歐洲化妝品安全性評(píng)估體系概述

文/魯本·馬斯卡列漢斯（Reuben Mascarenhas） 辛西婭·維拉（Cinzia Vela）馬克·戴爾（Mark Dale）

引言

消費(fèi)者安全是歐洲化妝品立法的核心支柱[1]。為了實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)，一個(gè)關(guān)鍵原則是對(duì)化妝品的安全性評(píng)估必須全面，從產(chǎn)品設(shè)計(jì)、工業(yè)生產(chǎn)到上市后的市場(chǎng)監(jiān)測(cè)，安全評(píng)估貫穿始終。

本文將簡(jiǎn)要概述實(shí)踐中采取哪些必要的步驟，確保為消費(fèi)者提供安全、高品質(zhì)的化妝品以及如何結(jié)合受認(rèn)可的傳統(tǒng)評(píng)估方法與新興的評(píng)估原則和方法論，在此基礎(chǔ)上采納替代性測(cè)試方法，用現(xiàn)代化手段進(jìn)行化妝品風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。

化妝品安全性評(píng)估的一般原則與實(shí)踐

在歐洲，化妝品安全評(píng)估的方法是通過幾十年的消費(fèi)者洞察累積以及行業(yè)最佳實(shí)踐不斷發(fā)展建立起來的。通過歐盟監(jiān)管部門和工業(yè)界間的廣泛合作與協(xié)同，歐洲一直以來采取的是一套基于風(fēng)險(xiǎn)而非基于危險(xiǎn)的評(píng)估方法。其已發(fā)布的指導(dǎo)意見體現(xiàn)了一種更全面的方法，要求對(duì)整個(gè)產(chǎn)品（包括包裝）進(jìn)行安全評(píng)估，而不僅僅是配方。此外，還必須考慮到消費(fèi)者在實(shí)際生活中對(duì)產(chǎn)品可能會(huì)有怎樣的接觸[2]。

風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估法一般來說細(xì)分為四個(gè)部分[2,3]：

1）危害識(shí)別。目的是識(shí)別該物質(zhì)的內(nèi)在物理、化學(xué)和毒理特性，并確定其是否具有局部或系統(tǒng)損害人體健康的可能性。這是基于一系列測(cè)試結(jié)果的綜合評(píng)估，包括活體測(cè)試、活體組織體外測(cè)試、實(shí)驗(yàn)室測(cè)試、計(jì)算機(jī)模擬測(cè)試，并結(jié)合臨床研究、病例報(bào)告和流行病學(xué)研究的科研結(jié)論一并作綜合評(píng)判。

2）劑量反應(yīng)評(píng)估。細(xì)化評(píng)估接觸量與危害識(shí)別中所確定的不良反應(yīng)之間的關(guān)系，并確定不至于引起不良反應(yīng)的最高劑量。

3）接觸評(píng)估。根據(jù)一種物質(zhì)作為化妝品成分的聲明、功能和用途（這是歐洲的一項(xiàng)監(jiān)管要求）、化妝品中所含該物質(zhì)的量及其使用頻率來評(píng)估人體接觸該物質(zhì)是否會(huì)產(chǎn)生不良反應(yīng)。單一產(chǎn)品接觸評(píng)估，指的是評(píng)估通過某種單一途徑（主要途徑包括口服、吸入和皮膚接觸）接觸到某一個(gè)產(chǎn)品類別中的同種化妝品成分后的情況。聚合接觸評(píng)估，指的是評(píng)估所有含該化妝品成分的各種類別的產(chǎn)品與人體接觸后的情況，覆蓋了所有相關(guān)的接觸途徑。必要情況下，特殊消費(fèi)者人群（如孩童、孕期婦女等）會(huì)另做單獨(dú)的測(cè)試評(píng)估。

4）風(fēng)險(xiǎn)特征。指的是在數(shù)據(jù)允許的情況下確定安全邊際（MoS）。在某些情況下，需要根據(jù)該原料所能獲得證據(jù)的權(quán)重來確定風(fēng)險(xiǎn)特征。在使用歷史性動(dòng)物數(shù)據(jù)時(shí)，通過應(yīng)用不確定性因素來解釋物種間和物種內(nèi)的變異，人們普遍認(rèn)為MoS ＞100 就可以認(rèn)為是安全的。

