初診為抑郁癥的老年隱球菌性腦膜炎6例報(bào)告

陳鷺玲 寧金環(huán) 彭鋒 莊曉榮 陳星宇 鄭維紅 劉肇績(jī)

【摘要】 目的：探討老年隱球菌性腦膜炎發(fā)病特點(diǎn)和誤診原因。方法：分析6例初診為抑郁癥的老年隱球菌性腦膜炎患者的臨床表現(xiàn)、腦脊液特點(diǎn)、治療和預(yù)后表現(xiàn)，以明確發(fā)病特點(diǎn)和誤診原因。結(jié)果：6例病例初期均表現(xiàn)為頭暈、失眠、食納減少;后期出現(xiàn)顱內(nèi)感染相對(duì)特異癥狀：認(rèn)知障礙5例、頭痛3例、肢體無(wú)力3例、發(fā)熱2例。腦脊液隱球菌培養(yǎng)陽(yáng)性明確診斷，抗真菌治療有效。6例均好轉(zhuǎn)，但是2例患者遺留明顯后遺癥：1例患者遺留明顯的認(rèn)知障礙和雙下肢活動(dòng)受限，1例雙眼失明，2例確診時(shí)間為2、4周。結(jié)論：老年患者患病后臨床癥狀常不典型，當(dāng)一種疾病不能解釋所有癥狀時(shí)，需開(kāi)拓思路，積極完善相關(guān)檢查，必要時(shí)請(qǐng)相關(guān)科室協(xié)助診治，盡量減少誤診。

【關(guān)鍵詞】 隱球菌性腦膜炎 抑郁癥 老年患者

[Abstract] Objective： To explore the clinical characteristics of cryptococcal meningitis and causes of misdiagnosis. Method： To define the clinical manifestations， cerebrospinal fluid characteristics， treatment and prognosis of 6 elderly patients with cryptococcal meningitis misdiagnosed as depressive disorder， in order to clarify the characteristics of the disease and the causes of misdiagnosis. Result： The 6 cases showed dizziness，insomnia and food unsatisfied in the early stage. They were treated with antidepressant treatments. In the develepmemt of disease， there were relatively specific symptoms of intracranial infection： cognitive disturbances was observed in 5 cases， headache in 3 cases， limb weakness in 3 cases， fever in 2 cases. Cerebrospinal fluid positive cryptococcal cultures and antifungal treatment were effective confirmed cryptococcal meningitis. 6 cases were all improved， but 2 patients had significant sequelae left： 1 patient had significant cognitive impairment and limited lower extremity activity， 1 case was blind， and above 2 cases were diagnosed for 2 or 4 weeks. Conclusion： The clinical symptoms are often atypical in elderly patients. When a disease can not explain all of the symptoms， it is necessary to develop ideas， actively improve the relevant examinations， and if necessary， ask the relevant departments to assist in the diagnosis and treatment， and minimize misdiagnosis.

隱球菌性腦膜炎是中樞神經(jīng)系統(tǒng)常見(jiàn)的一種感染，起病隱襲，臨床表現(xiàn)復(fù)雜且無(wú)明顯特異性，誤診率高，特別是老年患者，更容易被誤診?，F(xiàn)將2010年6月-2016年6月廈門(mén)大學(xué)附屬中山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科和老年科收治的6例老年新型隱球菌性腦膜炎患者初診為抑郁癥的患者進(jìn)行回顧性分析，以期提高對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。

1 病例介紹

1.1 一般資料

回顧性分析筆者所在醫(yī)院收治的6例誤診為抑郁癥的老年隱球菌性腦膜炎患者資料。隱球菌性腦膜炎診斷標(biāo)準(zhǔn)：有腦膜炎的臨床表現(xiàn)，腦脊液沫子墨汁涂片染色陽(yáng)性和/或隱球菌乳膠集試驗(yàn)（隱球菌抗原試驗(yàn)）陽(yáng)性和腦脊液培養(yǎng)見(jiàn)新型隱球菌生長(zhǎng)。男4例，女2例，發(fā)病年齡58～74歲，平均（65.8±9.6）歲，起病后到診斷隱球菌性腦膜炎的病程為1～12個(gè)月，平均（6.17±4.12）個(gè)月。編號(hào)為3號(hào)隱球菌性腦膜炎患者合并2型糖尿病、原發(fā)性血小板減少性紫癜，有激素治療史;其余患者無(wú)基礎(chǔ)疾病。否認(rèn)喂養(yǎng)鴿子史等。

