血液凈化聯(lián)合烏司他丁在急性有機(jī)磷農(nóng)藥中毒療效的臨床研究

王濱

【摘 要】 目的：探討血液凈化聯(lián)合烏司他丁在急性有機(jī)磷農(nóng)藥中毒中的治療價(jià)值。方法：選取2017-2018年在齊齊哈爾市第一醫(yī)院急診內(nèi)科住院的急性有機(jī)磷農(nóng)藥中毒的患者為研究對(duì)象，按照隨機(jī)抽取的方式將其劃分為實(shí)驗(yàn)組（血液灌流+血液濾過(guò)聯(lián)合烏司他?。┖蛯?duì)照組，每組24例，檢測(cè)入組患者入院即刻﹑入院24小時(shí)﹑入院7日的腫瘤壞死因子﹑C-反應(yīng)蛋白﹑白介素-1水平﹑肌酐﹑谷丙轉(zhuǎn)氨酶水平，觀(guān)察膽堿酯酶恢復(fù)時(shí)間﹑住院時(shí)間﹑死亡率，比較兩組間數(shù)值變化情況。結(jié)果：兩組患者組內(nèi)IL-1 ﹑TNF-ɑ﹑CRP﹑谷丙轉(zhuǎn)氨酶及肌酐均降低，與入院即刻對(duì)比，P<0.05減低，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組間同一時(shí)刻IL-1 ﹑TNF-ɑ﹑CRP﹑谷丙轉(zhuǎn)氨酶及肌酐與入院即刻對(duì)比，P<0.05，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組患者膽堿酯酶恢復(fù)時(shí)間對(duì)比，P<0.05，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組患者住院時(shí)間對(duì)比，P<0.05，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組患者死亡率對(duì)比，P<0.01，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論：證明兩組患者治療均能有效降低IL-1 ﹑TNF-ɑ﹑，CRP﹑谷丙轉(zhuǎn)氨酶及肌酐水平，實(shí)驗(yàn)組降低IL-1 ﹑TNF-ɑ﹑CRP﹑谷丙轉(zhuǎn)氨酶及肌酐水平更顯著。實(shí)驗(yàn)組膽堿酯酶恢復(fù)時(shí)間較對(duì)照組短，減少住院時(shí)間，減低患者死亡率對(duì)比中優(yōu)于對(duì)照組組。

【關(guān)鍵詞】? 血液灌流;血液濾過(guò);烏司他丁;有機(jī)磷農(nóng)藥中毒

【中圖分類(lèi)號(hào)】R715【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A【文章編號(hào)】1005-0019（2019）09-003-01

有機(jī)磷農(nóng)藥在我國(guó)是應(yīng)用最廣泛的殺蟲(chóng)劑，對(duì)人畜均有強(qiáng)烈的毒性，其可以通過(guò)消化道﹑呼吸道及皮膚進(jìn)入體內(nèi)。我國(guó)每年大約有10萬(wàn)人中毒，急性有機(jī)磷農(nóng)藥中毒（AOPP）經(jīng)消化道攝入占絕大多數(shù)，病死率可達(dá)26.2%，尤其是重度有機(jī)磷中毒，他可導(dǎo)致多臟器功能不全的發(fā)生，發(fā)生率21.2-40.5%，病死率更可高達(dá)67.6-75.3%[1]，所以重度有機(jī)磷中毒嚴(yán)重危害了我國(guó)人民的生命安全，針對(duì)AOPP，國(guó)內(nèi)外已形成了較成熟的治療方案，包括清除毒物﹑肟類(lèi)復(fù)能劑的應(yīng)用﹑拮抗藥物的應(yīng)，但其中急性重度有機(jī)磷農(nóng)藥中毒病情變化快﹑病情復(fù)雜﹑病情高危﹑并發(fā)癥多﹑死亡率高﹑我國(guó)醫(yī)療條件分布不均的情況，尚需完善及簡(jiǎn)化治療方案，以達(dá)到提高搶救成功率﹑降低病死率的目的。近年來(lái)，我科在常規(guī)治療治療的基礎(chǔ)上，應(yīng)用烏司他丁聯(lián)合血液凈化治療急性重癥有機(jī)磷農(nóng)藥中毒取得了滿(mǎn)意的療效，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 一般資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1 選擇2017-2018年在齊齊哈爾市第一醫(yī)院急診內(nèi)科住院的急性有機(jī)磷農(nóng)藥中毒的患者為研究對(duì)象，按照隨機(jī)抽取的方式將其劃分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組，每組24例，實(shí)驗(yàn)組（男11例，女13例，平均年齡33.1±16.7歲，平均中毒時(shí)間3.4±0.8小時(shí)），對(duì)照組（男10例，女14例，平均年齡31.3±14.8歲，平均中毒時(shí)間3.8±0.5小時(shí)），均簽署知情同意書(shū)。

