假性進(jìn)展進(jìn)行鑒別。與傳統(tǒng)單一的影像技術(shù)相比，聯(lián)合多模態(tài)、多參數(shù)磁共振成像技術(shù)能更全面、準(zhǔn)確地闡述病變的組織病理情況，從而更有效地區(qū)分惡性膠質(zhì)瘤真假性進(jìn)展，進(jìn)一步指導(dǎo)臨床診斷和治療。