血栓閉塞性脈管炎病因及發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展

黃如冰 羅群強(qiáng)

【摘要】 血栓閉塞性脈管炎（TAO）在上下肢中小型動(dòng)脈中比較常見，指的是非動(dòng)脈粥樣硬化、炎癥性、節(jié)段性血管炎。本病發(fā)生病因及發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，至今未能有統(tǒng)一的定論，在一定程度上導(dǎo)致其治療方法受到限制。結(jié)合國(guó)內(nèi)外有關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，本病發(fā)病原因及機(jī)制可能和吸煙、感染、免疫炎癥介質(zhì)、遺傳、同型半胱氨酸等有關(guān)，但隨著臨床研究不斷深入，也有報(bào)道指出本病可能與血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、NOD樣受體（NLR）P3炎性小體有關(guān)?？偟膩?lái)說，TAO的病因及發(fā)病機(jī)制極為復(fù)雜，本文就從其常見的病因與新近研究進(jìn)行了綜述，希望對(duì)相關(guān)工作有所借鑒。

【關(guān)鍵詞】 血栓閉塞性脈管炎 病因 發(fā)病機(jī)制 血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷 NOD樣受體P3炎性小體

[Abstract] Thromboangiitis obliterans （TAO） is more common in small and medium arteries of upper and lower extremities， and refers to non-atherosclerotic， inflammatory， segmental vasculitis. The etiology and pathogenesis of this disease is very complicated， and so far there has not been a unified conclusion， which has led to restrictions on its treatment methods to some extent. Combined with research at home and abroad， the pathogenesis and mechanism of this disease may be related to smoking， infection， immune inflammatory mediators， heredity， homocysteine， etc. However， with the deepening of clinical research， it is also reported that this disease may be related to vascular endothelium. Cellular damage， NOD-like receptor （NLR） P3 inflammatory bodies are involved. In general， the etiology and pathogenesis of TAO is extremely complicated. This article reviews its common etiology and recent research， and hopes to learn from related work.

血栓閉塞性脈管炎（thromboangiitis obliterans，TAO）作為一種血管炎性疾病，在四肢好發(fā)，特點(diǎn)主要有反復(fù)性、節(jié)段性、進(jìn)行性。結(jié)合有關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道中看出，本病在中年男性且吸煙者中發(fā)病率較高[1]，但其具體的發(fā)病原因與機(jī)制并不明確。盡管對(duì)其病因與機(jī)制無(wú)法明確，但綜合各家之言，發(fā)現(xiàn)誘發(fā)本病的因素較多，常見的有吸煙、感染、免疫炎癥介質(zhì)、遺傳、同型半胱氨酸等[2]。隨著對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞靶點(diǎn)、NOD樣受體（NLR）P3炎性小體等認(rèn)識(shí)增多，提出內(nèi)皮功能障礙可反映出受內(nèi)皮依賴性的血管舒張功能受到了損傷，致病因子誘導(dǎo)炎性因子釋放，造成細(xì)胞信號(hào)通路、免疫細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞黏附，最終誘發(fā)血管內(nèi)血栓與血管炎形成[3]。由此看出，TAO的發(fā)病病因與機(jī)制十分復(fù)雜，按照其病理特征又可分為急性、慢性、亞急性三種，相比其他血管炎有自身的不同熱點(diǎn)，受到影響血管的正常結(jié)構(gòu)在三種病理分期中都可保持完整。伴隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，醫(yī)療儀器與設(shè)備的提升，臨床工作者對(duì)本病的認(rèn)識(shí)有了進(jìn)一步提高。本文就TAO的發(fā)病病因及發(fā)病機(jī)制情況進(jìn)行了綜述，總結(jié)如下。

1 感染對(duì)TAO的發(fā)病機(jī)制

在過去有報(bào)道中顯示牙周病也容易誘發(fā)本病，因?yàn)榭谇粌?nèi)部細(xì)菌生長(zhǎng)、繁殖所需環(huán)境特殊，若經(jīng)血小板吞噬后帶入終末血管，就容易出現(xiàn)血小板聚集堵塞，從而誘發(fā)本病。有學(xué)者通過聚合酶鏈反應(yīng)測(cè)定TAO伴牙周感染細(xì)菌內(nèi)的DNA及其病變動(dòng)脈周圍細(xì)菌DNA情況，顯示93%病變動(dòng)脈細(xì)菌與牙周細(xì)菌一致，可見牙周病可能和TAO發(fā)生有關(guān)[4]。此外，也有學(xué)者提出立克次氏體病也和本病有關(guān)，國(guó)外有報(bào)道對(duì)TAO患者與健康體檢者進(jìn)行了比較，用間接微熒光免疫法測(cè)定血清中立克次體抗體情況，TAO患者28例中檢出陽(yáng)性26例，而健康體檢者均為陰性，可見TAO患者有著明顯的立克次氏體病變[5]。當(dāng)血管內(nèi)皮細(xì)胞被立克次氏體感染后，血管中血流速度緩慢，導(dǎo)致立克次體有充足時(shí)間附著在細(xì)胞膜，這可能就是TAO表現(xiàn)出中小動(dòng)脈病變的原因。