在歐洲，化妝品安全評(píng)估的方法是通過幾十年的消費(fèi)者洞察累積、以及行業(yè)最佳實(shí)踐不斷發(fā)展建立起來的。通過歐盟當(dāng)局和工業(yè)界間的廣泛合作與協(xié)同，歐洲一直以來采取的是一套基于風(fēng)險(xiǎn)而非基于危險(xiǎn)的評(píng)估辦法。

在化妝品成品的產(chǎn)品設(shè)計(jì)階段通常會(huì)定義配方。配方是所使用的幾種原料的組合。很多原料本身就是多種原料的混合物，這會(huì)導(dǎo)致該產(chǎn)品成分品種數(shù)的增加。

從成分上把控安全，是產(chǎn)品安全控制的一個(gè)基本概念。背后的道理是，化妝品有千種萬種，但無論哪種類別哪種產(chǎn)品，最基本的單位都是有限數(shù)量的原料物質(zhì)成分。

控制成分的安全性，要求對(duì)其安全和質(zhì)量采取統(tǒng)一的評(píng)估辦法。首先，需要構(gòu)建關(guān)于相關(guān)成分的信息集。原料通常都是多種成分的混合物。因此，原料供應(yīng)商須提供一系列關(guān)鍵數(shù)據(jù)，包括成分組成、結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)、微生物質(zhì)量、穩(wěn)定性和毒理信息。雜質(zhì)、防腐劑、殘留物和微量化學(xué)物這些信息可能會(huì)因供應(yīng)商而異。從監(jiān)管合規(guī)的角度而言，掌握這些信息也很重要。

通過公開的科學(xué)文獻(xiàn)、商業(yè)或公共科學(xué)數(shù)據(jù)庫、權(quán)威機(jī)構(gòu)或?qū)＜倚〗M的現(xiàn)有意見、安全評(píng)估報(bào)告進(jìn)行相關(guān)的文獻(xiàn)檢索，可以找到有關(guān)原料中化學(xué)物質(zhì)的一般毒理學(xué)和安全信息，并可公開獲取。

化妝品中含有香精的情況增加了難度和復(fù)雜性。這就要求與香精廠密切合作，以解決化妝品中香精混合物的安全性問題。香精廠會(huì)提供國(guó)際香料協(xié)會(huì)（International Fragrance Association，IFRA）頒發(fā)的認(rèn)證證書，根據(jù)國(guó)際香精協(xié)會(huì)的標(biāo)準(zhǔn)和其他一些公司自己的內(nèi)部安全標(biāo)準(zhǔn)[4]，界定在某種特定類型的產(chǎn)品中可使用該種香精的最大劑量。為了滿足零售商的特定要求，對(duì)化妝品中所使用的香精成分進(jìn)行充分披露越來越依賴于多方合作。同時(shí)，按照歐盟化妝品法規(guī)規(guī)定，對(duì)所可能依賴于的過敏原也須進(jìn)行標(biāo)注。

就某一種化學(xué)成分確定的最終數(shù)據(jù)集，須對(duì)所有毒性終點(diǎn)進(jìn)行系統(tǒng)和局部的評(píng)估，以確定其作為安全性評(píng)估數(shù)據(jù)的理由是否足夠。特別要提到的是，考慮到數(shù)據(jù)的海量性，以及處理這許多復(fù)雜的終點(diǎn)所須具備的知識(shí)面和專業(yè)度，只有具備相關(guān)資質(zhì)的人員才能承擔(dān)這一評(píng)估工作，這一點(diǎn)很重要。

從成分層面上把控安全，是產(chǎn)品安全控制的一個(gè)基本概念。背后的道理是，化妝品有千種萬種，但無論哪種類別哪種產(chǎn)品，最基本的單位都是有限數(shù)量的原料物質(zhì)成分。

化妝品安全性評(píng)估的替代測(cè)試方法

從歷史上看，化妝品風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估主要依賴于針對(duì)活體動(dòng)物測(cè)試產(chǎn)生的數(shù)據(jù)。然而近年來，從其他非動(dòng)物測(cè)試途徑收集的資料越來越多地被用于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，以填補(bǔ)數(shù)據(jù)空白、或用以證明新材料可以安全使用。

