維生素D對(duì)免疫系統(tǒng)影響的研究進(jìn)展

祁秋霞 祝大麗

[摘要] 維生素D是維持人體生命穩(wěn)定的一種營(yíng)養(yǎng)素，本質(zhì)上亦是激素，屬于類(lèi)固醇激素。維生素D既往被認(rèn)為能穩(wěn)定體內(nèi)鈣磷水平。近年來(lái)，隨著維生素D 受體在淋巴細(xì)胞、胰腺島狀細(xì)胞等的細(xì)胞核中被發(fā)現(xiàn)，以及后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)維生素D對(duì)人免疫器官和免疫細(xì)胞均有一定的影響。本文將就維生素D對(duì)免疫系統(tǒng)影響的研究作一綜述。

[關(guān)鍵詞] 維生素D；免疫調(diào)節(jié)；免疫抑制

[中圖分類(lèi)號(hào)] R181.1 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-9701（2015）22-0157-04

Research progress of vitamin D effect on the immune system

QI Qiuxia ZHU Dali

Department of Pediatrics， the Second Affiliated Hospital of Kunming Medical University， Kunming 650101，China

[Abstract] Vitamin D is a particular nutrient which helps human a balanced life， its one of the essential species of Hormone， and it belongs to the Steroid Hormone. Vitamin D was recognized stable calcium and phosphorus levels in vivo. In recent years， as the vitamin D receptor was found in the nucleus of lymphocytes， cells of the pancreas island， and the follow-up study in which they found that vitamin D has some influences on human immune organs and immune cells. This paper will review the effects of vitamin D on the immune system.

[Key words] Vitamin D； Immune regulation； Immunosuppression

自1928年發(fā)現(xiàn)維生素D以來(lái)，對(duì)維生素D的研究主要集中于其對(duì)鈣磷代謝的調(diào)節(jié)以及對(duì)佝僂病的治療。1983年，隨著維生素D受體（VDR）先后被Provvedini等和Bhalla等在單核巨噬細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，以及對(duì)VDR深入研究發(fā)現(xiàn)VDR在全身多個(gè)系統(tǒng)器官組織均有表達(dá)，提示活性維生素D作用廣泛，尤其VDR在多種免疫組織、免疫細(xì)胞被發(fā)現(xiàn)后，維生素D對(duì)免疫系統(tǒng)的影響開(kāi)始引人矚目。

1 概述

1.1 維生素D的來(lái)源和轉(zhuǎn)換

維生素D是維生素家族中的一員，本質(zhì)上是激素，屬于類(lèi)固醇激素，是維持人體生命穩(wěn)定所必需的維生素，包括維生素D2（麥角骨化醇）和維生素D3（膽骨化醇）。食物中的維生D2來(lái)源于植物，維生素D3富含于多脂魚(yú)類(lèi)如三文魚(yú)和鯖魚(yú)中，但人類(lèi)維生素D主要來(lái)源于皮膚的光照合成即人類(lèi)皮膚中的7-脫氫膽固化醇經(jīng)紫外線照射轉(zhuǎn)變成維生素D3。維生素D2和維生素D3在人體內(nèi)必需經(jīng)過(guò)兩次羥化作用后才能發(fā)揮生物效應(yīng)。維生素D與血漿中的維生素D結(jié)合蛋白結(jié)合后被轉(zhuǎn)運(yùn)至肝臟，在25-羥基化酶作用下形成25-羥基維生素D3（25-OH-D3），后者再與α球蛋白結(jié)合后被轉(zhuǎn)移到腎臟，在線粒體中進(jìn)行羥基化，生成具有生物活性以及超強(qiáng)結(jié)合受體能力的1，25-（OH）2-D3，即骨化三醇，骨化三醇是體內(nèi)維生素D最重要的活性形式，經(jīng)血液循環(huán)輸送至各個(gè)靶器官發(fā)揮作用。

