心房纖顫抗凝治療出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的研究進(jìn)展

張雄

[摘要] 心房顫動(dòng)是已被證實(shí)的缺血性腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素?？诜鼓幬镏委熌茱@著減少栓塞事件的發(fā)生，但抗凝治療存在一定的出血風(fēng)險(xiǎn)，尤其是致命性大出血。因此，對(duì)房顫抗凝治療患者的出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估尤為重要。該文擬對(duì)房顫患者抗凝治療的出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方法進(jìn)行綜述，為合理的臨床決策提供一定的指導(dǎo)。

[關(guān)鍵詞] 心房顫動(dòng)；抗凝；出血評(píng)分

[中圖分類(lèi)號(hào)] R541.7+5 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-0742（2019）03（c）-0192-03

[Abstract] Atrial fibrillation （AF） has been identified as an independent risk factor for ischemic stroke. Oral anticoagulants substantially reduce the risk of thromboembolic events， but with an inherent increased bleeding risk. And major bleeding may be devastating for AF patients. Therefore， evaluation of the risk of bleeding in AF patients on oral anticoagulation is critical important. Here， we review bleeding risk scores for AF patients on oral anticoagulation which could guide the selection of the most appropriate prophylactic measures.

[Key words] Atrial fibrillation； Anticoagulation； Bleeding risk score

隨著老年化社會(huì)的加劇，心房顫動(dòng)患者亦逐年增多。2004年，我國(guó)首個(gè)房顫流行病學(xué)調(diào)查顯示，30～85歲居民中房顫的患病率為0.77%；患病率隨年齡顯著增加，80歲以上人群中患病率達(dá)30%[1]。房顫是腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，約25%的缺血性腦卒中來(lái)源于房顫。房顫患者的卒中風(fēng)險(xiǎn)是普通人群的5倍，且卒中風(fēng)險(xiǎn)隨房顫患者年齡增加而顯著上升。因此，有效預(yù)防腦卒中發(fā)生對(duì)房顫患者尤為重要。

抗凝治療是預(yù)防房顫患者卒中事件發(fā)生的有效措施。在非瓣膜性房顫患者血管栓塞一級(jí)預(yù)防的臨床研究中（SPAF、SPINAF、BAATAF、CAFA、AFASAK），給予房顫患者華法林治療，其腦卒中風(fēng)險(xiǎn)降低68%，病死率下降33%[2]。但抗凝治療存在出血風(fēng)險(xiǎn)，嚴(yán)重者危及生命，使其臨床應(yīng)用受到限制。據(jù)統(tǒng)計(jì)，華法林在美國(guó)的應(yīng)用率為50%，而在中國(guó)僅為20%[3]。臨床實(shí)踐中，對(duì)患者進(jìn)行有效的出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，實(shí)施合理抗凝治療，可顯著降低出血風(fēng)險(xiǎn)，具有重要的臨床價(jià)值。因此，該文就房顫抗凝出血風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)價(jià)體系及進(jìn)展進(jìn)行綜述，為房顫患者抗凝治療提供合理的評(píng)價(jià)工具，減少出血事件發(fā)生。

1 房顫抗凝出血評(píng)分系統(tǒng)

1.1 HEMORR2HAGES評(píng)分系統(tǒng)

HEMORR2HAGES評(píng)分系統(tǒng)產(chǎn)生于2006年，其項(xiàng)目主要由抗凝相關(guān)的出血危險(xiǎn)因素構(gòu)成[4]。該評(píng)分項(xiàng)目包括：肝或腎功能不全、酗酒、惡性腫瘤、高齡（年齡>75歲）、血小板減少或功能異常、再出血、高血壓、貧血、遺傳因素（CYP2C9單核苷酸多肽性）、跌倒和卒中。再出血的分值權(quán)重為2分，其他因素均為1分。出血風(fēng)險(xiǎn)隨分值升高而增加，0分時(shí)患者出血風(fēng)險(xiǎn)為1.9%，1分時(shí)為2.5%；2分時(shí)為5.3%；3分時(shí)為8.4%；4分時(shí)為10.4%；≥5分時(shí)出血風(fēng)險(xiǎn)為12.3%。研究者提出：0～1分為低?；颊?，2～3分為中?；颊?，≥4分為高?；颊摺Ｔ撛u(píng)分系統(tǒng)臨床應(yīng)用較少，主要存在兩方面缺陷：①系統(tǒng)項(xiàng)目多且復(fù)雜，使用不便；②評(píng)分系統(tǒng)中含遺傳學(xué)指標(biāo)，臨床不做常規(guī)篩查，使用范圍受限。

