通絡(luò)益智湯預(yù)防腦惡性腫瘤顱腦放療患者認(rèn)知損害臨床研究

謝芳　韋小白　張璽煒　高洪元　李丹　吳學(xué)勇

摘要：目的 觀察通絡(luò)益智湯對(duì)腦惡性腫瘤顱腦放療患者認(rèn)知損害的預(yù)防作用。方法 采用隨機(jī)數(shù)字表法將腦惡性腫瘤顱腦放療患者分為研究組和對(duì)照組各60例。2組均放療1個(gè)療程。研究組在放療同時(shí)予通絡(luò)益智湯，每日1劑，水煎，分2次服用，30 d為1個(gè)療程，連續(xù)治療6個(gè)療程。比較2組臨床療效，于放療前1周及放療后1、3、6個(gè)月觀察2組蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（MoCA）評(píng)分，評(píng)估2組認(rèn)知損害（MoCA評(píng)分<26分）發(fā)生率，并觀察2組中醫(yī)癥狀積分。結(jié)果 研究組、對(duì)照組分別脫落12、9例。研究組總有效率為81.2%（39/48），對(duì)照組為15.6%（8/51），研究組明顯優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）。放療后1、3、6個(gè)月，對(duì)照組MoCA評(píng)分均低于26分，與本組放療前1周比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），研究組MoCA評(píng)分未見明顯變化；2組放療后同一時(shí)點(diǎn)比較，研究組MoCA評(píng)分優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）。放療后1、3、6個(gè)月，研究組認(rèn)知損害發(fā)生率與放療前1周比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），對(duì)照組認(rèn)知損害發(fā)生率上升（P<0.05）。2組放療后同一時(shí)點(diǎn)比較，研究組認(rèn)知損害發(fā)生率低于對(duì)照組（P<0.05）。與本組放療前比較，研究組放療后1、3、6個(gè)月中醫(yī)癥狀積分降低（P<0.05），對(duì)照組放療后3、6個(gè)月中醫(yī)癥狀積分升高（P<0.05）；2組放療后同一時(shí)點(diǎn)比較，研究組中醫(yī)癥狀積分明顯低于對(duì)照組（P<0.05）。治療組肝功能異常2例，2組未見其他不良事件。結(jié)論 腦惡性腫瘤顱腦放療可引起認(rèn)知功能損害，通絡(luò)益智湯對(duì)放療出現(xiàn)的認(rèn)知損害有預(yù)防作用，可明顯緩解患者臨床癥狀。

關(guān)鍵詞：通絡(luò)益智湯；腦腫瘤；放療；認(rèn)知障礙；中藥預(yù)防

中圖分類號(hào)：R273 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1005-5304（2019）03-0011-05

Abstract： Objective To explore the effects of Tongluo Yizhi Decoction on preventing cognitive impairment in brain malignant tumor radiotherapy. Methods The patients with brain malignant tumors radiotherapy were divided into the study group and the control group by random number table method， with 60 cases in each group. Both groups received one course of radiotherapy. In the study group， Tongluo Yizhi Decoction was given at the same time of radiotherapy， one dosage per day， decocted in water， twice a day， orally. 30 days were one treatment course， lasting for six courses. The clinical efficacy of the two groups was compared. Montreal Cognitive Assessment Scale （MoCA） scores in both groups were observed 1 week before radiotherapy and 1， 3， and 6 months after radiotherapy. Cognitive impairment （MoCA score < 26 points） in both groups were evaluated. TCM symptom scores in both groups were observed. Results Totally 12 cases and 9 cases were lost in study group and control group， respectively. The total effective rate was 81.2% （39/48） in the study group and 15.6% （8/51） in the control group. The study group wassignificantly better than the control group （P<0.05）. At 1， 3， and 6 months after radiotherapy， the MoCA scores of the control group were all lower than 26 points， and the difference was statistically from before radiotherapy （P<0.05）. There was no significant change in the MoCA score of the study group. The MoCA scores of the study group were better than those of the control group at the same time point after radiotherapy （P<0.05）. At 1， 3， and 6 months after radiotherapy， the incidence of cognitive impairment in the study group was not different from that before radiotherapy （P>0.05）， and the incidence of cognitive impairment in the control group increased （P<0.05）. The incidence of cognitive impairment in the study group was lower than that in the control group at the same time point after radiotherapy （P<0.05）. Compared with before radiotherapy， the TCM symptom scores of the study group significantly decreased at 1， 3， and 6 months after radiotherapy （P<0.05）， and the TCM symptom scores of the control group increased at 3 and 6 months after radiotherapy （P<0.05）. Compared with the control group， TCM symptom scores of the study group were lower than those of the control group at the same time point after radiotherapy（P<0.05）. There were 2 cases of abnormal liver function in the study group， and no other adverse events were seen in both groups. Conclusion Brain malignant tumor radiotherapy can cause cognitive impairment， and Tongluo Yizhi Decoction can prevent cognitive impairment in brain tumor radiotherapy and relieve clinical symptoms of patients.