1.2 維生素D受體

早在1983年，VDR就在人單核巨噬細(xì)胞中被發(fā)現(xiàn)，維生素D最先被認(rèn)識(shí)到能穩(wěn)定體內(nèi)鈣磷水平，它通過(guò)與小腸上皮細(xì)胞、腎細(xì)胞、甲狀腺細(xì)胞、骨細(xì)胞上的受體結(jié)合來(lái)發(fā)揮調(diào)節(jié)體內(nèi)鈣、磷平衡的作用，這是維生素D為人們所熟知的最經(jīng)典的作用。隨著1，25-（OH）2-D3和核維生素D受體（nVDR）在胰腺島狀細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等細(xì)胞中被發(fā)現(xiàn)，維生素D對(duì)免疫功能的影響開(kāi)始引起人們的關(guān)注。nVDR是一種核受體，1，25-（OH）2-D3通過(guò)與nVDR結(jié)合并與視黃醇x受體（RXR）形成異源二聚體，然后激活或抑制相應(yīng)DNA上調(diào)控區(qū)的基因轉(zhuǎn)錄，通過(guò)影響mRNA的表達(dá)和蛋白質(zhì)的合成來(lái)發(fā)揮生物功能[1，2]。

2 維生素D對(duì)免疫系統(tǒng)的影響

近年來(lái)大量研究表明維生素D對(duì)免疫功能尤其是對(duì)細(xì)胞免疫具有調(diào)節(jié)作用，對(duì)免疫器官、免疫細(xì)胞、細(xì)胞因子均有不同程度的影響。

2.1 維生素D對(duì)胸腺、脾臟細(xì)胞增殖及功能的影響

眾所周知，胸腺是T細(xì)胞發(fā)育的場(chǎng)所，而脾臟內(nèi)含有大量的淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，胸腺和脾臟分別是細(xì)胞免疫和體液免疫的中心。T細(xì)胞是細(xì)胞免疫的主要效應(yīng)細(xì)胞，B細(xì)胞是體液免疫的主要效應(yīng)細(xì)胞，這兩種效應(yīng)細(xì)胞隨著血循環(huán)到達(dá)全身各處發(fā)揮免疫功能。脾臟和胸腺的質(zhì)量在一定程度上能夠反映機(jī)體免疫功能的強(qiáng)弱[3]。宋淑軍等[4]通過(guò)糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)免疫抑制模型小鼠，測(cè)量后發(fā)現(xiàn)小鼠的體重、胸腺指數(shù)、脾臟指數(shù)、淋巴細(xì)胞CD4/CD8+比值以及脾臟T淋巴細(xì)胞增殖能力均顯著低下，而給予維生素D后的小鼠脾臟和胸腺指數(shù)顯提著高，CD4/CD8比值有所提高，同時(shí)脾臟淋巴細(xì)胞的增殖能力也顯著提高。因此認(rèn)為，維生素D使免疫抑制模型小鼠免疫功能得到部分恢復(fù)。

2.2 維生素D對(duì)T細(xì)胞的影響

T細(xì)胞有CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞2個(gè)亞群，前者主要是輔助性T細(xì)胞（Th），后者包括殺傷性T細(xì)胞（Tc）和抑制性T細(xì)胞（Ts）。機(jī)體免疫功能穩(wěn)定性可以通過(guò)CD4/CD8比值來(lái)反映，這是一項(xiàng)反映細(xì)胞免疫平衡與否的敏感指標(biāo)，當(dāng)比值上升時(shí)說(shuō)明機(jī)體內(nèi)的免疫應(yīng)答以正調(diào)節(jié)為主，而比值下降或者比例倒置時(shí)，說(shuō)明機(jī)體的免疫功低下乃至免疫抑制[5]。宋淑軍等[4]發(fā)現(xiàn)維生素D能明顯提高CD4/CD8比值。