1.2 臨床表現(xiàn)

6例患者初期表現(xiàn)為：頭暈、失眠、乏力、注意力不集中、悲觀想法、食納減少。3例首診神經(jīng)內(nèi)科，2例首診心理科或精神科，1例首診老年科。5例患者因藥物副作用和藥物治療效果不理想調(diào)整抗抑郁藥物治療。只有1例患者1周內(nèi)早期出現(xiàn)發(fā)熱、肢體無(wú)力，其他患者都是發(fā)病1個(gè)月后出現(xiàn)顱內(nèi)感染相對(duì)特異癥狀：認(rèn)知障礙5例、頭痛3例、肢體無(wú)力3例、發(fā)熱2例。

1.3 輔助檢查

6例病例的血常規(guī)、血生化、甲狀腺功能、dsDNA抗體譜、ENA抗體譜和腫瘤標(biāo)志物檢查結(jié)果正常。所有患者入院后均完善頭顱磁共振（MRI）平掃和增強(qiáng)檢查，3例正常;3例有腦積水表現(xiàn)，2例3個(gè)月前頭顱MRI未見(jiàn)異常，1例提示左側(cè)小腦橋臂囊性病灶。腦脊液結(jié)果均提示炎癥反應(yīng)，兩例患者反復(fù)送檢后才檢出真菌感染。腦脊液具體檢查結(jié)果見(jiàn)表1。

1.4 治療及轉(zhuǎn)歸

藥物治療：所有患者確診后均給予兩性霉素B聯(lián)合5-氟胞嘧啶治療。成人兩性霉素B從1 mg/d根據(jù)患者反應(yīng)情況增至常規(guī)劑量25 mg/d;5-氟胞嘧啶的劑量為0.2 g，4次/d;病程中常規(guī)補(bǔ)鉀治療。其中1例患者兩性霉素過(guò)敏，改用氟康唑0.6 g和5-氟胞嘧啶治療。2例常規(guī)脫水藥脫水顱內(nèi)壓效果不理想，行Ommaya囊腦室外引流。

轉(zhuǎn)歸：6例均好轉(zhuǎn)，但是2例患者遺留明顯后遺癥：1例患者遺留明顯的認(rèn)知障礙和雙下肢活動(dòng)受限，1例雙眼失明。

2 討論

隨著廣譜抗生素、免疫抑制劑和糖皮質(zhì)激素應(yīng)用，HIV患者增多，近年來(lái)隱球菌性腦膜炎發(fā)病率進(jìn)行性增加。因隱球菌性腦膜炎癥狀多變，個(gè)體差異明顯，臨床診斷相對(duì)困難。而老年人常有腦萎縮，痛覺(jué)閾值升高，顱高壓和腦膜刺激征不典型，更容易誤診。

