長托寧和氯解磷定治療有機(jī)磷農(nóng)藥中毒的合理應(yīng)用研究

李紅宇

[摘要] 目的 探討長托寧和氯解磷定救治有機(jī)磷農(nóng)藥中毒的應(yīng)用。 方法 選擇口服途徑中毒、年齡>14歲、無肝腎疾患和應(yīng)用抗毒劑史的住院患者56例，根據(jù)中毒表現(xiàn)及膽堿酯酶（CHE）變化調(diào)整藥物用量和間隔時(shí)間。 結(jié)果 用藥總量和次數(shù)隨病情加重而增多，達(dá)到長托寧化時(shí)間：輕度為（25±8）min，中度為（78±17）min，重度為（186±54）min。CHE在治療后1 h與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。 結(jié)論 用藥過程可分為首次、二次、重復(fù)和維持四個(gè)階段，不可機(jī)械地定時(shí)定量。足量指標(biāo)是長托寧化和CHE>50%。評(píng)估、用藥、再評(píng)估是防止用藥不足或過量的重要措施。

[關(guān)鍵詞] 長托寧；氯解磷定；有機(jī)磷農(nóng)藥中毒；膽堿酯酶

[中圖分類號(hào)] R595.4 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 1673-9701（2015）22-0080-03

Penehyclidine hydrochloride and pralidoxime chloride reasonable application research for the treatment of organophosphorus pesticide poisoning

LI Hongyu

Department of General Medicine， Yichuan County of Henan Province Hospital of Traditional Chinese Medicine， Yichuan 471300， China

[Abstract] Objective To explore the penehyclidine hydrochloride and pralidoxime chloride treatment application methods of organophosphorus pesticide poisoning. Methods A total of 56 cases of hospitalized with oral route poisoning were selected in the study， aged more than 14 years old， without liver or kidney diseases and was not treated with counterpoison before hospitalization. The dose and time interval of medication was adjusted base on the clinical manifestations and the cholinesterase measurements. Results As the degree of poisoning aggravating， the total dosage and frequency of counterpoison increased. The time of achievement of atropinization was（25±8） min in mild intoxication patients，（78±17） minutes in moderate intoxication patients， and（186±54） min in severe intoxication patients. At one hour after treatment， the cholinesterase measurements was significant different compared with before the treatment（P<0.01）. Conclusion The process of drug treatment can be divided into four stages， the first， second， repetition and maintain. Can not be given drugs with the fixed time and fixed quantity. Atropinization and cholinesterase measurements over 50% were two important index of full dose. Assessment， medication， and reassess were an important measure to prevent inadequate or excessive medication.

[Key words] Penehyclidine hydrochloride； Pralidoxime chloride； Organophosphorus pesticide poisoning； Cholinesterase measurements

有機(jī)磷農(nóng)藥中毒居各種中毒之首，病死率在10%以上[1]，正確使用解毒藥物是提高搶救成功率的重要環(huán)節(jié)。長托寧（鹽酸戊異奎醚）是一種新型的具有選擇性的抗膽堿藥物，能較全面地對(duì)抗毒蕈堿樣、煙堿樣和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中毒癥狀[2]，為了探討如何規(guī)范化應(yīng)用長托寧和氯解磷定，本文將我院56例急性有機(jī)磷中毒患者的臨床情況進(jìn)行分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2013年2月～2014年8月共56例有機(jī)磷農(nóng)藥中毒患者入選，其中男23例，女33例；年齡15～57歲，中位年齡38歲；口服毒物至就診時(shí)間為0.5～3 h；毒物種類：馬拉硫磷1例，敵百蟲4例，敵敵畏24例，樂果8例，氧化樂果11例，對(duì)硫磷5例，甲拌磷3例；中毒程度：輕度11例，中度35例，重度10例。

1.2 入選及排除標(biāo)準(zhǔn)

在我院住院的急性有機(jī)磷農(nóng)藥中毒患者且符合以下條件：①有明確口服有機(jī)磷農(nóng)藥病史。②年齡在14歲以上。③病史中無慢性肝、腎功能障礙。④接診前已用過肟類復(fù)能劑或抗膽堿藥物之一者排除。⑤病情危重需進(jìn)行血液灌流者排除。

1.3 方法

1.3.1 病情評(píng)估 接診后立即進(jìn)行首次病情評(píng)估，根據(jù)癥狀及體征按陸再英《內(nèi)科學(xué)》[3]標(biāo)準(zhǔn)分為輕、中、重度中毒。

