干細胞移植治療股骨頭骨壞死研究進展

魏偉 沈計榮

[摘要] 股骨頭骨壞死（osteonecrosis of femoral head，ONFH）是骨關節(jié)科臨床常見的疑難病、多發(fā)病之一，因發(fā)病機制尚未完全明確，故難以治療，晚期致殘率較高。近年來有不少研究均證實了干細胞移植對該病的較好療效，如間充質(zhì)干細胞、脂肪干細胞、外周血造血干細胞等多種干細胞均可以用于移植。本文將對運用干細胞移植治療股骨頭骨壞死目前的研究進展進行綜述。

[關鍵詞] 股骨頭骨壞死;非手術治療;手術治療;干細胞移植治療

[中圖分類號] R681.8? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2019）03-0164-05

[Abstract] Osteonecrosis of femoral head（ONFH） is one of the most common and frequently-occurring diseases in osteoarthritis. Because the pathogenesis is not completely clear， it is difficult to treat and the rate of late disability is high. In recent years， many studies have confirmed that stem cell transplantation has a good effect on ONFH. Various stem cells such as mesenchymal stem cells， adipose stem cells， and peripheral blood hematopoietic stem cells can be used for transplantation. This article will review the current research progress in the use of stem cell transplantation for the treatment of femoral head necrosis.

[Key words] Osteonecrosis of femoral head; Non-surgical treatment; Surgical treatment; Stem cell transplantation therapy

股骨頭骨壞死（ONFH）是由多種因素破壞股骨頭血供，從而導致骨細胞死亡或周圍組織破壞，最終引起關節(jié)面塌陷及骨性關節(jié)炎的疾病，好發(fā)于20～50歲[1-3]。主要病因包括激素、酒精、創(chuàng)傷等[4，5]。王彥川[6]認為引起該病的常見原因有：長期煙酒史，特別是酒精的慢性中毒作用;長期應用糖皮質(zhì)激素;創(chuàng)傷，特別是慢性損傷;約1/3的患者無任何誘因，無明確外傷史;肥胖、高血壓、糖尿病等是易感因素。

該病是骨科常見病、疑難病，有較高的致殘率。患者數(shù)量正逐年上升，據(jù)統(tǒng)計我國成人非創(chuàng)傷性ONFH的發(fā)病率為0.725%，并且呈逐步年輕化趨勢，而在美國，每年新診斷出的病例高達10 000～20 000[7]，而全世界患者已達3000萬[8]。

早期股骨頭骨壞死（ARCO Ⅰ期及Ⅱ期）的治療主要包括非手術和手術治療。非手術治療包括藥物治療、物理治療等。手術治療包括髓芯減壓、旋轉截骨等[9，10]。對于晚期患者（ARCO Ⅲ期及Ⅳ期），壞死區(qū)已經(jīng)出現(xiàn)塌陷，大多數(shù)均需要接受關節(jié)置換術[11，12]。研究表明未經(jīng)有效治療的患者，隨著病程進展在1～5年內(nèi)將發(fā)生股骨頭塌陷，以致嚴重影響關節(jié)功能而只能行關節(jié)置換手術[13]。

近年來，隨著組織和細胞工程的發(fā)展，運用細胞移植進行治療成為研究的熱點之一。于長歲[14]認為ONFH是骨細胞及其前體細胞數(shù)目及生物學行為改變作用的結果，Hernigou等[15]研究了多種可用于移植的細胞，認為這些細胞可以在股骨頭骨壞死的治療中發(fā)揮一定作用，主要機制是通過細胞的增殖及定向分化、分泌相關細胞生長因子，從而促進壞死股骨頭的修復。因此理論上細胞移植對股骨頭骨壞死有一定治療作用。多種細胞均可用于移植，其中應用較多的是干細胞。

本文就目前運用干細胞移植治療股骨頭骨壞死的臨床及基礎研究進行綜述，并提出一些思考和展望，為今后的研究提供參考。

1 運用干細胞移植治療股骨頭骨壞死

1.1間充質(zhì)干細胞（MSCs）

目前，MSCs主要作為髓芯減壓術的補充以提高其臨床療效[16，17]。其中研究最多的是骨髓間充質(zhì)干細胞（Bone Marrow Mesenchymal Stem Cells，BMSCs）。