Keywords： Tongluo Yizhi Decoction； brain tumor； radiotherapy； cognitive impairment； TCM prevention

顱腦放療是治療腦惡性腫瘤的主要手段之一。近年隨著多學(xué)科診治技術(shù)的進(jìn)步，腦惡性腫瘤患者的生存期明顯延長(zhǎng)。認(rèn)知功能損害是顱腦放療常見的不良反應(yīng)，占長(zhǎng)期生存患者的40%～50%[1]。由于引起放射性腦損傷的具體機(jī)制不明，其治療目前局限在藥物、高壓氧及手術(shù)，缺乏有效的防治手段。研究顯示，中醫(yī)藥對(duì)放療損害有預(yù)防作用[2]，能干預(yù)手術(shù)后認(rèn)知功能障礙[3]，改善癡呆患者中醫(yī)證候[4]。本研究采用通絡(luò)益智湯治療腦惡性腫瘤放療患者，觀察其對(duì)放療認(rèn)知損害的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選擇2015年11月-2018年2月本院腫瘤科腦惡性腫瘤患者120例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為研究組和對(duì)照組各60例。截至2018年8月，完成放療后6個(gè)月隨訪患者99例，完成放療后1個(gè)月隨訪116例，完成放療后3個(gè)月隨訪109例，最終進(jìn)行數(shù)據(jù)分析99例。2組性別、年齡、美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組體力狀況（ECOG PS）評(píng)分[5]、腦腫瘤分類、蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（MoCA）評(píng)分、中醫(yī)癥狀積分及放射平均劑量比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性，見表1。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)[倫（2016-03）號(hào)]。

1.2 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)《現(xiàn)代腫瘤學(xué)（第二版）》[6]確定顱內(nèi)腫瘤和顱內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)。腦膠質(zhì)瘤、腦淋巴瘤、腦生殖細(xì)胞瘤均經(jīng)組織學(xué)病理診斷，腦轉(zhuǎn)移瘤為原發(fā)腫瘤明確后出現(xiàn)顱內(nèi)占位性病變征象者。

1.3 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)

參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[7]制定腎精虧虛、血瘀痰阻辨證標(biāo)準(zhǔn)。癥狀：頭暈耳鳴、腰膝酸軟、失眠多夢(mèng)、反應(yīng)遲鈍、記憶力減退、健忘、計(jì)算能力下降、言語(yǔ)不利、神情呆滯。舌脈：舌質(zhì)黯淡或有瘀點(diǎn)、瘀斑，舌苔膩，脈滑或澀。

1.4 納入標(biāo)準(zhǔn)

①年齡≥18歲，接受頭顱放療的腦原發(fā)或轉(zhuǎn)移性腫瘤者；②經(jīng)病理學(xué)證實(shí)；③ECOG PS評(píng)分≤2分；④預(yù)計(jì)生存時(shí)間≥3個(gè)月；⑤符合上述中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)；⑥放療前中性粒細(xì)胞絕對(duì)值≥1.5×109/L，Hb≥9 g/L，PLT≥100×109/L，AST、ALT≤1.5×正常上限（ULN），TBil≤1.5×ULN；血肌酐≤1.5×ULN；⑦無嚴(yán)重的心肺功能障礙；⑧患者對(duì)本研究知情，并簽署知情同意書。