1.2 Shireman 評(píng)分系統(tǒng)

Shireman 等通過(guò)對(duì)26 345 例老年房顫患者（年齡≥65 歲）的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，建立一個(gè)包含8個(gè)因素的出血評(píng)分系統(tǒng)[5]。該評(píng)分系統(tǒng)的方程式如下：危險(xiǎn)得分=（0.49×年齡≥70歲）+（0.32×女性）+（0.58×遠(yuǎn)期出血事件）+（0.62×近期出血事件）+（0.71×酒精/藥物濫用）+（0.27×糖尿?。?+（0.86×貧血）+（0.32×抗血小板治療）；其中每項(xiàng)因素為1分，否則為0分。評(píng)分≤1.07為低危，1.07～2.19為中危， ≥2.19為高危；統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，低?；颊叩某鲅L(fēng)險(xiǎn)為0.9%、中?；颊邽?.0%、高?；颊邽?.4%。該評(píng)分系統(tǒng)使用繁瑣，臨床可操作性仍較差。

1.3 HAS-BLED評(píng)分系統(tǒng)

HAS-BLED評(píng)分系統(tǒng)是在歐洲心臟調(diào)查數(shù)據(jù)庫(kù)基礎(chǔ)上建立的，并首次被ESC 2010房顫指南推薦[6]。該數(shù)據(jù)庫(kù)共納入3 978例房顫患者，隨訪(fǎng)1年，觀察抗凝相關(guān)大出血的危險(xiǎn)因素（大出血定義為：顱內(nèi)出血，或需住院治療的大出血，或血紅蛋白下降 2 g/L，或需輸血治療的大出血）。經(jīng)回歸分析發(fā)現(xiàn)出血最相關(guān)的危險(xiǎn)因素，即HAS-BLED，分別代表：高血壓（收縮壓>160 mmHg）、腎功能異常、肝功能異常、腦卒中、出血病史或出血傾向、易變的國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）、年齡（>65歲）、藥物濫用（如抗血小板藥物）和酗酒。上述每項(xiàng)因素為1分，最高評(píng)分為9分。HAS-BLED評(píng)分0～2分屬于出血低?；颊?，≥3分時(shí)出血風(fēng)險(xiǎn)增高。在該研究中，HAS-BLED評(píng)分為3分時(shí)出血風(fēng)險(xiǎn)為3.74%，5分時(shí)達(dá)12.5%。國(guó)內(nèi)研究顯示，房顫患者HAS-BLED評(píng)分隨年齡增加而增加，在65～79歲組、80～89歲組及≥90歲組，HAS-BLED評(píng)分分別為：（2.9±0.2）、（5.2±0.2）及（5.6±0.2）分。高高齡患者大出血風(fēng)險(xiǎn)接近卒中風(fēng)險(xiǎn)，易出現(xiàn)雙向事件[7]。HAS-BLED評(píng)分系統(tǒng)結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單、便于操作，已在臨床實(shí)踐中得到推廣。

必須注意的是，HAS-BLED評(píng)分高危并非抗凝禁忌。房顫患者的血栓形成與出血有相同的危險(xiǎn)因素，出血風(fēng)險(xiǎn)高的患者發(fā)生血栓栓塞事件的幾率也高，這類(lèi)患者接受抗凝治療的凈獲益可能更大。高?；颊邞?yīng)注意篩查并糾正增加出血風(fēng)險(xiǎn)的可逆性因素（如高血壓、肝腎功能異常等）；并進(jìn)一步加強(qiáng)凝血功能監(jiān)測(cè)，尤其是啟動(dòng)華法林治療時(shí)或調(diào)整劑量期間。此外，HAS-BLED還可預(yù)測(cè)房顫腦栓塞患者抗凝治療的出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)。相關(guān)學(xué)者對(duì)101例房顫腦栓塞患者進(jìn)行觀察，HAS-BLED評(píng)分低危組出血轉(zhuǎn)化發(fā)生率為37.5%；而高危組為58.5%；HAS-BLED評(píng)分是房顫腦栓塞患者抗凝治療出血轉(zhuǎn)化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[8]。