1.3.2 藥品及給藥方法 長托寧（成都力思特制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20020606，規(guī)格1 mL∶1 mg）與氯解磷定（開封制藥集團(tuán)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20067538，規(guī)格2 mL：0.5 g）聯(lián)合應(yīng)用，均為肌肉注射。①首次用藥：立即應(yīng)用，劑量見表1。②第二次用藥：首次用藥后0.5 h如中毒癥狀消失和全血膽堿酯酶（CHE）活力恢復(fù)至50%以上時(shí)，暫停藥觀察；如未達(dá)到上述條件或在觀察中癥狀重新出現(xiàn)和CHE活力下降至50%以下則給首次用藥半量。③重復(fù)用藥：根據(jù)中毒癥狀及CHE活力，長托寧1～2 mg，6～12 h 1次；氯解磷定1 000～1 500 mg，2～4 h 1次。維持長托寧化指標(biāo)：口干、皮膚干燥、肺部濕啰音消失，至CHE活力恢復(fù)至60%以上。

表1 首次用藥劑量

1.4 觀察指標(biāo)

①CHE活力：使用軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院CHE快速測(cè)定盒（簡稱紙片法），按說明書操作。于接診時(shí)、首次用藥后0.5、1、2、4、8、12、24 h各測(cè)一次，以后每天測(cè)一次。②主要中毒癥狀消失時(shí)間及達(dá)到長托寧化時(shí)間和不良反應(yīng)。③用藥的劑量和次數(shù)。④入院及治愈時(shí)各檢查一次血常規(guī)，肝、腎功能及心電圖。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

計(jì)量數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組內(nèi)治療前后CHE的比較采用兩因素方差分析，多組間比較采用單因素方差分析。組內(nèi)及組間兩兩比較采用q檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 用藥前后CHE變化情況

CHE在治療后1 h即有明顯回升，隨著治療時(shí)間的延長CHE穩(wěn)定上升，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。兩兩比較顯示在治療24 h之后，輕、中度組CHE已經(jīng)趨于穩(wěn)定，升幅不大（P>0.05）。但重度組仍繼續(xù)上升（各時(shí)間點(diǎn)兩兩比較，P<0.05）。見表2。

2.2 長托寧和氯解磷定用量及用藥次數(shù)

兩種藥物的總用量和使用的次數(shù)隨著中毒程度的加重而相應(yīng)增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。見表3。

表3 用藥劑量和用藥次數(shù)（x±s）

注：①與輕度組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；②與中度組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）

2.3 治療結(jié)果

全部病例均治愈，無反跳及中間綜合征發(fā)生。尿潴留和視物模糊各5例，顏面潮紅4例，煩躁6例，體溫升高[（37.3～38.4）℃]34例。長托寧化時(shí)間：輕度為（25±8）min，中度為（78±17）min，重度為（186±54）min。中毒程度越重，達(dá)到長托寧化需要的時(shí)間越長，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=35.1，P<0.01）。治療前后血常規(guī)，肝、腎功能和心電圖無明顯變化。

3 討論

長托寧聯(lián)合氯解磷定救治有機(jī)磷農(nóng)藥中毒的報(bào)道很多[4-6]，但臨床應(yīng)用中還存在以下問題。

3.1 病情評(píng)估問題

有效救治是建立在對(duì)中毒程度的正確評(píng)估上的，CHE活力是診斷和中毒程度分級(jí)的特異性指標(biāo)[3]，但最快的測(cè)定方法也需要20 min，故初次病情評(píng)估應(yīng)以臨床表現(xiàn)為依據(jù)，爭分奪秒盡早用藥。我們已將急救延伸到院前，接診患者第一時(shí)間給予首次劑量并采用紙片法現(xiàn)場(chǎng)測(cè)定CHE。而后續(xù)治療中的病情評(píng)估則應(yīng)包括中毒癥狀、體征和CHE。

3.2 長托寧用量問題

可將治療過程分為首次用藥、二次用藥、重復(fù)用藥和維持治療四個(gè)階段。首次與二次用量文獻(xiàn)資料[7]有明確推薦，容易掌握。需注意初次病情評(píng)估時(shí)，服毒時(shí)間短或飽餐后服毒者，因毒物吸收少，病情容易估計(jì)過輕，故本組首次均給予高限量，毒蕈堿樣癥狀多在0.5～1 h消失，未發(fā)現(xiàn)過量反應(yīng)。首次足量用藥可迅速消除呼吸道分泌物，有利于改善通氣，對(duì)防止呼吸衰竭有重要意義。最難掌握的是重復(fù)用量，是指1、2次用藥后至長托寧化的劑量，以盡快達(dá)到長托寧化又不出現(xiàn)過量反應(yīng)（眩暈、譫妄、幻覺、定向障礙和昏迷等）為原則。由于病情差異極大，重復(fù)給藥的劑量、間隔時(shí)間要根據(jù)臨床表現(xiàn)，不可機(jī)械地定時(shí)定量。之后最好不停藥，而改用維持量維持長托寧化，劑量為（0.5～1.0）mg/12 h，直至CHE>60%并保持24 h以上。總的原則是“早期不能少，后期不能多”[1]。