有人認(rèn)為[5]只有被促分裂原活化的T細(xì)胞或被EB病毒活化的B細(xì)胞才表達(dá)VDR，而靜止期的T、B淋巴細(xì)胞并無(wú)此種表達(dá)。近年國(guó)外有學(xué)者認(rèn)為體內(nèi)T細(xì)胞被促分裂原（病原）活化后還不會(huì)立刻反應(yīng)，除了表達(dá)VDR外，VDR還必須接觸到足量的維生素D才能啟動(dòng)免疫機(jī)制?；罨蟮腡細(xì)胞分裂出殺傷T細(xì)胞和輔助T細(xì)胞兩種細(xì)胞[6]。輔助T細(xì)胞（Th）能轉(zhuǎn)化出Th1和Th2兩種亞群，分別介導(dǎo)細(xì)胞免疫和體液免疫，Th1分泌IL-2，IFNγ和TNF-α，Th2分泌IL-3、IL-4、IL-5、IL-10[7]。TH1和TH2互為抑制性T細(xì)胞，有研究表明[8，9]維生素D能抑制T細(xì)胞的增殖及分泌，尤其是Th1，維生素D能抑制Th1產(chǎn)生IL-2和IFN-γ，從而減少其誘導(dǎo)B淋巴細(xì)胞分泌IgG，類(lèi)，并通過(guò)增加IL-4、IL-5和IL-10分泌，增強(qiáng)Th2細(xì)胞反應(yīng)，促進(jìn)Th1細(xì)胞向Th2細(xì)胞轉(zhuǎn)化，調(diào)控TH1/TH2免疫偏移。國(guó)內(nèi)學(xué)者祁曉平等[10]研究表明，1，25-（OH）2-D3可以影響Th1/Th2型細(xì)胞因子的分泌情況，能有效抑制脂多糖誘導(dǎo)的淋巴細(xì)胞增殖和炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，這為臨床應(yīng)用1，25-（OH）2-D3防治以Th1型免疫反應(yīng)為主的臨床疾?。ㄖT如急性炎性反應(yīng)、同種異體排斥反應(yīng)、自身免疫性疾病等）提供了依據(jù)。

Th17是不同于Th1和Th2的輔助性T細(xì)胞的另種一亞群，這種細(xì)胞能分泌IL-17，IL-17對(duì)殺滅病原微生物發(fā)揮著重要作用，但同時(shí)亦可引起嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)，維生素D可通過(guò)抑制IL-17基因的直接轉(zhuǎn)錄來(lái)減少I(mǎi)L-17的分泌，從而減少機(jī)體的過(guò)度炎癥反應(yīng)[11，12]。

2.3 維生素D對(duì)B淋巴細(xì)胞的作用

早有研究證實(shí)B細(xì)胞上有VDR的表達(dá)，而且只有活化狀態(tài)的B細(xì)胞才有VDR表達(dá)。近年來(lái)有研究[13，14]發(fā)現(xiàn)維生素D可通過(guò)對(duì)輔助性T細(xì)胞的調(diào)節(jié)來(lái)對(duì)B淋巴細(xì)胞進(jìn)行間接調(diào)節(jié)，亦可直接抑制B細(xì)胞的分化增殖及免疫球蛋白的產(chǎn)生，對(duì)漿細(xì)胞的分化和記憶細(xì)胞的類(lèi)別轉(zhuǎn)化有抑制作用，從而誘導(dǎo)活化的B細(xì)胞凋亡；維生素D還可對(duì)B細(xì)胞的維生素D受體、CYP27B1、p27基因的表達(dá)進(jìn)行調(diào)節(jié)，這表明維生素D在B細(xì)胞紊亂性疾病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡等疾病中有很多的應(yīng)用價(jià)值。

2.4 維生素D與單核巨噬細(xì)胞的聯(lián)系

研究表明[15，16]維生素D能抑制原核細(xì)胞增殖，促使單核細(xì)胞分化成熟為巨噬細(xì)胞，巨噬細(xì)胞能產(chǎn)生前列腺素E（一種免疫抑制劑），亦能將加工處理過(guò)的病原體傳遞給Th細(xì)胞，能增強(qiáng)干擾素γ合成，干擾素γ促使維生素D本身的產(chǎn)生，這是一個(gè)正反饋調(diào)節(jié)，由此可知維生素D還加強(qiáng)了單核巨噬細(xì)胞的免疫功能。已有研究[17]說(shuō)明維生素D可增加巨噬細(xì)胞內(nèi)自由基和活性氧的釋放，此兩種物質(zhì)可介導(dǎo)破壞細(xì)菌膜結(jié)構(gòu)和病毒蛋白質(zhì)，對(duì)多種病原體具有殺傷和抑制作用，從而能增強(qiáng)肝臟熱休克蛋白合成，因此，維生素D間接促進(jìn)熱應(yīng)激反應(yīng)熱休克蛋白的表達(dá)，對(duì)組織細(xì)胞起到保護(hù)作用[18]。