1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)

①放療前診斷為阿爾茨海默病者；②妊娠期或哺乳期女性；③有嚴(yán)重的危害患者安全或影響其完成研究的伴隨疾??；④研究者認(rèn)為不適合入組者。

1.6 脫落標(biāo)準(zhǔn)

①依從性差，隨訪與服藥不能按照計(jì)劃進(jìn)行者；②由于失訪不再接受治療和測(cè)試者。

1.7 治療方法

2組均行放療。使用VARIAN直線加速器（型號(hào)CX），6 MV能量X線，定位采用熱塑面膜固定頭部，使用VARIAN自帶的Eclipse TPS系統(tǒng)勾畫靶區(qū)，調(diào)強(qiáng)適形方式，常規(guī)分割，每周照射5次，根據(jù)不同病種，劑量為DT 30 Gy/10次～DT 60 Gy/30次。腦膠質(zhì)瘤DT 60 Gy/30次，腦淋巴瘤DT 40 Gy/20次，腦生殖細(xì)胞瘤全中樞劑量DT 36 Gy/20次、腦部病灶加量DT 20 Gy/10次，腦轉(zhuǎn)移瘤DT 30 Gy/10次。治療1個(gè)療程。

研究組在放療同時(shí)予通絡(luò)益智湯：黨參18 g，鹿角12 g，菟絲子30 g，淫羊藿15 g，益智仁27 g，丹參15 g，水蛭3 g，地龍9 g，石菖蒲18 g，遠(yuǎn)志6 g，天竺黃18 g，制何首烏18 g，僵蠶6 g。每日1劑，水煎，分2次服用。30 d為1個(gè)療程。連續(xù)治療6個(gè)療程。

1.8 觀察指標(biāo)

1.8.1 蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表評(píng)分

于放療前1周和放療后1、3、6個(gè)月進(jìn)行MoCA評(píng)分，以評(píng)定患者認(rèn)知功能[8]。MoCA評(píng)分<26分為認(rèn)知損害。計(jì)算認(rèn)知損害發(fā)生率（認(rèn)知損害例數(shù)÷總例數(shù)）。

1.8.2 中醫(yī)癥狀積分

參照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[9]進(jìn)行評(píng)分。頭暈耳鳴、腰膝酸軟、失眠多夢(mèng)、反應(yīng)遲鈍、記憶力減退、健忘、計(jì)算能力下降、言語(yǔ)不利、神情呆滯按癥狀無、輕、中、重分別計(jì)0、1、2、3分。各項(xiàng)癥狀得分之和為中醫(yī)癥狀積分。

1.8.3 安全性評(píng)價(jià)

服用中藥期間每2周進(jìn)行安全評(píng)估（一般病史、物理檢查），每4周檢測(cè)血常規(guī)及肝、腎功能。

1.9 療效標(biāo)準(zhǔn)

參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[7]評(píng)價(jià)療效。顯效：與治療前比較，治療后中醫(yī)癥狀積分下降≥2/3；有效：中醫(yī)癥狀積分下降1/3～2/3；無效：中醫(yī)癥狀積分下降≤1/3。

1.10 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。計(jì)量資料以

—x±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料組間比較采用卡方檢驗(yàn)。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組治療不同時(shí)點(diǎn)蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表評(píng)分比較

放療后1、3、6個(gè)月，對(duì)照組MoCA評(píng)分均低于26分，與本組放療前1周比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），研究組MoCA評(píng)分未見明顯變化。2組放療后同一時(shí)點(diǎn)比較，研究組MoCA評(píng)分優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）。見表2。