3.3 氯解磷定的用量用法

劑量和治療時(shí)機(jī)的選擇在對(duì)肟類化合物的療效上起重要作用[8]。中毒酶隨時(shí)間的推移會(huì)出現(xiàn)“老化”[9]，不同的有機(jī)磷酶老化的時(shí)間從幾分鐘至幾天不等，所以復(fù)能劑要盡早使用。氯解磷定的用量臨床上存在很大差異[10-12]，國外用大劑量，而國內(nèi)用量偏小。WHO推薦首劑30 mg/kg快速靜脈推注，之后8 mg/（kg·h）維持應(yīng)用5～7 d，并且不區(qū)分中毒程度。本組病例首日用量中度中毒6 g左右，重度10 g左右。具體用量要做到個(gè)體化，尚需更多研究。關(guān)于給藥途徑的選擇我們推薦肌肉注射[13]，因?yàn)榧∽⒑?～2 min即開始起效，半衰期達(dá)1.0～1.5 h。而初始就采用靜脈滴注則因?yàn)樗俣嚷胨テ诙獭⑴判箍?，不能達(dá)到有效血藥濃度[1]。

3.4 正確評(píng)價(jià)CHE活力對(duì)氯解磷定應(yīng)用的指導(dǎo)價(jià)值

氯解磷定總的應(yīng)用原則是早期、足量、重復(fù)，盡快使CHE活力恢復(fù)至50%以上。CHE活力對(duì)判斷病情嚴(yán)重程度及指導(dǎo)臨床治療具有重要意義[14]，但因檢測(cè)方法不同意義有所不同[15，16]，紙片法可較好地幫助病情判斷和指導(dǎo)用藥[17]。本組觀察到CHE活力的演變有三種情況：穩(wěn)定上升、上升中有波動(dòng)、不升或升幅不大，與資料[15]相似。應(yīng)具體分析波動(dòng)或不升的原因，是否存在：①洗胃不徹底，毒物繼續(xù)吸收[18]；②某些毒物（樂果、對(duì)硫磷等）經(jīng)肝臟氧化后毒性增加，腸肝循環(huán)再吸收；③復(fù)能劑對(duì)某些毒物如樂果、敵敵畏、敵百蟲、馬拉硫磷無效或效果可疑[3]；④中毒酶老化；⑤復(fù)能劑用量不足[19]。如經(jīng)反復(fù)使用氯解磷定，CHE仍不能達(dá)到滿意水平，此時(shí)有不同意見，有的主張停藥，有的主張給維持量，但均不主張用大劑量[20]。本組2例患者氯解磷定治療3 d無效，CHE始終<50%，遂停用，維持長托寧化7 d出院，隨訪顯示一般情況良好。另外，不可拘泥于復(fù)能劑對(duì)某種農(nóng)藥無效而不使用，因?yàn)閺?fù)能劑還具有重活化以外的其他作用機(jī)制[10]。

3.5 正確理解治療終點(diǎn)問題

有學(xué)者提出兩個(gè)“治療終點(diǎn)”，即阿托品化是抗膽堿藥物的治療終點(diǎn)，CHE活力50%～60%是復(fù)能劑的治療終點(diǎn)[20]。所謂“終點(diǎn)”其實(shí)是藥物足量的指標(biāo)，“終點(diǎn)”之前提示藥量不足，應(yīng)足量、重復(fù)用藥盡快達(dá)到這一目標(biāo)?！敖K點(diǎn)”之后，為防止藥物過量，暫停藥觀察，但并不是治療的終止，特別是中、重度患者，防止出現(xiàn)“反跳”[21]。本組病例多數(shù)在1～4 h內(nèi)即達(dá)到“終點(diǎn)”，觀察過程中有17例（30.4%）重新出現(xiàn)中毒癥狀和CHE活力下降，故“終點(diǎn)”的提法不妥，應(yīng)代之為“足量指標(biāo)”。同時(shí)，觀察的時(shí)間也不宜過短，以策安全。本組為3～7 d，治愈率100%。

總之，初始治療要以臨床表現(xiàn)為依據(jù)，盡早足量用藥，后續(xù)治療要把握好藥物足量的指標(biāo)，在觀察中用藥，在用藥中觀察。評(píng)估、用藥、再評(píng)估，始終貫穿整個(gè)治療過程，是防止藥物過量或不足的重要措施。

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（收稿日期：2015-04-07）