2 吸煙對(duì)TAO的發(fā)病機(jī)制

結(jié)合本病好發(fā)人群來(lái)看，以中年男性為主，且調(diào)查報(bào)道發(fā)現(xiàn)在其中吸煙的占了很大部分，和同年齡未吸煙男性比較，二者發(fā)病率差異明顯，可見吸煙當(dāng)屬TAO發(fā)生的一個(gè)危險(xiǎn)因素，在TAO發(fā)生與發(fā)展中作用巨大[6]。從文獻(xiàn)報(bào)道中看出，大部分TAO患者有吸煙史，而吸煙容易導(dǎo)致血管痙攣或血液高凝，因?yàn)槲鼰煏r(shí)煙霧產(chǎn)生的化學(xué)物質(zhì)多樣，尼古丁是其最為活性的部分，會(huì)誘發(fā)血管內(nèi)皮功能障礙與炎性反應(yīng)。此外，從有關(guān)研究中發(fā)現(xiàn)，吸煙會(huì)誘發(fā)白細(xì)胞介素（IL）-33介導(dǎo)的免疫應(yīng)答，進(jìn)而損傷血管內(nèi)皮，最終出現(xiàn)血腦屏障缺血與血栓形成[7]。國(guó)外有報(bào)道對(duì)Buergers疾病患者進(jìn)行了調(diào)查，表明停止吸煙者截肢風(fēng)險(xiǎn)大大降低。

3 免疫炎癥介質(zhì)對(duì)TAO的發(fā)病機(jī)制

免疫炎癥介質(zhì)也可能參與TAO的發(fā)生與發(fā)展，主要有這樣幾種：（1）CD4+CD25+T細(xì)胞：該T細(xì)胞也叫作調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，作用在于抑制免疫應(yīng)答，可通過直接接觸、抑制抗原提呈細(xì)胞、分泌抑制性細(xì)胞因子等方式產(chǎn)生作用[8]。通過研究證實(shí)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞有免疫降低與增強(qiáng)雙重作用，比如國(guó)內(nèi)血河對(duì)TAO外周血進(jìn)行調(diào)查，發(fā)現(xiàn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的水平有顯著升高，但動(dòng)脈硬化閉塞癥患者體內(nèi)則明顯比健康體檢者更低，為此推算出調(diào)節(jié)性T細(xì)胞可能和TAO發(fā)生有關(guān)[2，9]。（2）輔助T細(xì)胞亞群17（Th17）：Th17和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞之間可互相轉(zhuǎn)化，從而形成一個(gè)免疫網(wǎng)絡(luò)，不僅可分泌IL-17，還可分泌IL-21與IL-22等[10]，可輔助其他細(xì)胞完成免疫分化與應(yīng)答。結(jié)合多項(xiàng)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，TH17和IL-17的促炎性作用可能參與TAO的發(fā)生與發(fā)展，從TAO外周血中發(fā)現(xiàn)Th17表達(dá)率與活性顯著增強(qiáng)，而且IL-17含量也明顯增高[11]。（3）CD34+：CD34+主要在幼稚造血干細(xì)胞與祖細(xì)胞質(zhì)膜中較多，國(guó)外學(xué)者通過對(duì)CD34+研究發(fā)現(xiàn)，其對(duì)TAO治療有不錯(cuò)的效果，可盡早地改善下肢的缺血癥狀[12]，但這在國(guó)內(nèi)還缺乏大樣本實(shí)踐，為此無(wú)法深入探索其具體的臨床價(jià)值。但是，有報(bào)道指出若人體缺乏CD34+，則可能導(dǎo)致TAO發(fā)生[13]。

4 遺傳對(duì)TAO的發(fā)病機(jī)制

新近的研究報(bào)道中認(rèn)為人體的遺傳基因可能參與TAO的發(fā)病與進(jìn)展，比如髓樣分化因子88（MyD88），其作為先天免疫重要部分，對(duì)機(jī)體免疫功能的成長(zhǎng)意義重大，但有研究發(fā)現(xiàn)TAO患者中MyD88基因單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)上的GG基因頻率要比健康組更低[14]，說明TAO患者可能存在MyD88基因缺乏現(xiàn)象[15]。但是，遺傳基因參與TAO的發(fā)病有著多樣性，可能和環(huán)境等有關(guān)，為此是否有必定關(guān)聯(lián)還需要進(jìn)一步探究。