1.1.2 全部患者均符合急性有機(jī)磷農(nóng)藥中毒的診斷標(biāo)準(zhǔn)，參照第二版《急診醫(yī)學(xué)》。

1.1.3 如有下列情況給予排除，合并其他農(nóng)藥中毒或藥物中毒的，嚴(yán)重的重要臟器損害的，對(duì)所應(yīng)用藥物有過(guò)敏情況的，未完成實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)的。

1.2 治療方法

1.2.1 對(duì)照組治療：①患者入院后即刻徹底洗胃，可酌情多次洗胃。②導(dǎo)泄。③早期足量肟類(lèi)復(fù)能劑的應(yīng)用。④給予拮抗藥物阿托品。⑤對(duì)癥治療，如呼吸肌麻痹可給予機(jī)械通氣，保護(hù)重要臟器功能，預(yù)防應(yīng)激性潰瘍等。⑥血液凈化治療：治療方式為血液灌流+血液濾過(guò)，血液灌流器為健帆-800A及其配套耗材HA-300，時(shí)間2小時(shí)，血濾機(jī)為瑞典金寶Prisma flex及其配套耗材M100，治療10小時(shí)。均為肝素預(yù)充，抗凝，入院24小時(shí)行第二次血液凈化治療。

1.2.2 實(shí)驗(yàn)組治療：在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上加用烏司他?。◤V東天普生化醫(yī)藥股份有限公司）20萬(wàn)U/次，日兩次靜點(diǎn)。

1.3 觀(guān)察指標(biāo)

觀(guān)察實(shí)驗(yàn)組及對(duì)照組入院即刻﹑入院24小時(shí)﹑入院7日的肌酐（SCr）﹑谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）﹑腫瘤壞死因子（TNF-ɑ）﹑C-反應(yīng)蛋白（CRP）﹑白介素-1（IL-1）水平，觀(guān)察膽堿酯酶恢復(fù)時(shí)間﹑住院時(shí)間﹑死亡率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS21.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)注差表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用λ2檢驗(yàn)。P<0.05，為差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 對(duì)實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組患者一般情況的統(tǒng)計(jì)，兩組間性別﹑年齡﹑平均中毒時(shí)間，P>0.05，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

2.2 兩組患者IL-1 ，TNF-ɑ，CRP比較

兩組患者組內(nèi)IL-1 ，TNF-ɑ，CRP均降低，與入院即刻對(duì)比，P<0.05減低，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，證明兩組患者治療均能有效降低IL-1 ，TNF-ɑ，CRP水平。兩組間同一時(shí)刻IL-1 ，TNF-ɑ，CRP水平對(duì)比，P<0.05，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，證明實(shí)驗(yàn)組降低IL-1 ，TNF-ɑ，CRP更顯著。見(jiàn)表-1。

2.3? 兩組患者谷丙轉(zhuǎn)氨酶及肌酐水平對(duì)比

兩組患者組內(nèi)谷丙轉(zhuǎn)氨酶及肌酐水平均降低，與入院即刻對(duì)比，P<0.05減低，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，證明兩組患者治療均能有效降低谷丙轉(zhuǎn)氨酶及肌酐水平。兩組間同一時(shí)刻谷丙轉(zhuǎn)氨酶及肌酐水平對(duì)比，P<0.05，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，證明實(shí)驗(yàn)組降低谷丙轉(zhuǎn)氨酶及肌酐水平更明顯。見(jiàn)表-2。

2.4 兩組患者膽堿酯酶恢復(fù)時(shí)間，住院時(shí)間，死亡率對(duì)比

兩組患者膽堿酯酶恢復(fù)時(shí)間對(duì)比，P<0.05，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，證明膽堿酯酶恢復(fù)實(shí)驗(yàn)組所用時(shí)間更短。兩組患者住院時(shí)間對(duì)比，P<0.05，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，證明實(shí)驗(yàn)組患者住院時(shí)間更短。兩組患者死亡率對(duì)比，P<0.01，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，證明實(shí)驗(yàn)組能更顯著降低患者死亡率。見(jiàn)表-3。

3 討論

CRP是機(jī)體受到病原微生物的入侵或組織器官損傷等刺激，由炎癥因子誘導(dǎo)最終在肝臟合成的一種靈敏的急性時(shí)相蛋白，健康人體內(nèi)CRP水平很低，在急性刺激情況下，其含量會(huì)急劇達(dá)到一個(gè)峰值，是一種組織損傷及炎癥反應(yīng)的指標(biāo)[2]。CRP與疾病活動(dòng)性有良好的相關(guān)性，可以用來(lái)作為治療中的監(jiān)測(cè)指標(biāo)[3]。白細(xì)胞介素是類(lèi)非常重要的炎性因子，目前以白介素命名炎性因子多達(dá)29種，他們不僅在免疫細(xì)胞的成熟活化增殖等過(guò)程中起作用，而且還參與機(jī)體多種病理及生理過(guò)程，其中IL-1是由TNF-ɑ誘導(dǎo)，在巨噬細(xì)胞中產(chǎn)生，能夠刺激免疫細(xì)胞增殖分化，提高其功能，并能傳遞生物信息，使炎癥因子的生物學(xué)效應(yīng)進(jìn)一步放大，從而引起機(jī)體的損傷更加嚴(yán)重。TNF-ɑ是人體內(nèi)在應(yīng)激，感染等因素刺激下較早產(chǎn)生的炎性因子，是中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞的激活劑，誘導(dǎo)各種細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致組織，器官的損傷及功能障礙，他的大量釋放能促進(jìn)炎性級(jí)聯(lián)反應(yīng)的發(fā)生，誘導(dǎo)其他炎性因子的過(guò)度釋放，炎癥因子并不是獨(dú)立存在的，也不是單獨(dú)作用的，他們之間通過(guò)分泌的互相調(diào)節(jié)，受體表達(dá)的互相調(diào)控及生物學(xué)效應(yīng)的互相影響，組成了網(wǎng)絡(luò)而互相加強(qiáng)或拮抗。炎癥反應(yīng)的持續(xù)加重，可最終導(dǎo)致全身炎性反應(yīng)綜合征（SIRS）及多臟器功能不全（MODS）的發(fā)生[4]。以調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)為作用靶點(diǎn)的藥物，如TNF-ɑ抑制劑（依那西普），可能在有機(jī)磷農(nóng)藥中毒治療中起一定的作用[5]。