2.2 2組治療不同時(shí)點(diǎn)認(rèn)知損害情況比較

放療后1、3、6個(gè)月，研究組認(rèn)知損害發(fā)生率與放療前比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），對(duì)照組認(rèn)知損害發(fā)生率明顯增加（P<0.05）。2組放療后同一時(shí)點(diǎn)比較，研究組認(rèn)知損害發(fā)生率均明顯低于對(duì)照組（P<0.05）。見表3。

2.3 2組中醫(yī)療效比較

研究組總有效率為81.2%（39/48），對(duì)照組為15.6%（8/51），研究組優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）。見表4。

2.4 2組治療不同時(shí)點(diǎn)中醫(yī)癥狀積分比較

與本組放療前1周比較，研究組放療后1、3、6個(gè)月中醫(yī)癥狀積分明顯降低（P<0.05），對(duì)照組放療后3、6個(gè)月中醫(yī)癥狀積分明顯升高（P<0.05）。2組放療后同一時(shí)點(diǎn)比較，研究組中醫(yī)癥狀積分明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。研究組頭暈耳鳴、失眠多夢(mèng)、記憶力減退、健忘評(píng)分放療后3、6個(gè)月較放療前1周明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。對(duì)照組反應(yīng)遲鈍、健忘、計(jì)算能力下降評(píng)分隨放療后時(shí)間延長(zhǎng)升高，放療后6個(gè)月與放療前1周比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表5。

2.5 安全性評(píng)估

研究組治療期間ALT增高2例，最高212 μg/dL，停用中藥并予保肝治療，2周后復(fù)查肝功能恢復(fù)正常。2組未見其他不良事件。

3 討論

放射性腦損傷主要是由于放射線造成局部組織損傷和血腦屏障功能缺失引起，接受了大劑量照射的患者更易出現(xiàn)。腦組織病理?yè)p害包括血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷和腦白質(zhì)脫髓鞘改變，根據(jù)癥狀出現(xiàn)的先后，放射性腦損傷通常分為急性期、亞急性期和晚期。急性期病理改變?yōu)檠X屏障受損、血管性腦水腫等，多發(fā)生在放療后4周內(nèi)；亞急性期改變?yōu)槟X白質(zhì)脫髓鞘，出現(xiàn)在放療后1～6個(gè)月；晚期改變?yōu)樯窠?jīng)纖維脫髓鞘、凝固性壞死及血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，大多發(fā)生于放療后6個(gè)月之后[9]。Regine等[10]用簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表（MMSE）評(píng)估182例放療后腦腫瘤患者的認(rèn)知情況，放療后2個(gè)月29%的患者和3個(gè)月16%的患者M(jìn)MSE評(píng)分下降。

在認(rèn)知功能的評(píng)價(jià)方法上，MoCA是一種對(duì)輕度認(rèn)知功能損害進(jìn)行快速篩查的評(píng)定工具，是根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)及MMSE的認(rèn)知項(xiàng)目設(shè)置和評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)制定的，于2004年11月確定最終版本，有研究表明，其用于篩查輕度認(rèn)知障礙的靈敏度優(yōu)于MMSE[11]。

文獻(xiàn)研究顯示，中醫(yī)預(yù)防和治療放射性損傷療效顯著，如劉倩等[12]用銀翹散加減方聯(lián)合地塞米松漱口液防治放射性口腔黏膜損害，黏膜損害反應(yīng)小、疼痛緩解快；王紅陽(yáng)等[13]用清金補(bǔ)肺湯防治急性放射性肺損傷，發(fā)現(xiàn)中藥組放射性肺損傷發(fā)生率最低；田艷萍等[14]用參苓白術(shù)散治療直腸放射性損傷同樣取得較好療效。

放射性腦損傷屬中醫(yī)學(xué)“癡呆”范疇，由于放療毒損腦絡(luò)，引起髓海虧虛、痰濁瘀血，在改善癡呆、認(rèn)知功能方面，補(bǔ)虛扶正為首選，其次為活血化瘀[15]。