1.4 ATRIA評(píng)分系統(tǒng)

ATRIA模型是2011年基于房顫抗凝和危險(xiǎn)因素研究隊(duì)列（ATRIA）的數(shù)據(jù)建立的[9]。該研究共隨訪(fǎng)9 186名房顫患者，華法林治療的觀察數(shù)據(jù)為32 888人1年，隨訪(fǎng)期間共有461起大出血事件（致命性出血，或需要輸血治療，或危險(xiǎn)部位出血，如顱內(nèi)、腹膜后）。經(jīng)Cox回歸，共5個(gè)獨(dú)立的危險(xiǎn)因素進(jìn)入模型，組成ATRIA評(píng)分系統(tǒng)，即：貧血（3分）、嚴(yán)重腎功能不全（肌酐清除率<30 mL/min或需透析治療，3分）、年齡（≥75歲，2分）、既往出血史（1分）、高血壓（1分）。ATRTA評(píng)分0～3為低?；颊撸鲅L(fēng)險(xiǎn)為0.8%；4分為中?；颊?，出血風(fēng)險(xiǎn)為2.6%；5～10分為高?；颊?，出血風(fēng)險(xiǎn)為5.8%。有學(xué)者[10]對(duì)ATRIA出血風(fēng)險(xiǎn)模型提出質(zhì)疑，包括人群選擇的偏倚、危險(xiǎn)因素的納入及標(biāo)準(zhǔn)問(wèn)題等；上述情況使ATRIA評(píng)分在臨床應(yīng)用較少。

1.5 ORBIT評(píng)分系統(tǒng)

2015年，通過(guò)隨訪(fǎng)美國(guó)7 411例房顫抗凝患者（平均隨訪(fǎng)時(shí)間為2年），研究者得出5個(gè)房顫抗凝患者大出血的最強(qiáng)預(yù)測(cè)因子，構(gòu)成ORBIT評(píng)分系統(tǒng)[10]。分別為：高齡（≥75 歲，1分）、血紅蛋白下降（男性<13 mg/dL，女性<12 mg/dL）或紅細(xì)胞比容低（男性<40%，女性<36%）或既往貧血（2分）、既往出血史（2分）、腎功能不全（腎小球?yàn)V過(guò)率<60 mL/min/1.73 m2，1分）、抗血小板治療（1分）。其中 0～2 分為低?；颊?，出血風(fēng)險(xiǎn)為2.4%； 3 分為中危患者，出血風(fēng)險(xiǎn)為4.7%；>4 分為高危患者，出血風(fēng)險(xiǎn)為8.1%。研究者對(duì)ORBIT評(píng)分系統(tǒng)在ORBIT-AF 和 ROCKET-AF 隊(duì)列中進(jìn)行驗(yàn)證，不同評(píng)分預(yù)測(cè)結(jié)果的信度：ORBIT評(píng)分>ATRIA 評(píng)分>HAS-BLED 評(píng)分。ORBIT評(píng)分簡(jiǎn)單實(shí)用，有較好的應(yīng)用前景。