維生素D還可通過(guò)調(diào)節(jié)抗生物肽如抗菌肽（CAPA）和β-防御素2的基因表達(dá)來(lái)增加單核巨噬細(xì)胞殺滅病原微生物的作用[19]。維生素D也可影響單核巨噬細(xì)胞對(duì)分支桿菌、某些病原微生物和腫瘤細(xì)胞的作用。

2.5 維生素D對(duì)抗原提呈細(xì)胞的影響

抗原提呈細(xì)胞（APC）是指具有攝取、處理抗原并將抗原信息提呈給T淋巴細(xì)胞的一類(lèi)細(xì)胞，又稱(chēng)輔佐細(xì)胞。分為專(zhuān)職抗原提呈細(xì)胞和非專(zhuān)職抗原提呈細(xì)胞，前者有：樹(shù)突狀細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞等，后者常見(jiàn)的有：內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等。

樹(shù)突狀細(xì)胞（DC）是到目前為止被認(rèn)為功能最強(qiáng)大的抗原提呈細(xì)胞。DC的來(lái)源有兩個(gè)途徑：①骨髓樣干細(xì)胞來(lái)源的MDCs，與單核細(xì)胞、粒細(xì)胞有共同的前體，比如朗格漢斯細(xì)胞。②淋巴樣來(lái)源的有LDCs或稱(chēng)PDCs，與T細(xì)胞、NK細(xì)胞有共同的前體。MDCs是專(zhuān)職的抗原提呈細(xì)胞，而PDCs主要參與免疫耐受。

早些年的研究[20]表明1，25-（OH）2-D3能夠抑制單核細(xì)胞向DCs分化；而且還能抑制幼稚DCs的成熟，而T細(xì)胞不能被激活，抗原呈遞能力被降低，DCs亦可下調(diào)主要組織相容性復(fù)合體（MHC）Ⅱ類(lèi)分子和共刺激分子CD40的表達(dá)，使IL-12分泌減少，IL-10分泌增加，產(chǎn)生免疫耐受。近年研究發(fā)現(xiàn)被維生素D抑制的DCs，仍然能激活CD4+T淋巴細(xì)胞并將致耐受性傳遞給被抗原激活的受體細(xì)胞，這種耐受性傳遞被認(rèn)為與L-10有關(guān)[21]。

3 維生素D對(duì)免疫性疾病的影響

基于維生素D能抑制Thl細(xì)胞的活性，減弱Thl細(xì)胞調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答，維生素D在免疫性疾病及器官移植免疫反應(yīng)中有廣泛的應(yīng)用前景。

3.1 維生素D與1型糖尿病

1型糖尿病是T細(xì)胞介導(dǎo)的器官特異性自身免疫性疾病。有研究[22]發(fā)現(xiàn)母親懷孕期的低維生素D水平，可增加胎兒生后發(fā)生自身免疫性糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)；相反，若在懷孕期間或嬰幼兒期補(bǔ)充維生素D則能降低1型糖尿病的發(fā)生率。低水平維生素D亦可能增加發(fā)生酮癥酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)[23]。國(guó)內(nèi)學(xué)者朱焰等[24]研究認(rèn)為維生素D在兒童T1DM發(fā)病中的存在潛在保護(hù)效應(yīng)，李雪艷等[25]亦發(fā)現(xiàn)規(guī)律、足量服用維生素D能降低T1DM的發(fā)病率。

3.2 維生素D與風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎

風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是一種以滑膜炎和骨侵蝕為主要病理特征的自身免疫性疾病，已經(jīng)證實(shí)在此病主要病損部位的關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞、滑液細(xì)胞和巨噬細(xì)胞上均有VDR表達(dá)。維生素D與VDR結(jié)合之后，可作通過(guò)樹(shù)突狀細(xì)胞和T、B淋巴細(xì)胞來(lái)抑制炎癥細(xì)胞因子的分泌，如抑制白細(xì)胞介素（IL）-17、干擾素-γ等的合成，促進(jìn)抗炎細(xì)胞因子的分泌，參與風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的免疫調(diào)節(jié)[26]。Pelajo等[27]研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充維生素D可預(yù)防或延緩早期膠原性關(guān)節(jié)炎小鼠關(guān)節(jié)炎的發(fā)生，并且可避免模型鼠的關(guān)節(jié)炎進(jìn)展和惡化。近來(lái)，多項(xiàng)研究表明維生素D對(duì)關(guān)節(jié)癥狀、病情評(píng)估等均有影響，如晨僵、關(guān)節(jié)腫脹指數(shù)、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、血沉、CRP等[28，29]。