根據(jù)老年患者，出現(xiàn)認(rèn)知障礙和頭痛等癥狀，結(jié)合腦脊液細(xì)胞數(shù)升高、糖降低、顱壓異常、腦脊液真菌培養(yǎng)等檢查結(jié)果診斷隱球菌性腦膜炎明確。但是本組患者病初癥狀不典型，后期大多以反應(yīng)遲鈍、肢體乏力為主，與“與無(wú)基礎(chǔ)疾病的隱球菌腦膜炎患者與伴隨HIV感染、有應(yīng)用免疫抑制劑相比，更容易出現(xiàn)認(rèn)知和精神障礙，發(fā)熱、頭痛等癥狀較少”基本符合[1-2]。結(jié)合老年患者本身腦萎縮，若無(wú)明確的神經(jīng)系統(tǒng)定位體征，頭顱MRI早期改變不明顯，早期與抑郁癥鑒別困難。畢竟抑郁癥也是老年患者常見(jiàn)疾病;兩種疾病的好發(fā)年齡相同，初發(fā)臨床表現(xiàn)相似，容易出現(xiàn)誤診。但是隱球菌性腦膜炎常有顱高壓和腦膜刺激征等特異癥狀。本組患者病情進(jìn)展到一定程度出現(xiàn)了認(rèn)知功能障礙、視力下降等癥狀，但是患者始終神志清醒且無(wú)驚厥發(fā)作，臨床醫(yī)師忽視了中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染可能。即使考慮了中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染，確診隱球菌性腦膜炎仍有一定難度;兩例患者反復(fù)腰穿檢查才確診，其中一例抗結(jié)核治療后臨床癥狀惡化，完善血清隱球菌抗原檢查陽(yáng)性，給予抗真菌治療后癥狀穩(wěn)定，第5次復(fù)查腦脊液培養(yǎng)提示陽(yáng)性。因此造成誤診或漏診的原因可能是：（1）起病隱匿，進(jìn)展慢，老年人痛覺(jué)閾值高，腦萎縮后顱高壓和腦膜刺激征不典型，未引起病人和醫(yī)生的重視。（2）臨床醫(yī)生缺乏對(duì)隱球菌性腦膜炎的早期鑒別能力，并且臨床醫(yī)師常有慣性思維，容易延續(xù)既往的診療思路。（3）醫(yī)患關(guān)系惡化，腰穿為有創(chuàng)性操作，患者及患者家屬對(duì)腰穿的認(rèn)識(shí)不足，不配合腰穿檢查。（4）本病診斷主要依靠腦脊液病原學(xué)診斷，但是首次墨汁染色涂片隱球菌陽(yáng)性檢出率偏低（54%～74%）[3-4]，單純一次檢測(cè)并不能排除隱球菌性腦膜炎;如果臨床治療不佳，需反復(fù)腦脊液檢查，且腰穿送檢腦脊液量大于1.5 ml，有助于提高檢出陽(yáng)性率;血清隱球菌抗原檢測(cè)也有助于隱球菌性腦膜炎診斷。膠乳凝集反應(yīng)在隱腦患者的診斷實(shí)用性非常高，且有90%～95%敏感性[4-6]。

顱高壓是隱球菌性腦膜炎的相對(duì)特異表現(xiàn)。早期顱高壓與預(yù)后無(wú)相關(guān)性，但是顱高壓持續(xù)時(shí)間大于7 d死亡率明顯升高[5]。目前顱高壓的發(fā)病機(jī)制考慮：隱球菌通過(guò)誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞基質(zhì)降解和細(xì)胞自身微管結(jié)構(gòu)及緊密連接處發(fā)生變化、內(nèi)吞作用和木馬機(jī)制等穿過(guò)血腦屏障;并沿VR間隙繁殖、蓄積并向腦深部侵人，產(chǎn)生強(qiáng)烈炎癥反應(yīng)，并且酸性黏多糖物質(zhì)抑制白細(xì)胞的遷移以及發(fā)展至慢性肉芽腫，周圍明顯水腫，形成交通性腦積水、腦脊液吸收受限，最終導(dǎo)致顱高壓[7-8]。但是本研究老年組患者只有2例出現(xiàn)顱高壓，2例低顱壓，并且1例低顱壓患者后期反復(fù)出現(xiàn)腦疝，給予Ommaya囊腦室外引流后仍留下明顯后遺癥。目前考慮考慮的原因：慢性感染后隱球菌大量繁殖，使腦脊液變的黏稠，腦脊液循環(huán)受阻;腦脊液的蛋白異常升高阻塞蛛網(wǎng)膜顆粒或腦脊液的生成減少和吸收過(guò)度而引起;腦水腫使丘腦功能障礙引起脈絡(luò)叢血管痙攣，導(dǎo)致腦脊液分泌障礙;慢性小腦扁桃體疝堵塞枕骨大孔或椎管梗阻所致腰穿時(shí)腦脊液壓力降低。因此，老年早期顱高壓表現(xiàn)不明顯，未表現(xiàn)出頭痛等癥狀，延誤了診治;但是即使完善腰穿檢查提示低顱壓，也不能排除腦疝可能，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)意識(shí)和生命征變化。

隱球菌性腦膜炎一經(jīng)確診應(yīng)立即抗真菌治療。臨床試驗(yàn)明確靜滴兩性霉素和氟胞嘧啶與單用兩性霉素相比，更有效清除真菌和減少真菌的復(fù)發(fā)[9]。所有患者確診后均給予兩性霉素B聯(lián)合5-氟胞嘧啶。4例臨床恢復(fù)效果好，誤診時(shí)間長(zhǎng)的2例患者，雖然沒(méi)有死亡，但預(yù)后較差;與已有資料基本符合，證實(shí)無(wú)免疫抑制的隱球菌性腦膜炎患者死亡率可高達(dá)56%，常伴隨嚴(yán)重的并發(fā)癥[10-11]，考慮原因?yàn)檎C(jī)體產(chǎn)生嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)和延誤治療和診斷。

