乳腺癌患者DCE-MRI各參數與MVD、VEGF的關系及其臨床診斷價值

付 貝 沈夏平 馬 超 趙 娜 王敏杰 生 晶

現階段隨著磁共振掃描技術以及臨床檢驗技術的不斷發(fā)展，乳腺疾病的檢出率得以顯著提高，其中動態(tài)增強磁共振成像（dynamic contrast-enhanced MRI，DCE-MRI）現已成為敏感度極高的臨床檢查手段，其可有效提供乳腺病變區(qū)形態(tài)學特征，提供圖像清晰，還可有效通過圖像后處理獲取半定量或多個定量參數，在臨床診斷及鑒別中起到十分重要的輔助作用[1]。有學者指出，腫瘤血管生成與腫瘤發(fā)生發(fā)展及轉歸狀態(tài)密切相關[2]。而血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，vEGF）及微血管密度（micro vessel density，MVD）是評估腫瘤血管狀態(tài)的重要指標[3]。但目前乳腺癌患者DCE-MRI各參數與MVD、VEGF的關系仍缺乏相關報道，因而筆者對我院收治的乳腺癌患者進行分析，探討DCE-MRI各參數與MVD、VEGF的關系及其臨床診斷價值。

方 法

1. 一般資料

選取2016年3月至2017年3月間我院收治的112例乳腺疾病患者作為本組研究對象，將所有患者依照病理檢查結果分為良性病變組及惡性病變組，良性病變組中共68例，年齡19～54（38.48±5.39）歲，共78個病灶，纖維腺瘤25例、增生類病變13例、導管上皮不典型增生8例、脂肪瘤5例、乳腺炎5例、乳腺囊腫3例、良性葉狀腫瘤3例、導管內乳頭狀瘤3例、錯構瘤3例；惡性病變組中共44例，年齡38～74（50.48±6.92）歲，共50個病灶，浸潤性導管癌20例、浸潤性小葉癌8例、髓樣癌6例、浸潤性微乳頭狀癌5例、導管內乳頭狀癌5例。

2.入組標準

參與本研究所有患者均符合如下標準：①患者均行手術切除病灶進行治療；②常規(guī)病理學檢查證實其診斷結果；③患者手術切除病灶均行免疫組化檢查；④對本研究知情，并簽署知情同意書。

3. 排除標準

若患者符合如下任一標準，則將其排除本研究：①患者并發(fā)其他惡性腫瘤的；②肝腎功能異常；③存妊娠或者哺乳需求女性；④并發(fā)嚴重高血壓、糖尿病、心肺嚴重疾病及其他重要器官功能障礙。

4.方法

4.1 設備選擇及對比劑使用：本組研究中使用美國GE HDX 3.0T高場強磁共振對患者進行檢查，使用乳腺MR專用線圈。檢查時患者取俯臥位，使雙側乳腺自然下垂且完全暴露，盡可能防止并且避免壓迫皮膚。檢查過程中患者以耳塞隔絕機器噪音以避免聽覺受損。患者檢查時使用釓噴酸葡胺注射液(北京北陸藥業(yè))做對比劑，劑量為0.l mmol/kg，注入速度為2ml/s，并以20 ml生理鹽水沖管。掃描序列詳見表1，

4.2 脂肪抑制及圖像后處理：采用脂肪抑制序列進行脂肪抑制處理，并采用病灶三維重建法對病灶進行三維定位，可有效抑制脂肪并可準確的對病灶進行三維定位，提高乳腺病變診斷準確性及檢出率。圖像處理時選取感興趣區(qū)（ROI），選擇最大層面，盡可能避開出血、壞死、鈣化或囊變區(qū)，使用GE 3D軟件測定ADC值并繪制TIC曲線。選取最大層面的病灶邊緣、強化顯著部位及正常腺體，分別選取3個ROI，生成并繪制TIC曲線圖。

4.3 圖像分析及參數測定：本組研究中選用DWI、DCE-MRI、SWI掃描對病灶信號及形態(tài)特征、強化后邊緣特征、病變內部特征、淋巴結腫大情況、強化程度等信息進行描述。而后利用軟件測量ADC值，通過MIP圖計算NTV，繪制TIC曲線行分型處理，并測算Slope、EER、Tpeak、SImax參數。TIC分型時可分為流出型、平臺型、單向型，流出型：對比劑快進快出，中晚期信號強度降低明顯；平臺型：早期信號輕度增強，中晚期去強化變化程度低于10%；單向型：觀察期內，呈持續(xù)上升狀態(tài)。