Hernigou等[15]第一次將該細胞用于股骨頭骨壞死的治療。該團隊采用髓芯減壓后自體骨髓移植治療116例患者（189髖），隨訪主要關注術前、術后Harris評分的變化、影像學上是否出現(xiàn)疾病進展，還有最后是否需要行關節(jié)置換術。隨訪發(fā)現(xiàn)術前屬于塌陷前期（Steinberg Ⅰ期、Ⅱ期）的患者，術后Harris評分均有不同程度提高，145髖中僅有9髖最終需要行關節(jié)置換術。術前為塌陷后期（SteinbergⅢ期、Ⅳ期）的患者，Harris評分較術前下降，44髖中最終有25髖需要行關節(jié)置換術。術前屬于塌陷前期的髖關節(jié)中，有59%在影像學上沒有進展，33%出現(xiàn)了進展，有12髖（Steinberg Ⅰ期，8%）出現(xiàn)了好轉，表現(xiàn)為0期。術前即為塌陷后期的髖關節(jié)術后均出現(xiàn)了疾病進展，說明在對股骨頭壞死區(qū)行髓芯減壓的同時局部注射骨髓間充質(zhì)干細胞，可以有效改善患者髖關節(jié)功能，延緩病情進展。并且該方法對于塌陷前期的患者療效更好，預后也更好。

有文獻報道[18]運用骨髓間充質(zhì)干細胞聯(lián)合多孔鉭棒植入、帶血管蒂髂骨移植治療終末期股骨頭骨壞死，共24例患者（31髖）。其中ARCO Ⅲc期19髖，ARCO Ⅳ期12髖。術后平均隨訪時間為（64.35±13.03）個月。通過隨訪發(fā)現(xiàn)最終只有5髖需要行全髖關節(jié)置換術，保髖成功率ARCO Ⅲc期為89.47%，ARCO Ⅳ期為75%。術后平均Harris功能評分較術前顯著提高，術前（38.74±5.88）分 ，術后（77.23±14.75）分。這說明在壞死局部移植骨髓間充質(zhì)干細胞可以提高多孔鉭棒植入、帶血管蒂髂骨移植對于終末期股骨頭骨壞死的治療作用，改善患者髖關節(jié)功能，有效地推遲或避免全髖關節(jié)置換術的進行，并且分期相對較早的患者預后會更好。但該臨床研究納入的病例數(shù)較少，因此未來需要對更多患者進行更長時間的隨訪，以證實該方法的遠期效果，并提高該方法用于股骨頭骨壞死治療的說服力。

相關研究[19]運用骨髓間充質(zhì)干細胞聯(lián)合富血小板血漿、髓芯減壓治療塌陷前股骨頭骨壞死（Ficat Ⅰ期或Ⅱ期），共77髖，在髓芯減壓之后于股骨頭壞死部位局部注射骨髓間充質(zhì)干細胞及富血小板血漿。術后平均隨訪17個月。在隨訪結束時發(fā)現(xiàn)僅有6髖（21%）出現(xiàn)了病情進展，最終需要行全髖關節(jié)置換術。有86%的患者表示術后疼痛明顯緩解。由此得出在壞死局部注射骨髓間充質(zhì)干細胞對于塌陷前股骨頭骨壞死有較好治療效果，可以顯著緩解患者的疼痛并且阻止病情進展。但該臨床研究術后觀察指標較少并且隨訪時間較短，未來需要設計更加詳細的術后觀察指標并進行更長時間的隨訪，這樣才能更好地體現(xiàn)該方法對于股骨頭骨壞死的治療作用。

雖然間充質(zhì)干細胞在股骨頭骨壞死的治療中應用較多，但也存在一些不足。（1）隨著供體年齡的增長和系統(tǒng)性疾病的增多，該細胞在體內(nèi)外的成骨分化潛力均顯著降低;（2）對該細胞進行長期培養(yǎng)可能會增加異常核型及惡性細胞變化的出現(xiàn)。