本研究顯示，研究組放療后1、3、6個(gè)月MoCA評(píng)分與放療前1周比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明研究組放療后未出現(xiàn)認(rèn)知功能下降。對(duì)照組放療后1、3、6個(gè)月MoCA評(píng)分下降且均小于26分，表明顱腦放療造成患者認(rèn)知功能損害（P<0.05）。研究組認(rèn)知損害患者明顯少于對(duì)照組（P<0.05）。放療后1、3、6個(gè)月，研究組MoCA評(píng)分高于對(duì)照組（P<0.05），表明通絡(luò)益智湯可改善顱腦放療認(rèn)知損害，發(fā)揮預(yù)防性腦保護(hù)作用。研究組治療后中醫(yī)癥狀積分明顯改善（P<0.05）。由此可見，通絡(luò)益智湯在放射性腦損害的防護(hù)上發(fā)揮一定的預(yù)防和保護(hù)的作用，具體機(jī)制值得進(jìn)一步深入研究。

參考文獻(xiàn)：

[1] JOHANNESEN T B， LIEN H H， HOLE K H， et al. Radiological and clinical assessment of long-term brain tumour survivors after radiotherapy[J]. Radiother Oncol，2003，69（2）：169-176.

[2] 王海濱，王宜宗，訾華浦.加味百合地黃湯治療放射性肺炎療效觀察[J].中醫(yī)臨床研究，2015，7（22）：28-30.

[3] 鄧強(qiáng)，張海清，張彥軍.中藥辨證干預(yù)老年骨折術(shù)后認(rèn)知功能障礙療效分析及機(jī)理探討[J].中國(guó)中醫(yī)骨傷科雜志，2014，22（9）：20-22.

[4] 王輝，李建霞，尹英杰.化濁益神湯與吡拉西坦治療血管性癡呆的療效比較[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2014，23（25）：2774-2776.

[5] OKEN M M， CREECH R H， TORMEY D C， et al. Toxicity and response criteria of the Eastern Cooperative Oncology Group[J]. Am J Clin Oncol，1982，5（6）：649-655.

[6] 湯釗猷.現(xiàn)代腫瘤學(xué)（第二版）[M].上海：復(fù)旦大學(xué)出版社，2003：1418-1446.

[7] 鄭筱萸.中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）[M].北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2002：312-316.

[8] NASREDDINE Z S， PHILLIPS N A， B?DIRIAN V， et al. The Montreal Cognitive Assessment， MoCA：a brief screening tool for mild cognitive impairment[J]. J Am Geriatr Soc，2005，53（4）：695-699.

[9] 國(guó)家中醫(yī)藥管理局.中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)[M].南京：南京大學(xué)出版社，1994：7，48.

[10] REGINE W F， SCOTT C， MURRAY K， et al. Neurocognitive outcome in brain metastases patients treated with accelerated- fractionation vs. accelerated-hyperfractionated radiotherapy：an analysis from Radiation Therapy Oncology Group Study 91-04[J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys，2001，51（3）：711-717.

[11] 郭艷，蔣超.MoCA和MMSE量表在腦小血管病性認(rèn)知障礙中的應(yīng)用比較[J].中國(guó)老年學(xué)雜志，2014，34（4）：897-898.

[12] 劉倩，羅秀麗.銀翹散加減方防治鼻咽癌放療后口腔黏膜損傷29例[J].陜西中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2012，35（2）：43-44.

[13] 王紅陽(yáng)，房麗，王慧，等.清金補(bǔ)肺湯防治急性放射性肺損傷臨床觀察[J].山東醫(yī)藥，2010，50（4）：57-59.

[14] 田艷萍，王旗春.參苓白術(shù)散結(jié)合西藥灌腸治療直腸放射性損傷臨床觀察[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志，2008，28（2）：159-160.

[15] 胡增峣，黃晏，劉港，等.中藥復(fù)方治療老年癡呆的用藥規(guī)律分析[J].中藥藥理與臨床，2012，22（5）：252-256.

（收稿日期：2018-08-22）

（修回日期：2018-08-29；編輯：季巍?。?/p>