這些替代性測(cè)試方法的使用越來越普遍，主要原因是歐洲禁止對(duì)化妝品及其成分進(jìn)行動(dòng)物試驗(yàn)。根據(jù)歐盟委員會(huì)（EC）第1223/2009 號(hào)規(guī)例，從2009年3月起，不得為檢驗(yàn)化妝品成分的局部毒性做活體測(cè)試，也不得為檢驗(yàn)重復(fù)劑量毒性（包括致敏）的毒代動(dòng)力學(xué)和生殖毒性做活體測(cè)試[1,2]。自2004年以來，針對(duì)化妝品成品的活體檢測(cè)也已被禁止。出于這些考慮，化妝品行業(yè)有必要采納不同于傳統(tǒng)范式的安全評(píng)估方法。

此外，有關(guān)動(dòng)物試驗(yàn)的全球監(jiān)管格局在不斷變化，這就對(duì)化妝品安全評(píng)估的方法體系提出了與時(shí)俱進(jìn)的要求。傳統(tǒng)意義上的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估體系通常依賴于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)來解決數(shù)據(jù)缺口，或評(píng)估全新的成分。比較現(xiàn)代化的做法是，將替代性測(cè)試法與傳統(tǒng)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估體系相結(jié)合。

值得關(guān)注的是風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估體系中數(shù)據(jù)集內(nèi)容正日益豐富?，F(xiàn)在的數(shù)據(jù)集，包含越來越多來自非動(dòng)物試驗(yàn)和其他替代測(cè)試方法所獲得的信息，如活體組織的體外測(cè)試、計(jì)算機(jī)模擬測(cè)試，通過公認(rèn)的方法對(duì)相似物質(zhì)進(jìn)行結(jié)構(gòu)性解讀，或使用毒理學(xué)關(guān)注閾值（threshold of toxicological，TTC）、有害結(jié)局路徑（adverse outcome pathways，AOPs），還有一些其他方法，所測(cè)獲的數(shù)據(jù)都被納入數(shù)據(jù)集中，以證明沒有必要做進(jìn)一步的活體試驗(yàn)。

經(jīng)濟(jì)合作與發(fā)展組織（Organization for Economic Co - operation and Development，OECD）認(rèn)證、用以替代活體試驗(yàn)或活體組織體外試驗(yàn)的方法現(xiàn)已可以用來評(píng)估關(guān)鍵的局部毒性終點(diǎn)，如該成分對(duì)眼睛和皮膚的刺激度。其他未由經(jīng)合組織認(rèn)證的方法則用于成品評(píng)估，作為權(quán)重證據(jù)評(píng)估的輔助。

出于各種原因，計(jì)算機(jī)模擬試驗(yàn)在風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估諸多環(huán)節(jié)中均可使用。這是一個(gè)涉及面很廣的領(lǐng)域，對(duì)象可能相當(dāng)復(fù)雜，它可以包含大量的計(jì)算模型，包括決策樹、對(duì)化學(xué)物質(zhì)的交叉參照和分組，以及化學(xué)結(jié)構(gòu)和生物活性之間側(cè)重于定量的結(jié)構(gòu)活性關(guān)系。

交叉參照（read-across）是一種主要的數(shù)據(jù)填補(bǔ)方法，它基于“化學(xué)相似性”原理，用以預(yù)測(cè)未經(jīng)測(cè)試、或特征不明顯的化學(xué)物質(zhì)的毒性?；瘜W(xué)相似性主要是通過結(jié)構(gòu)相似性來建立的，因?yàn)榛瘜W(xué)結(jié)構(gòu)決定了化學(xué)性質(zhì)，從而進(jìn)一步?jīng)Q定了可能產(chǎn)生的活性反應(yīng)。OECD 認(rèn)證了一系列實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)的方法，用以評(píng)估某些成分的致敏潛質(zhì)。這對(duì)于實(shí)驗(yàn)室試驗(yàn)如何替代活體試驗(yàn)的現(xiàn)狀和進(jìn)展提供了一個(gè)很好的參考。在分子層面上對(duì)生物毒性路徑的詳細(xì)了解，使得實(shí)驗(yàn)室試驗(yàn)方法得以進(jìn)一步發(fā)展，并可用于評(píng)估某種化學(xué)物質(zhì)在使用不同劑量時(shí)會(huì)引起毒性反應(yīng)的可能性。另外，對(duì)于其他測(cè)試方法，或所謂的AOPs 探索，也是引起人們高度興趣的一個(gè)焦點(diǎn)領(lǐng)域。目前可用的致敏評(píng)估方法表明，有避免動(dòng)物試驗(yàn)的可能性，且可能性會(huì)不斷加大。