3.3 維生素D與其他疾病

有研究表明系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者普遍存在維生素D含量低下的情況，系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的炎癥本身可能提高維生素D的分解代謝，從而導(dǎo)致患者維生素D缺乏，而低維生素D水平則又可能會(huì)引起一個(gè)持續(xù)炎癥的過(guò)程[30，31]。

維生素D能夠防止自身免疫性腦炎模型的實(shí)驗(yàn)小鼠的疾病進(jìn)展[32]。同時(shí)，維生素D3可通過(guò)抑制T細(xì)胞激活和白介素-1（IL-1）、IL-2、IL-6、IL-12、腫瘤壞死因子（TNF-α）和干擾素（IFN-γ）等細(xì)胞因子的分泌，與哮喘的嚴(yán)重程度及疾病控制有關(guān)，在預(yù)防兒童哮喘方面發(fā)揮重要的作用[33]。此外，維生素D與多發(fā)性硬化癥、潰瘍性結(jié)腸炎、強(qiáng)制性脊柱炎、干燥綜合征、自身免疫性肝病、白塞病、家族型銀屑病等自身免疫性疾病的發(fā)生發(fā)展亦有研究。

4 維生素D與器官移植

維生素D的免疫抑制作用已經(jīng)被嘗試著運(yùn)用于器官移植方面，并被證實(shí)能夠明顯延長(zhǎng)移植器官的存活時(shí)間。早些年就發(fā)現(xiàn)維生素D及其類(lèi)似物在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中能夠明顯延長(zhǎng)移植肝的壽命，近年，Bitetto等[34]報(bào)道稱(chēng)1，25-（OH）2-D3在人肝移植（LT）中亦能減低排斥反應(yīng)的發(fā)生率并且能夠誘導(dǎo)免疫耐受。Xing等[35]研究認(rèn)為1，25-（OH）2-D3可能是通過(guò)增加Treg而減少排斥反應(yīng)的發(fā)生率。Sheikh-Ali等[36]的研究結(jié)果表明低水平1，25-（OH）2-D3與排斥反應(yīng)之間沒(méi)有明顯聯(lián)系，但是維生素D水平低于30 μg/L的患者，其排斥反應(yīng)的發(fā)生率會(huì)增加。Corey等[37]發(fā)現(xiàn)終末期肝病在等待肝移植的患者，其維生素D水平低下及骨疾病非常普遍，通過(guò)糾正后患者多能維持正常的血鈣水平，并沒(méi)有發(fā)展為繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)。Chaney等[38]的研究結(jié)果亦表明在評(píng)估等待接受肝移植患者的過(guò)程中、重度維生素D缺乏很普遍，在增加維生素D替代治療后大多能得到改善，但患者維生素D的缺乏與肝臟移植及其功能狀態(tài)、骨折和肝移植后的再入院率之間并沒(méi)有明顯關(guān)聯(lián)。

此外，近年有關(guān)維生素D對(duì)延長(zhǎng)移植物如胰島、皮膚、腎臟等的影響均勻研究。

總之，越來(lái)越多的研究證實(shí)1，25-（OH）2-D3傾向于誘導(dǎo)移植術(shù)后的免疫耐受，能明顯降低排斥反應(yīng)的發(fā)生率，但要證明上述結(jié)果還需要更多研究人員通過(guò)加大樣本的病例開(kāi)展前瞻性對(duì)照研究來(lái)證實(shí)。

5 問(wèn)題與展望

目前，人們對(duì)維生素D在免疫系統(tǒng)的分子作用機(jī)制方面的研究已經(jīng)取得了重要進(jìn)展。這些研究成果使得維生素D及其類(lèi)似物在治療免疫性疾病中取得了重大突破，但維生素D在治療免疫性疾病時(shí)的量效關(guān)系尚有待解決，且維生素D的作用機(jī)制是否依賴(lài)于其對(duì)鈣磷水平的調(diào)節(jié)亦不甚清楚。另外，維生素D抑制移植器官的免疫反應(yīng)尚基于大量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，其能否作為一種新的移植器官免疫反應(yīng)的治療藥物有待進(jìn)一步研究與證實(shí)。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 杭雁. 維生素D對(duì)人免疫功能影響的研究[J]. 內(nèi)蒙古醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2010，32（1）：43-46.