1.6 ABC出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分系統(tǒng)

前述的腦出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估系統(tǒng)主要基于臨床相關(guān)危險(xiǎn)因素，無(wú)法動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)房顫抗凝患者出血風(fēng)險(xiǎn)，缺乏精確性。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，多種生物學(xué)標(biāo)志物與房顫抗凝患者出血密切相關(guān)，主要包括高敏心肌肌鈣蛋白（hs-Tn）、生長(zhǎng)分化因子-15（GDF-15）和血紅蛋白。Hs-TnT是心肌損傷的標(biāo)志物，觀察發(fā)現(xiàn)其升高可增加房顫患者出血風(fēng)險(xiǎn)。GDF-15是一種炎性標(biāo)志物，其生物學(xué)功能包括抗炎、抑癌、促癌及抑制細(xì)胞生長(zhǎng)等。GDF-15可能通過(guò)一種與抑制血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體類(lèi)似的機(jī)制降低血小板的生物活性，導(dǎo)致凝血功能紊亂，增加出血風(fēng)險(xiǎn)。2016年建立的ABC出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分即是一種基于生物標(biāo)志物為基礎(chǔ)的房顫抗凝評(píng)分系統(tǒng)[11]。該評(píng)分系統(tǒng)包括：GDF-15、Tn T、出血史、血紅蛋白和年齡5個(gè)因素，每個(gè)因素不同水平對(duì)應(yīng)不同權(quán)重分值，最終得出整體評(píng)分及其對(duì)應(yīng)的出血風(fēng)險(xiǎn)。ABC出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分將年齡、臨床病史和生物學(xué)標(biāo)志物相結(jié)合，可以動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)患者的出血風(fēng)險(xiǎn)；但其操作復(fù)雜，實(shí)際應(yīng)用效果亟待臨床進(jìn)一步驗(yàn)證。

2 不同出血評(píng)分系統(tǒng)的比較

2012年，學(xué)者[12]利用AMADEUS研究數(shù)據(jù)比較HAS-BLED、HEMORR2HAGES和ATRIA 3種出血評(píng)分的預(yù)測(cè)價(jià)值。AMADEUS是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、開(kāi)放、非劣性研究，其目的是比較艾卓肝素與維生素K拮抗劑對(duì)房顫患者的抗凝治療作用；研究主要安全性終點(diǎn)事件為任何臨床相關(guān)出血事件，包括嚴(yán)重的出血和臨床相關(guān)的非嚴(yán)重出血事件。結(jié)果顯示：HAS-BLED評(píng)分在預(yù)測(cè)任何臨床相關(guān)出血方面最佳，凈再分類(lèi)改善指數(shù)（NRI）較HEMORR2HAGES和ATRIA分別提高了10.3%和13.0%。HAS-BLED評(píng)分的C指數(shù)高于HEMORR2 HAGES和ATRIA，分別為0.60、0.55 和 0.50。決策曲線(xiàn)分析上，在任何介值水平，HAS-BLED評(píng)分對(duì)臨床相關(guān)出血事件的決策最優(yōu)。且HAS-BLED評(píng)分是唯一能預(yù)測(cè)顱內(nèi)出血事件的評(píng)價(jià)系統(tǒng)。但必須注意的是，盡管HAS-BLED評(píng)分優(yōu)于另外2個(gè)評(píng)分系統(tǒng)，這3個(gè)評(píng)分系統(tǒng)只表現(xiàn)出中等程度預(yù)測(cè)性能。

采用RE-LY的數(shù)據(jù)比較ABC出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分、HAS-BLED評(píng)分和ORBIT評(píng)分對(duì)房顫抗凝患者的出血預(yù)測(cè)價(jià)值[11]。RE-LY研究目的是在房顫高?；颊咧斜容^達(dá)比加群與華法林預(yù)防血栓性卒中作用。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，ABC出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分有較高的評(píng)估能力，其C指數(shù)為0.71，明顯高于后兩者的0.62和0.68。因此，ABC出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分可能取代HAS-BLED評(píng)分和ORBIT評(píng)分成為廣泛應(yīng)用于臨床的新評(píng)分。

綜上所述，出血評(píng)分系統(tǒng)由單純危險(xiǎn)因素的評(píng)分系統(tǒng)發(fā)展到以生物學(xué)標(biāo)志物為基礎(chǔ)的綜合性評(píng)分系統(tǒng)，為房顫抗凝患者提供更加精確的出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。但各評(píng)分系統(tǒng)的預(yù)測(cè)價(jià)值尚處于中等水平。比較而言， HAS-BLED評(píng)分系統(tǒng)結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單，便于臨床操作，已在臨床實(shí)踐中得到推廣；且HAS-BLED評(píng)分系統(tǒng)是唯一能預(yù)測(cè)顱內(nèi)出血事件的評(píng)價(jià)系統(tǒng)。

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（收稿日期：2018-12-23）