1.2 胚胎干細胞（Embryonic stem cells，ESCs）、誘導多能干細胞（Induced pluripotent stem cells，IPSCs）

Hwang等[20]發(fā)現(xiàn)，ESCs可以在體內(nèi)分化成各種類型的細胞，其中就包括成骨細胞。IPSCs被證明具有向3個胚層多種細胞分化的能力，如成骨細胞、軟骨細胞等[21，22]。因此在理論上兩者均可用于骨組織修復。關于兩者的研究主要集中在基礎實驗方面。

雖然兩者在骨再生領域有著無限潛力，但均有一些不足：（1）倫理問題;（2）安全性，如應用ESCs時會增加畸胎瘤發(fā)生的風險;（3）培養(yǎng)條件過于復雜。

1.3 脂肪干細胞（ADSCs）

ADSCs具有多向分化潛能、向成骨細胞定向分化的能力[23]。

齊新文等[24]觀察骨形態(tài)發(fā)生蛋白2（Bone Morphogenetic Protein2，BMP2）復合脂肪干細胞治療兔股骨頭缺血壞死的療效。將48只新西蘭大白兔造模后隨機分為對照組、髓芯減壓組、ADSCs組、BMP2復合ADSCs組。于術后2、4、6、8 周分批處死，每個時間點每組取3只動物進行X線攝片，之后大體觀察股骨頭表面情況及有無塌陷變形等。之后行組織學檢查，主要觀察缺損區(qū)骨小梁變化。ADSCs組與BMP2復合ADSCs組股骨頭壞死區(qū)域的組織修復旺盛，新生骨小梁較多且逐步強化，X線未見明顯的囊性變和股骨頭塌陷。該研究表明ADSCs在植入壞死區(qū)后成骨較多，并且促進了壞死區(qū)的組織修復，有效地防止了股骨頭的塌陷，這為ADSCs在臨床上股骨頭骨壞死治療中的應用提供了一些理論依據(jù)。由于該研究聯(lián)合運用了骨形態(tài)發(fā)生蛋白2和脂肪干細胞，因此還需要對比兩者對于股骨頭骨壞死的治療作用，這樣得出的結論會更有說服力。

Pak等[25]報道了1例利用脂肪干細胞聯(lián)合富血小板血漿（Platelet-Riched Plasma，PRP）治療早期缺血性股骨頭壞死的病例?；颊呤且幻?3歲的男性，在2012年3月22日因右髖疼痛3個月來診，有中等量飲酒史以及吸煙史，否認髖部外傷史。當時X線檢查無異常，MR檢查顯示右側Ficat Ⅰ期股骨頭骨壞死。予口服非甾體抗炎藥、對乙酰氨基酚治療，效果不佳?？紤]改用脂肪干細胞聯(lián)合富血小板血漿（PRP）治療。將含有ADSCs的基質(zhì)血管成分和PRP、透明質(zhì)酸進行混合，在超聲引導下于右髖局部注射該混合物。后給予該患者額外注射4周PRP，每周1次。在治療后3、18、21個月時進行隨訪，行MR檢查，計算VAS行走指數(shù)、功能指數(shù)、Harris評分，并進行髖關節(jié)活動度的評價。在治療3個月后患者嚴重的髖關節(jié)疼痛得到了明顯緩解，疼痛評分、活動度和MR結果顯示患者的缺血性股骨頭壞死接近好轉。在治療18個月和21個月后患者的疼痛評分、活動度和MR結果顯示患者的缺血性股骨頭壞死完全好轉。由此可見局部注射脂肪干細胞對早期缺血性股骨頭壞死確有治療作用，可以減輕患者的髖關節(jié)疼痛，改善關節(jié)功能，阻止病情進展，但該研究屬于個案報道，還需要增加病例數(shù)，延長隨訪時間，并設置對照組。還有該研究聯(lián)合運用了脂肪干細胞及富血小板血漿，因此還需對比一下兩者的作用。這樣得出的結論會更有說服力[26]。