[2] Baeke F，Takiishi T，Korf H，et al. Vitamin D：Modulator of the immune system[J]. Current Opinion in Pharmacology，2010，10（4）：482-496.

[3] Lu YM，Zhang H. Effects of electroacupuncture on T-lymphocytes，spleen index，thymus index and lymphopoiesis levels in strenuous exercise-induced stress rats[J]. Acupuncture Research，2012，37（2）：136-139.

[4] 宋淑軍，劉俊麗，徐冰心，等. 維生素D對(duì)糖皮質(zhì)激素免疫抑制模型小鼠免疫功能的影響[J]. 中華臨床醫(yī)師雜志，2013，7（23）：10802-10805.

[5] Monteiro P，Perez I，Laguno M，et al. Dual therapy with etravirine plus raltegravir for virologically suppressed HIV-infected patients：A pilot study[J]. Antimicrob Chemother，2013，69（3）：742-748.

[6] Kongsbak M，Schjerling P，Olgaard K，et al. Vitamin D controls T cellantigen receptor signaling and activation of human T cells[J]. Nat Immunol，2010，11（4）：344-349.

[7] Kongsbak M，Levring TB，Geisler C，et al. The vitamin d receptor and T cell function[J]. Front Immunol，2013，4：148.

[8] Back O，Blomquist HK，Hernell O，et al. Does vitamin D intake during infancy promote the development of atopic allergy[J]. Acta Derm Venereol，2009，89（1）：28-32.

[9] Hughes DA，Norton R. Vitamin D and respiratory health[J].Clin Exp Immunol，2009，158（1）：20-25.

[10] 祈曉平，黎介壽. 1，25-二羥維生素D3對(duì)Th1優(yōu)勢(shì)應(yīng)答小鼠免疫功能的影響[J]. 解放軍醫(yī)學(xué)雜志，2006，31（11）：1053-1055.

[11] Bettelli E，Korn T，Kuchroo VK. Th17：The third member of the effector T cell trilogy[J]. Curr Opin Immunol，2007， 19：652-657.

[12] Pludowski PL，Holick MF，Pilz S，et al. Vitamin D effcts on musculoskeletal health，immunity，autoimmunity，cardiovascuIar disease，cancer，fertility，pregnancy，dementia and mortality-A review of recent evidence[J]. Autoimmun Rev，2013，12（10）：976-989.

[13] Chun RF，Liu PT，Modlin RL，et al. Impact of vitamin D on immune function：Lessons learned from genome-wide analysis[J]. Front Physiol，2014，5：151.

[14] Hewison M. Vitamin D and the immune system：New perspectives on an old theme[J]. Endocrinol Metab Clin North Am，2010，39（2）：365-379.

[15] Guillot X，Semerano L，Saidenberg-Kermanac'h N，et al.Vitamin D and inflammation[J]. Joint Bone Spine，2010，77（6）：552-557.

[16] Tiosano D，Wildbaum G，Gepstein V，et al. The role of Vitamin D receptor in innate and adaptive immunity：A study in hereditary Vitamin D-resistallt rickets patients[J]. J Clin Endocrinol Metab，2013，98（4）：1685-1693.

[17] Lee JS，Yang CS，Shin DM，et al. Nitric oxide synthesisis modulated by 1，25-Dihydroxyvitamin D3 and Interferon-γin human macro-phages after mycobacterial infection[J].Immune Network，2009，9（5）：192-202.

[18] 關(guān)莎莎，劉全忠. 維生素D3的作用機(jī)制及在抗感染中的作用[J]. 皮膚性病診療學(xué)雜志，2011，18（3）：213-215.