5 同型半胱氨酸對(duì)TAO的發(fā)病機(jī)制

同型半胱氨酸水平較高也可能與TAO發(fā)病有關(guān)，有報(bào)道指出和健康體檢人比較，TAO、外周動(dòng)脈粥樣硬化等患者血清中同型半胱氨酸水平更高，當(dāng)血清中同型半胱氨酸含量一直處于較高水平，則冠脈與外周血管病變概率明顯升高[16]。研究證實(shí)同型半胱氨酸對(duì)一氧化氮舒張血管的作用有限制效果，進(jìn)而誘發(fā)血管內(nèi)皮的損傷[17]。為此，若能盡量促進(jìn)血漿同型半胱氨酸水平降低，對(duì)于緩解TAO癥狀也有一定的價(jià)值。

6 NIRP3炎性小體對(duì)TAO的發(fā)病機(jī)制

NIRP3炎性小體屬于大分子質(zhì)量的多蛋白復(fù)合體，包括受體蛋白、效應(yīng)分子前半胱氨酸天冬氨酸特異蛋白酶及凋亡相關(guān)斑點(diǎn)樣蛋白等，該炎性小體能識(shí)別多種病原體與危險(xiǎn)分子，是臨床研究相對(duì)深入的炎性小體之一[18-20]。盡管TAO病因并不明確，但約有95%TAO患者在活動(dòng)期有香煙接觸史或吸煙史，若能遠(yuǎn)離或終止吸煙則可得到明顯緩解。吸煙會(huì)造成肺組織CXCL9～11、MMP2/9/12等含量升高，同時(shí)也可促進(jìn)NLRP3炎性小體表達(dá)，使得IL-1β表達(dá)增強(qiáng)，使得趨化因子表達(dá)升高，隨之會(huì)出現(xiàn)MMP2與MMP9表達(dá)增強(qiáng)，導(dǎo)致炎性反應(yīng)進(jìn)一步加重[21]。此外，TAO下肢組織缺血與缺氧后，內(nèi)皮功能障礙，某些血管活性物質(zhì)與細(xì)胞因子會(huì)促進(jìn)內(nèi)皮素-1（ET-1）基因表達(dá)，并增強(qiáng)其合成與釋放，但不會(huì)刺激NO釋放，卻能加重組織的缺血與缺氧[22]。通過研究發(fā)現(xiàn)血管緊張素Ⅱ?qū)θ梭w臍靜脈血管內(nèi)皮細(xì)胞活性氧釋放有促進(jìn)作用，使得NLRP3炎性小體被激活，誘導(dǎo)血管炎性反應(yīng)。

7 內(nèi)皮細(xì)胞損傷對(duì)TAO的發(fā)病機(jī)制

正常情況下，電鏡下可見內(nèi)皮細(xì)胞為條索狀，排列整齊，順著血管長(zhǎng)軸走行，無(wú)附著物，細(xì)胞間隙小。但是，從TAO動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)，壞疽癥狀時(shí)，內(nèi)皮細(xì)胞損傷嚴(yán)重，且電鏡下可見排列為序狀，并大片剝落，形成血栓[23];紅腫癥狀時(shí)，則表現(xiàn)出內(nèi)皮細(xì)胞形態(tài)改變;潰瘍癥狀時(shí)，則有形態(tài)明顯噶變與細(xì)胞間隙增加。通過研究發(fā)現(xiàn)，利用脈沖電刺激后，隨著內(nèi)皮細(xì)胞形態(tài)改變，其相應(yīng)的功能也會(huì)改變[24]。內(nèi)皮細(xì)胞損傷在TAO中的發(fā)生機(jī)制可能在于急性期有血管痙攣表現(xiàn)，局部?jī)?nèi)皮功能紊亂，而這些又可能和感染、炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激等作用有關(guān)，都涉及了內(nèi)皮損傷[25]。不過，從文獻(xiàn)中看出內(nèi)皮細(xì)胞損傷所致TAO的機(jī)制比較復(fù)雜，途徑較多，比如NF-kB-iNOS-NO氧化損傷途徑，在研究中發(fā)現(xiàn)TAO患者體內(nèi)氧化應(yīng)激水平比健康體檢者更高，可能造成血栓與炎癥反應(yīng)。但是，氧化應(yīng)激啊所致內(nèi)皮細(xì)胞損傷的機(jī)制相對(duì)復(fù)雜，可表現(xiàn)出氧自由基過氧化反應(yīng)，導(dǎo)致細(xì)胞膜脂質(zhì)過氧化，以及核酸與蛋白質(zhì)變性等，出現(xiàn)不可逆損傷。酶活性變化會(huì)通過誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，刺激內(nèi)皮細(xì)胞合成血小板活化因子，最終出現(xiàn)炎癥反應(yīng)。

TAO的發(fā)病病因與機(jī)制比較復(fù)雜，涉及多個(gè)方面，臨床應(yīng)不斷研究與探索，綜合各類研究中有價(jià)值的東西，進(jìn)一步總結(jié)，并付諸實(shí)踐，才能更好地明確其發(fā)病病因與機(jī)制。

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（收稿日期：2019-07-08） （本文編輯：張亮亮）