ADSCs的具體成骨性能和機制目前尚不完全清楚，因此真正應用于臨床還需要進一步研究其作用機制及副作用。

1.4 外周血造血干細胞（PBSCs）

PBSCs具有分化和組織修復能力，可以分化為骨細胞、軟骨細胞等。

余蓮[27]運用動員后自體PBSCs移植聯(lián)合髓芯減壓、隧道減壓、死骨刮除加植骨治療早中期股骨頭骨壞死患者21例，ARCO Ⅰ期2例，Ⅱ期11例，Ⅲ期8例。術中所有患者均行髓芯減壓+隧道減壓，Ⅲ期患者加做死骨刮除加自體髂骨植骨。后經(jīng)減壓隧道注入自體干細胞混懸液。術后隨訪6～41個月，參照王巖等[28]股骨頭缺血性壞死療效評價法（百分法）對疼痛、行走距離、關節(jié)功能、X射線評價（建立在Ficat分期基礎上）等指標進行治療前后對比，綜合評估治療效果。療效評價標準：優(yōu)>90分，良75～90分，可60～74分，差<60分。最終有2例患者術后隨訪不足6個月未進行X射線或CT復查被剔除，其余19例患者全部完成6～41個月隨訪，總優(yōu)良率為84.2%。Ⅰ、Ⅱ期優(yōu)良率為100%，Ⅲ期優(yōu)良率為62.5%，Ⅰ、Ⅱ期優(yōu)良率明顯大于Ⅲ期（χ2=4.92，P<0.05）。由此可見動員后自體外周造血干細胞移植用于早中期股骨頭缺血性壞死可以獲得較好療效，患者術后疼痛較術前減輕，行走距離延長，關節(jié)功能得到明顯改善，并且術前分期較早的患者預后更好。因此早期診斷并及時進行有效的治療是提高股骨頭骨壞死治療效果的關鍵。不過該方法遠期效果如何還需更多的病例積累和長期隨訪。

鄭越等[29]觀察頭頸開窗減壓自體髂骨聯(lián)合PBSCs移植治療早期股骨頭缺血性壞死的效果。共隨訪21例患者（36髖），隨訪時間12～48個月。按ARCO分期標準，Ⅰ期7髖，Ⅱ期29髖。根據(jù)治療前后癥狀、Harris評分、X線及CT結果進行評價，分析其治療效果。隨訪發(fā)現(xiàn)其中29髖疼痛消失，活動自如，X線、CT顯示股骨頭密度、骨小梁結構、髖關節(jié)間隙較治療前明顯改善，療效為優(yōu);6髖病情緩解，療效為良;1髖病情加重，療效為差，治療總優(yōu)良率為97%?；颊逪arris評分由治療前平均（60.9±5.6）分增至治療后平均（90.5±5.1）分，差異有顯著性意義（P<0.05）。隨訪結果提示頭頸開窗減壓病灶清除植骨聯(lián)合外周血造血干細胞移植對早中期股骨頭骨壞死療效較好，遠期效果也有一定優(yōu)勢，是一種可能有效阻止股骨頭塌陷、延緩全髖關節(jié)置換時間的治療方法，若要取得完美的治療效果有待于進一步臨床觀察，增加病例數(shù)并延長隨訪時間。

雖然PBSCs應用廣泛，但如何將該細胞有效地分布到壞死區(qū)及達到有效濃度有待進一步研究。

1.5 骨骼干細胞（Skeletal Stem Cells，SSCs）

SSCs和打壓植骨（Impact Bone Grafting，IBG）可以結合而產(chǎn)生一種機械穩(wěn)定的活骨復合材料。這種治療方案已被用于股骨頭缺血性壞死的治療[30]。