參照乳腺影響報告和數據系統(tǒng)標準（MRI BIRADS）[4]對圖像進行打分、描述，總分0～7分。打分規(guī)則為：形態(tài)規(guī)則0分、形態(tài)不規(guī)則1分，強化均勻0分、強化不均勻1分，邊界清楚0分、邊界不清1分，早期強化低于50% 0分、大于50% 1分，TIC曲線流出型、平臺型、流出型分別計為0、1、2分，所有得分加和計為總分，若評分低于3分計為良性，4分計為疑似惡性、不低于5分計為惡性。

5. 病理分析

獲取手術標本后最大層面取材，使用10%福爾馬林及石蠟固定包埋切面，使用MaxVision試劑盒行免疫組化分析，所用抗體未MaxVision試劑盒、CD34抗體（MAB-0034）及VEGF抗體（MAB-0243）均購買自南京福麥斯生物科技有限公司。在對結果進行判定時，VEGF胞質呈棕黃色顆粒計為陽性細胞，陽性細胞數低于50%計為+，不低于50%計為++，無陽性細胞計為—。在光學顯微鏡下觀察腫瘤中心及邊緣區(qū)微血管密集區(qū)域，后在200倍視野下，選取5個視野并計算微血管數，后取均值，分別計算腫瘤中心區(qū)（cMVD）及邊緣（mMVD）微血管密度。

6. 統(tǒng)計學方法

本組研究中使用SPSS 19.0存儲并分析原始數據，使用均值±標準差表示計量資料，并行t檢驗分析組間數據差異，雙側α=0.05，采用方差分析分析組內差異，采用Spearman等級相關性分析后線性相關性分析兩變量相關性，雙側α=0.05，P＜0.05則認為差異存統(tǒng)計學意義。

結 果

1. 血管計數結果

本組研究中，使用NTV≥2條作為評判標準，良性病變組中共8處病灶，占10.26%，惡性病變組中共34處病灶，占68.00%。

2. TIC 分型

本組研究結果顯示，惡性病變組患者病灶TIC為流出型及平臺型，并無單相型，良性病變區(qū)為平臺型及單相型，且無流出型TIC，詳見表2。

表1 掃描序列及參數表

表2 TIC分型結果

表3 BI-RADS評分結果

表4 DCE-MRI各參與及ADC值檢測結果

表5 MVD及VEGF統(tǒng)計結果

表6 DCE-MRI各參數與VEGF、MVD相關性

圖1 典型案例圖。A.MSI偽彩圖；B.PEI偽彩圖；C.病灶處。

3. BI-RADS評分結果

本組研究結果顯示，惡性病變組及良性病變組患者BI-RADS評分差異存統(tǒng)計學意義（P＜0.05），詳見表3。

4. DCE-MRI各參與及ADC值檢測結果

本組研究結果顯示，惡性病變組患者EER、NTV、Slope顯著高于良性病變組（P＜0.05），且惡性病變組患者SImax、Tpeak及ADC顯著低于良性病變組（P＜0.05），詳見表 4。

5.MVD及VEGF統(tǒng)計結果

本組研究結果顯示，惡性病變組患者病灶組mMVD、cMVD及VEGF均顯著高于良性病變組（P＜0.05），詳見表 5。

6. DCE-MRI各參數與VEGF、MVD相關性

本組研究結果顯示，MVD與DCE-MRI的EER、TIC類、Tpeak、NTV及ADC值 顯著 正 相關（P＜0.05），VEGF與 DCE-MRI的 TIC 類 型、Tpeak、NTV及ADC值顯著正相關（P＜0.05），詳見表6。