化妝品安全性評(píng)估的現(xiàn)代化手段

對(duì)于具有已知毒理學(xué)特征的化合物，可確定其“安全接觸程度”的觀點(diǎn)已得到充分證實(shí)。然而，由于分析化學(xué)方法的不斷改進(jìn)，低含量中能檢測(cè)到越來越多的化學(xué)物質(zhì)。其中許多化合物的含量如此之低，以至于它們的毒理學(xué)特征要么尚未得到表征，要么由于缺乏足夠、特定的化學(xué)數(shù)據(jù)而不太可能得到表征。為了評(píng)估人類與這些低含量化學(xué)物質(zhì)接觸后的反應(yīng)，需要制定方法來估計(jì)它們對(duì)人類健康可能造成的潛在影響，并作出基于風(fēng)險(xiǎn)的決策。所采用的方法之一是使用毒理學(xué)關(guān)注閾值（TTC）。此概念規(guī)定了閾值，低于閾值意味著不會(huì)對(duì)人類健康有顯著風(fēng)險(xiǎn)。這種評(píng)估方法證明了，根據(jù)人們對(duì)許多化學(xué)物、包括那些毒性未知的化學(xué)物的化學(xué)結(jié)構(gòu)的掌握，人體與之進(jìn)行低量接觸的風(fēng)險(xiǎn)可以忽略不計(jì)[5]。

對(duì)于具有已知毒理學(xué)特征的化合物，可確定其“安全接觸程度”的觀點(diǎn)已得到充分證實(shí)。然而，由于分析化學(xué)方法的不斷改進(jìn)，低含量中能檢測(cè)到越來越多的化學(xué)物質(zhì)。

消費(fèi)者接觸評(píng)估界定了人體接觸到該種成分的劑量多少。它通過了解不同人群如何使用該產(chǎn)品、以及已知該化妝品中含有多少劑量的該種成分來進(jìn)行評(píng)估。這一評(píng)估將審視消費(fèi)者對(duì)化妝品中某一成分的接觸是否只是對(duì)該特定成分的唯一顯著接觸，還是可能需要對(duì)人體在除使用該化妝品之外的情況下接觸該種成分一并進(jìn)行綜合考量。例如，該成分也可能大量存在于食品、藥品、家用產(chǎn)品和環(huán)境中。

人類志愿者的使用測(cè)試，通常采用聚焦成分的評(píng)估方法。這一評(píng)估方法可以為局部耐受性以及產(chǎn)品使用行為提供額外數(shù)據(jù)。雖然法律并不要求進(jìn)行此類檢測(cè)，但這些檢測(cè)可以提供額外的安全標(biāo)簽或使用指導(dǎo)[6]。

一旦產(chǎn)品設(shè)計(jì)完成，產(chǎn)品的工業(yè)化制造須符合設(shè)計(jì)宗旨，整個(gè)質(zhì)量管控過程即成重中之重。這需要良好的流程設(shè)計(jì)和執(zhí)行，因?yàn)橐恍┲陵P(guān)重要的因素會(huì)影響整個(gè)供應(yīng)鏈的風(fēng)險(xiǎn)管理。

對(duì)潛在供應(yīng)商進(jìn)行評(píng)估甄選，與現(xiàn)有的供應(yīng)商緊密合作，這些都非常重要，以確保原材料或成品符合質(zhì)量要求。