Aarvold[31]運用骨骼干細胞聯(lián)合打壓植骨治療股骨頭骨壞死。共4位患者，均為雙側股骨頭骨壞死?；颊叩淖篌y均為Ficat and Arlet Ⅱ期，采用SSCs聯(lián)合IBG進行治療，有3位患者的右髖為Ficat and Arlet Ⅲ期或Ⅳ期，需要行全髖關節(jié)置換術。在移植前該團隊還利用打壓植骨所需同種異體骨（來自新鮮冷凍股骨頭）以及SSCs樣品進行了基礎實驗以確認細胞活性。通過隨訪發(fā)現(xiàn)，有3位患者在術后22～44個月表現(xiàn)出無癥狀，并且影像學上沒有股骨頭塌陷的證據(jù)。只有1位患者出現(xiàn)了病情進展，需要行雙側全髖關節(jié)置換術。在基礎實驗中，將樣品在基礎培養(yǎng)基中培養(yǎng)14、28、42天，每2周換1次培養(yǎng)基，之后用細胞追蹤Cell Tracker green and ethidium homo-dimer（CTG-EH）進行染色，發(fā)現(xiàn)SSCs經(jīng)過培養(yǎng)后能在體內(nèi)存活較長時間并分化。在隨訪結束后該團隊收集了出現(xiàn)病情進展的患者的雙側股骨頭，行Micro-CT檢查并重建，后進行固定。接著在樣品股骨頸處取下適量正常的骨小梁、移植骨、皮質(zhì)骨，在股骨頭內(nèi)取下適量的塌陷的壞死骨，對骨小梁、移植骨、壞死骨行組織學檢查，對骨小梁、移植骨、皮質(zhì)骨行機械檢測。結果發(fā)現(xiàn)塌陷主要集中在壞死區(qū)，主要是殘存的壞死骨造成的，不過在打壓植骨處出現(xiàn)了有活性的新生骨。Micro-CT顯示在打壓植骨通道中沒有任何壞死和纖維化組織，說明植入的骨組織保持了完整性，并得到了吸收或者重塑。組織學檢查顯示了打壓植骨處出現(xiàn)了成熟的骨小梁結構。破骨細胞和Howship空隙標志著正常重塑和移植骨薄片狀微結構的出現(xiàn)，空隙中出現(xiàn)了骨細胞，這些組織在結構上和正常骨小梁相同。這說明SSCs聯(lián)合打壓植骨可以促進經(jīng)過重塑的骨結構的出現(xiàn)。壓力測試顯示新生骨的強度和正常骨小梁接近。移植骨的聚合體在植入早期會在很小的壓力下破碎，但是移植骨最終均保持了自己的外形，這說明自植入后移植骨的結合力一直在增強。Micro-CT也顯示移植骨是緊密連結的，結合壓力測試結果，證明了打壓植骨的結構完整性。結合臨床研究和基礎實驗可以得出，SSCs聯(lián)合IBG可以給壞死區(qū)成骨提供相應生物學刺激，促進結構、強度與正常骨小梁類似的新生骨的形成，從而給軟骨下骨提供力學支撐，有效地阻止了股骨頭壞死區(qū)的塌陷，也就推遲了患者行全髖關節(jié)置換術的時間。不過還需要進一步研究該方法的副作用以及將其與其他治療方法進行比較，以更好地評估該方法對股骨頭骨壞死的治療作用。

2結論

雖然干細胞移植在股骨頭骨壞死的治療中取得了令人鼓舞的結果，但是該方法在廣泛應用于臨床之前還有一些問題需要考慮并解決：（1）干細胞的分離和擴增效率[32];（2）成骨標志物的表達及其穩(wěn)定性[32];（3）如何將干細胞和支架或者載體聯(lián)合應用可以提高治療效果;（4）應用干細胞治療的長期安全性。

3展望

目前關于干細胞移植在股骨頭骨壞死治療中應用的文獻報道較多，但多集中在相關機制研究或動物試驗方面。也有相關臨床試驗，但存在樣本量少、隨訪時間短、方法學不夠嚴謹或缺乏對照組等不足。因此如何在臨床上開展大樣本量隨訪時間較長的隨機對照試驗是未來的研究方向之一。

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（收稿日期：2018-07-19）