7.典型案例圖

結果顯示，本組典型患者為42歲女性，病灶為左乳外上象限腫物，患者MSI偽彩圖及PEI偽彩圖相應參數為 1390.0 及 1423.4，詳見圖 1。

討 論

動態(tài)增強磁共振成像是現階段臨床中應用較廣的結合血流動力學和形態(tài)學改變的檢查方法，其中微血管密度增加、乳腺癌心室腫瘤血管密度增高是其應用基礎[5]。通過使用對比劑干預后，聯合減影技術及脂肪抑制技術可有效增強正常腺體與病變組織間信號對比，呈病變區(qū)暴露更為清晰，因而在現階段的臨床應用中，DCE-MRI是敏感度較高的檢測方法[6]。

TIC曲線可有效評估并反映病灶區(qū)情況和血液灌注狀況，可直接評估病變組織內對比劑分布情況，揭示血流動力學在病變組織中的改變狀態(tài)[7]。一般情況下，在惡性病變組織中，對比劑存在明顯的快進快出特性，其血供豐富、生長快，毛細血管通透性高，血管增生不良，且動靜脈吻合導致病變區(qū)內對比劑快速流出，呈流出型曲線[8]。而良性病灶區(qū)，導管內乳頭狀瘤及纖維腺瘤血管豐富，呈平臺型曲線，部分也可能出現流出型曲線[9]。本組研究結果顯示，惡性病變區(qū)TIC為平臺型及流出型，良性病變?yōu)槠脚_型及單相型。結果表明，單相型TIC常提示病變區(qū)為良性病變，而流出型TIC可能為乳腺惡性病變，應予以重視，結合其他指標詳細診斷，做出準確判斷。

BI-RADS-MRI評分體系的建立及實施可有效提高乳腺活檢腫塊的陽性預測值，提供一個標準化、客觀的標準，其主要基于DCE-MRI結果進行評分，將其分為≤3分、4分、≥5分三個級別[10]。本組研究結果顯示，以BI-RADS-MRI≥4分作為乳腺癌的診斷標準，具有較高的臨床應用價值。

一般情況下，惡性腫瘤血供豐富，生長速度快，血管多支密集或血管粗大供血充足[11]?？墒沟脤Ρ葎┭杆龠_到高峰，與本組研究結果相似，良性病變組織NTV及EER明顯低于惡性病變，Tpeak高于惡性病變組。分析認為，惡性腫瘤血供充足，但動靜脈吻合且毛細血管增生不良，因而對比劑無法有效持續(xù)充盈，快速開始廓清，導致惡性病變組最大強化率SImax小于良性病變組織區(qū)。大量研究結果顯示，乳腺病變組織細胞密度與ADC值相關性較高。本組研究結果顯示，惡性病變組DWI圖像呈高信號，且ADC值明顯高于良性病變組。分析認為，腫瘤細胞密度較高、繁殖旺盛、生長活躍、細胞外容積減少。此外，大分子物質對水分子吸附及細胞生物膜限制作用增強，導致水分子擴散不足，降低ADC水平，而良性病變區(qū)細胞密度較低，導致ADC增高[12]。

VEGF主要表現為增加血管通透性和刺激內皮細胞生長，有學者指出，VEGF的高表達可能是MRI強化的基礎之一[13]。本組研究結果顯示，乳腺病變組織VEGF表達與MIP、Tpeak及TIC類型存顯著正相關關系，即VEGF表達量越高，強化后快進快出流出型曲線更易出現。其中VEGF與Tpeak關系密切，VEGF高表達病灶其血管通透性增強，且血流灌注速度快，故峰值時間短，于前人研究結果相似[14]。有學者研究結果顯示，MVD與MRI動態(tài)強化特征明顯相關[15]。本組研究結果顯示，MCD與MIP、Tpeak及TIC曲線類型密切相關，結果表明，病變強化越早、越快、減影后血管越多，病變組織區(qū)邊緣微血管豐富。MVD與TIC類型關系密切，MVD增高，TIC逐漸過渡至平臺型及流出型，結果表明血管生長程度與強化方式有關，可依照病變區(qū)TIC類型及動態(tài)強化參數，評估乳腺病變區(qū)微血管生成。

綜上所述，MVD、VEGF與DCE-MRI的NTV、TIC類型、ADC及Tpeak存一定相關關系，上述參數可反映惡性、良性病變的血管差異，其可評估乳腺病變的生物學性質及預后治療，影響較小，且微循環(huán)灌注對ADC值影響較小，但水分子擴散對其影響較大。