確認(rèn)生產(chǎn)過程嚴(yán)格按照雙方事先商定的條件和規(guī)格進(jìn)行，通過在生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)進(jìn)行驗(yàn)證檢查的方式對(duì)原材料、散裝配方品和成品進(jìn)行調(diào)查檢測(cè)，從而盡早發(fā)現(xiàn)生產(chǎn)中的問題。針對(duì)產(chǎn)品的評(píng)估和測(cè)試更多是確保產(chǎn)品符合相關(guān)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)，使出廠成品的穩(wěn)定性和質(zhì)量均有保證。

如有必要進(jìn)行詳細(xì)調(diào)查，變更控制（change control）是確?？勺匪菪缘闹匾^程。在產(chǎn)品的整個(gè)生命周期中，由于各種原因，可能需要對(duì)產(chǎn)品的特定設(shè)計(jì)進(jìn)行微調(diào)甚至較大的更改。這可能是更換供應(yīng)商，或供應(yīng)商對(duì)成分規(guī)格的要求有變。重要的是，這些變化一旦發(fā)生，須及時(shí)報(bào)備并進(jìn)行審批，以確保產(chǎn)品安全。

在整個(gè)工業(yè)化制造的過程中，生產(chǎn)環(huán)境中的微生物質(zhì)量是化妝品產(chǎn)品設(shè)計(jì)和質(zhì)量監(jiān)管中的一個(gè)重要方面。產(chǎn)品生產(chǎn)應(yīng)遵循良好的生產(chǎn)規(guī)范，并應(yīng)建立一個(gè)完整的微生物質(zhì)量管理流程，以確保成品無微生物污染?？紤]到防腐劑的安全性、法規(guī)要求、與其他成分的兼容性以及對(duì)包裝的潛在影響，防腐劑體系的設(shè)計(jì)應(yīng)能有效對(duì)抗多種微生物。

倉儲(chǔ)、運(yùn)輸?shù)臈l件和流程，是確保產(chǎn)品從工廠到運(yùn)輸和倉儲(chǔ)、再到市場(chǎng)、最終抵達(dá)消費(fèi)者這整個(gè)后期過程中質(zhì)量不受影響的關(guān)鍵。

市場(chǎng)監(jiān)測(cè)是最后一個(gè)步驟，確保給消費(fèi)者提供高質(zhì)量且安全有保障的產(chǎn)品。產(chǎn)品上市后的市場(chǎng)監(jiān)測(cè)，或稱之為“化妝品不良反應(yīng)系統(tǒng)性監(jiān)測(cè)”，不僅是對(duì)產(chǎn)品設(shè)計(jì)和開發(fā)階段所進(jìn)行安全評(píng)估的驗(yàn)證，還能為產(chǎn)品及其安全性的持續(xù)改進(jìn)提供有價(jià)值的見解。

市場(chǎng)監(jiān)測(cè)是最后一個(gè)步驟，確保給消費(fèi)者提供高質(zhì)量且安全有保障的產(chǎn)品。

“化妝品不良反應(yīng)系統(tǒng)性監(jiān)測(cè)”是對(duì)被舉報(bào)的產(chǎn)品不良影響的正式管理。在歐洲，這是一個(gè)法律要求，但在現(xiàn)實(shí)中，更多是依靠監(jiān)管當(dāng)局或部門與化妝品行業(yè)之間的聯(lián)動(dòng)，及時(shí)有效地對(duì)市場(chǎng)上出現(xiàn)的問題作出反應(yīng)。例如，監(jiān)測(cè)到的產(chǎn)品誤用，產(chǎn)品生產(chǎn)過程中可能出現(xiàn)的質(zhì)量問題，如包裝缺陷、微生物污染。

良好的“化妝品不良反應(yīng)系統(tǒng)性監(jiān)測(cè)”體系有助于有序、一致地對(duì)與安全性有關(guān)的投訴進(jìn)行及時(shí)管理。消費(fèi)者應(yīng)能透過不同途徑，如手寫或打字的信件、面對(duì)面的聯(lián)絡(luò)、電話或網(wǎng)絡(luò)通訊，包括社交媒體，以最便捷的方式提出投訴。對(duì)于每宗投訴均應(yīng)進(jìn)一步評(píng)估，并將其在IT 系統(tǒng)上進(jìn)行分類記錄存檔。