目前已有研究提示抑郁和淋巴細(xì)胞增殖減少、自然殺傷細(xì)胞毒性低密切相關(guān)[12-13]，且老年患者抵抗力差，是否繼發(fā)機(jī)會(huì)性感染尚不能完全排除;但是本組患者病情進(jìn)展到明確神經(jīng)系統(tǒng)定位癥狀和體征不能單用抑郁癥解釋的時(shí)候，需對(duì)此類患者應(yīng)盡早進(jìn)行腦脊液檢查，對(duì)鑒別診斷和改善預(yù)后有重要意義。

綜上，老年患者患病后臨床癥狀常不典型，當(dāng)一種疾病不能解釋所有癥狀時(shí)，需開(kāi)拓思路，積極完善相關(guān)檢查，必要時(shí)請(qǐng)相關(guān)科室進(jìn)一步診治，盡量減少誤診。

參考文獻(xiàn)

[1] Barreiros C，Meireles-Brand?o L，Silva D，et al.Cryptococcal Meningitis in a HIV-Negative Patient[J].Eur J Case Rep Intern Med，2018，22（2）：778-781.

[2] Nunes J O，Tsujisaki R A S，Nunes M O.Cryptococcal meningitis epidemiology：17 years of experience in a State of the Brazilian Pantanal[J].Rev Soc Bras Med Trop，2018，51（4）：485-492.

[3] Chang C C，Perfect J R.Repeated therapeutic lumbar punctures in cryptococcal meningitis-necessity and/or opportunity？[J].Curr Opin Infect Dis，2016，29（6）：539-545.

[4] Ssebambulidde K，Bangdiwala A S，Kwizera R.Symptomatic Cryptococcal Antigenemia Presenting as Early Cryptococcal Meningitis with Negative Cerebral Spinal Fluid Analysis[J].Clin Infect Dis，2019，68（12）：2094-2098.

[5] José E，Vidal A，Juliana G，et al.Role of quantitative CSF microscopy to predict culture status and outcome in HIV-associated cryptococcal meningitis in a Brazilian cohort[J].Diagnostic Microbiology and Infectious Disease，2012（3）：7368-7373.

[6] Coetzee L M，Cassim N，Sriruttan C，et al.Cryptococcal antigen positivity combined with the percentage of HIV-seropositive samples with CD4 counts<100 cells/μl identifies districts in South Africa with advanced burden of disease[J].PLoS One，2018，13（6）：993-1006.

[7] Tong B，David S，Perlin，et al.Molecular mechanisms of cryptococcal meningitis[J].Virulence，2012（3）：173-181.

[8] York J，Bodi I，Reeves I，et al.Raised intracranial pressure complicating cryptococcal meningitis：immune reconstitution inflammatory syndrome or recurrent cryptococcal disease？[J].J Infect，2005（51）：165-171.

[9] David W，Denning，William W.Therapy for fungal diseases：opportunities and priorities[J].Cell，2010（18）：195-204.

[10] Li Z，Liu Y，Chong Y，et al.Fluconazole plus flucytosine is a good alternative therapy for non-HIV and non-transplant-associated cryptococcal meningitis：A retrospective cohort study[J].Mycoses，2019（21）：36-42.

[11] Alvarez-Uria G，Midde M，Battula J，et al.Safety and tolerability of intrathecal liposomal amphotericin B（AmBisome） for cryptococcal meningitis：a retrospective study in HIV-infected patients[J].Ther Adv Infect Dis，2018，12（5）：77-81.

[12] Zorrilla E P，Luborsky L，McKay J R，et al.The relationship of depression and stressors to immunological assays：a meta-analytic review[J].Brain Behav Immun，2001，15：199-226.

[13] Téllez R M，Salgueiro C C，Leiva Hernández M，et al.Cerebral cryptococcosis and immune reconstitution inflammatory syndrome[J].Case report Rev Med Chil，2018，146（12）：1481-1485.

（收稿日期：2019-06-21） （本文編輯：張亮亮）