烏司他丁是在健康人尿液中提取并純化出來(lái)的一種蛋白水解酶抑制劑，其具有穩(wěn)定細(xì)胞溶酶體膜，清除氧自由基和超氧化物，抑制炎癥因子的過(guò)度釋放，從而起到抗炎，抑制細(xì)胞，組織，器官的損傷， 并有改善微循環(huán)的作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明[6]：烏司他丁能穩(wěn)定百草枯中毒大鼠肺泡上皮細(xì)胞的細(xì)胞膜，抑制炎癥因子的釋放，阻斷氧自由基，炎癥因子過(guò)度釋放產(chǎn)生的不良反應(yīng)，并能保護(hù)毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞，改善微循環(huán)，從而抑制炎過(guò)度癥反應(yīng)的發(fā)生。

急性重度有機(jī)磷農(nóng)藥中毒不僅會(huì)導(dǎo)致毒蕈堿樣，煙堿樣癥狀，還會(huì)增加MODS的風(fēng)險(xiǎn)，MODS被認(rèn)為是患者的主要死因。急性重度有機(jī)磷農(nóng)藥中毒時(shí)，大量的毒物刺激，使機(jī)體處于急性應(yīng)激的狀態(tài)，通過(guò)激活中性粒細(xì)胞，巨噬細(xì)胞等免疫細(xì)胞，刺激機(jī)體產(chǎn)生大量的炎癥因子，如TNF-ɑ，IL-1等，TNF-ɑ，IL-1等炎癥因子還參與了中間綜合征的發(fā)生及發(fā)展過(guò)程[7]，并能誘導(dǎo)肝臟大量合成CRP，過(guò)量的炎癥因子水平可導(dǎo)致SIRS，SIRS是MODS的基礎(chǔ)，炎癥因子的失控性釋放是演變成MODS的基礎(chǔ)，所以早期清除過(guò)量的炎癥因子是阻斷急性重度有機(jī)磷農(nóng)藥中毒發(fā)展至MODS的關(guān)鍵。

目前血液凈化治療可分為血液透析，血液濾過(guò)，血液灌流，血漿置換。血液灌流聯(lián)合血液濾過(guò)在有機(jī)磷農(nóng)藥中毒中的治療中日益受到重視[8]。血液灌流可以清除血液中的中大分子物質(zhì)，包括與血漿蛋白結(jié)合的物質(zhì)，脂溶性大的物質(zhì)，炎癥因子，90%農(nóng)藥及藥物中毒，但難以糾正中毒所致的病理生理變化[9]單獨(dú)使用存在諸多弊端[10]。血液濾過(guò)不改變患者的滲透壓，對(duì)血流動(dòng)力學(xué)要求少，且能調(diào)控體內(nèi)液體量，并能維持機(jī)體的酸堿及電解質(zhì)平衡，既能夠清除少量毒物，又能清除炎癥因子，避免多器官組織損傷，為中毒及多臟器功能衰竭等危重患者開(kāi)辟了一條新的救治途徑，其強(qiáng)大濾過(guò)、清除作用在臨床治療中起到了關(guān)鍵作用[11]，所以我科在急性重度有機(jī)磷農(nóng)藥中毒中采用血液灌流聯(lián)合血液濾過(guò)的治療方式。

本研究發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組比較，能更加顯著的降低IL-1 ，TNF-ɑ，CRP，ALT，SCr水平，減少SIRS的發(fā)生，保護(hù)了肝，腎的臟器功能，并能縮短膽堿酯酶恢復(fù)時(shí)間，減少住院天數(shù)，并明顯提高搶救成功率，減低死亡率。綜上所述：烏司他丁聯(lián)合血液凈化治療急性重度有機(jī)磷農(nóng)藥中毒，是值得推廣的，尤其是在不能進(jìn)行血液凈化治療措施的地區(qū)，及早應(yīng)用烏司他丁治療，可使患者受益。

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