該過程旨在獲得被舉報(bào)的可能與產(chǎn)品有關(guān)的普通不良反應(yīng)及嚴(yán)重不良反應(yīng)。具備相關(guān)資質(zhì)的安全和/或醫(yī)學(xué)專家隨后會(huì)對(duì)因果關(guān)系進(jìn)行評(píng)估，并決定是否采取行動(dòng)或進(jìn)行調(diào)查。如調(diào)查結(jié)果確認(rèn)對(duì)消費(fèi)者而言市場(chǎng)上的某種產(chǎn)品存在安全隱患，那首要任務(wù)就是控制風(fēng)險(xiǎn)，而且出于預(yù)防的考慮限制該產(chǎn)品的進(jìn)一步流通擴(kuò)散（例如阻止該產(chǎn)品在商店銷售）。如有必要，可進(jìn)一步考慮采取其他措施，如產(chǎn)品召回。在歐洲，任何產(chǎn)品召回都會(huì)及時(shí)通知監(jiān)管當(dāng)局，并被歐盟危險(xiǎn)非食品快速警報(bào)系統(tǒng)（EU Rapid Alert System for dangerous nonfood products）獲悉[7]。

該過程允許對(duì)趨勢(shì)進(jìn)行持續(xù)監(jiān)測(cè)，并以預(yù)期的投訴閾值為基準(zhǔn)進(jìn)行比較。一般會(huì)定一個(gè)“警戒線”，用于確定產(chǎn)品是否需要進(jìn)一步調(diào)查。當(dāng)然，出現(xiàn)超過投訴閾值“警戒線”的情況并不一定百分百是嚴(yán)重的產(chǎn)品質(zhì)量問題。（因突然增大的市場(chǎng)流通量）例如特定產(chǎn)品推廣、新品發(fā)布或免費(fèi)樣品分發(fā)，（突然增多的投訴量）更多屬于混淆因素在起作用。

一套成功、有效的“化妝品不良反應(yīng)系統(tǒng)性監(jiān)測(cè)”計(jì)劃，有賴于行業(yè)、當(dāng)局、衛(wèi)生保健服務(wù)和衛(wèi)生保健專家之間的持續(xù)合作。幾方協(xié)同努力，分享專業(yè)知識(shí)和見解，界定最佳做法，以確保消費(fèi)者的產(chǎn)品安全。持續(xù)的教育和培訓(xùn)必不可少。與利益相關(guān)方保持對(duì)話也有助于通過獲取和記錄各種案例、吸取經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)來不斷改進(jìn)和完善整個(gè)監(jiān)管體系。考慮到文化差異和用戶使用習(xí)慣差異，以及分銷渠道和基礎(chǔ)設(shè)施條件不同，“化妝品不良反應(yīng)系統(tǒng)性監(jiān)測(cè)”計(jì)劃應(yīng)針對(duì)該國(guó)的特定情況進(jìn)行定制，以確保適合國(guó)情。

關(guān)鍵信息和結(jié)語

歐洲規(guī)例（歐盟）第1223/2009 號(hào)規(guī)定的動(dòng)物測(cè)試禁令，為探索采用更現(xiàn)代化的途徑（包括采用非動(dòng)物試驗(yàn)的方法）進(jìn)行化妝品安全評(píng)估提供了一個(gè)契機(jī)。替代性測(cè)試會(huì)繼續(xù)發(fā)展，未來也將被更廣泛地使用。

就化妝品的安全評(píng)估而言，歐洲目前采用的是一種端到端、全景式整體化、以風(fēng)險(xiǎn)為基礎(chǔ)的評(píng)估體系。該套方法和理論體系涉及對(duì)化妝品成分的毒理學(xué)性質(zhì)評(píng)定，對(duì)消費(fèi)者與該成分接觸量的評(píng)估，還包括對(duì)供應(yīng)商、原材料和成品生產(chǎn)環(huán)境的監(jiān)控，以確保產(chǎn)品的安全和質(zhì)量。

持續(xù)實(shí)時(shí)的市場(chǎng)監(jiān)測(cè)，是確保產(chǎn)品安全整個(gè)閉環(huán)過程中的必要環(huán)節(jié)。從中獲取的經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)應(yīng)及時(shí)反饋到產(chǎn)品設(shè)計(jì)環(huán)節(jié)中，促使產(chǎn)品及其安全不斷改進(jìn)。