[19] White JH. Vitamin D as an inducer of cathelicidin antimicrobial peptideex pression：Past，present and futute[J].The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology，2010，121（1）：234-238.

[20] Royal W，Mia Y，Li H，et al. Peripheral blood regulatory T cell measurements correlate with serum vitamin D levels in patients with multiple sclerosis[J]. J Neuroimmunol，2009，213（1-2）：135-141.

[21] Di Rosa M，Malaguarnera M，Nicoletti F，et al. Vitamin D3：A helpful immunomodulator[J]. Mmunology，2011，134（2）：123-139.

[22] Chakhtoura M，Azar ST. The role of vitamin d deficiency in the incidence，progression，and complications of type 1 diabetes mellitus[J]. Int J Endocrinol，2013，2013，148673.

[23] 高真. 25-羥維生素D與兒童1型糖尿病及酮癥酸中毒的相關(guān)性研究[J]. 中國(guó)現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)，2012，29（5）：466-468.

[24] 朱焰，周靜，葉洪舟. 25-羥維生素D與兒童1型糖尿病及酮癥酸中毒的相關(guān)性研究[J]. 臨床兒科雜志，2011， 29（12）：1118-1120.

[25] 李雪艷，李利華，吳新華. 維生素 D 和糖尿病[J]. 國(guó)際內(nèi)分泌代謝雜志，2011，31（4）：252-254.

[26] 洪瓊，徐建華. 1，25-二羥基維生素 D3與其受體在類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中的作用研究進(jìn)展[J].安徽醫(yī)學(xué)，2012，33（3）：371-373.

[27] Pelajo CF，Lopez-Benitez JM，Miller LC. Vitamin D and auto-immune rheumatologic disorders[J]. Autoimmun Rev，2010，9（7）：507-510.

[28] Craig SM，Yu F，Curtis JR，et al. Vitamin D status and its associations with disease activity andseverity in African Americans with recent onset rheumatoid arthritis[J]. J Rheumatol，2010，37（2）：275-281.

[29] Kerr GS，Sabahi I，Richards JS，et al. Prevalence of vitamin D insufficiency/deficiency in rheumatoid arthritis and associations with disease severity and activity[J]. J Rheumatol， 2011，38（1）：53-59.

[30] Ben-Zvi I，Aranow C，Mackay M，et al. The impact of vitamin D on dendritic cell function in patients with systemic lupus erythematosus[J]. PLo S One，2010，5（2）：919.

[31] Zold E，Barta Z，Bodolay E. Vitamin D deficiency and connective tissue disease[J]. Vitamins and hormones，2011， 86（10）：261-286.

[32] Lng K，Nguyn LTH. The beneficial role of vitamin D in systemic lupus erythematosus （SLE）[J]. Clinical Rheumatology，2012，31（10）：1423-1435.

[33] 冉揚(yáng)，劉定坤，田芬，等. 哮喘患兒血清 1，25-二羥維生素 D3水平與哮喘嚴(yán)重程度及控制的關(guān)系[J]. 兒科藥學(xué)雜志， 2015，21（2）：4-7.

[34] Bitetto D，F(xiàn)abris C，F(xiàn)alleti E，et al. Vitamin D and the risk of acute allograft rejection following human liver transplantation[J]. Liver Int，2010，30（3）：417-444.

[35] Xing T，Qiu G，Zhong L，et al. Calcitriol reduces the occurrence of acute cellular rejection of liver transplants：A prospective controlled study[J]. Pharmazie，2013，68（10）：821-826.

[36] Sheikh-Ali M，Keaveny AP，Chamseddin A，et al. 25-Hydroxyvitamin D levels and acute cellular rejection in liver transplant patients[J]. Endocr Pract，2014，11：1-17.

[37] Corey RL，Whitaker MD，Crowell MD，et al. Vitamin D deficiency，parathyroid hormone levels，and bone disease among patients with end-stage liver disease and normal serum creatinine awaiting liver transplantation[J]. Clin Transplant，2014，28（5）：579-84.

[38] Chaney A，Heckman M，DiehI N，et al. Effectiveness and Outcomes of Current Practice in Treating Vitamin D Deficiency in Patients Listed for Liver Transplantation[J].Endocr Pract，2015，18：1-26.

（收稿日期：2015-04-27）c