甘草解毒現(xiàn)代研究進展

李鵬杰　鄧毅　曼瓊　楊秀娟　楊志軍

摘要：甘草具“解百草毒”之功，常在組方中起解毒、調和諸藥的作用。中醫(yī)藥現(xiàn)代研究應用中，甘草解毒作用研究顯得尤為重要。本文歸納甘草解毒古籍記載，并從解毒作用、解毒機制方面對相關現(xiàn)代研究進行整理，為甘草解毒后續(xù)研究及應用提供參考。

關鍵詞：甘草；解毒；機制；綜述

中圖分類號：R284 文獻標識碼：A 文章編號：1005-5304（2019）03-0137-04

Abstract： Glycyrrhizae Radix et Rhizoma has the function of “detoxification for hundreds of herbs”， and often plays the role of detoxification and harmonization of various medicines in the formulated prescriptions. Study on detoxification effect of Glycyrrhizae Radix et Rhizoma has played an increasingly important role in modern research and application of TCM. This article summarized records about detoxification effect of Glycyrrhizae Radix et Rhizoma in ancient books， and combed relevant modern research from the aspects of detoxification effects and mechanism， with a purpose to provide references for further research and application of detoxification effect of Glycyrrhizae Radix et Rhizoma.

Keywords： Glycyrrhizae Radix et Rhizoma； detoxification； mechanism； review

甘草為豆科植物烏拉爾甘草Glycyrrhiza uralensis Fisch.、光果甘草Glycyrrhiza glabraL.或脹果甘草Glycyrrhiza inflata Bat.的干燥根及根莖。主要來源于內蒙古、甘肅、新疆等地，具有補氣、解毒、祛痰、止咳、清熱、止痛等功效[1]。

《藥治通法補遺》認為“是藥三分毒”。藥可以分為解藥和毒藥?！岸舅帯倍肿钤缬涊d于《周禮·天官記》“聚毒藥以共醫(yī)事”。在中醫(yī)藥理論的指導下，毒藥有兩方面：一是毒藥，二是解藥。一些藥物服用之后出現(xiàn)呼吸急促，惡心，甚至導致死亡，這些認為是毒藥。若將有毒藥物應用中醫(yī)“以毒攻毒”的原理治療疾病，便被認為是解藥。甘草具有“解百草毒”的美名。古人常用甘草汁炮制川烏、半夏等有毒中藥，在烏頭湯等復方中加入甘草，以降低或消除其毒性；現(xiàn)代臨床應用甘草拮抗某些化學藥物的毒性，如抗腫瘤藥、抗結核藥等[2]；還可治療重金屬中毒，如砷、鉛等。藥理學研究表明，甘草減毒的物質基礎為甘草甜素、甘草次酸等成分[3-5]。本文就甘草解毒的應用及機制相關研究進行綜述。

1 甘草解毒的古籍記載

《本草經(jīng)》記載“甘草得中和之性，有調補之功，故毒藥得之解其毒，剛藥得之和其性，表藥得之助其外，下藥得之緩其速。隨氣藥入氣，隨血藥入血，無往不可，故稱國老”?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》曰：“堅筋骨，長肌肉，倍力，金瘡尰，解毒。”《本草綱目》載“解百藥毒，為九土之精，安和七十二種石，一千二百種草”?！毒霸廊珪静菡吩疲骸案什菸吨粮?，得中和之性，有調補之功，故毒藥得之解其毒。”《本草蒙筌》載甘草與黑豆煮汁服，可治飲饌、砒中毒；《圣濟總錄》載甘草與貝子、胡粉制成散劑沖服，可治食諸菜蕈菌中毒；《證治準繩》中提及甘草和白礬、延胡索聯(lián)用，可解中藥毒；《?溪秘傳簡驗方》記載甘草單用治蛇毒等。綜上，甘草解毒在古代主要用于解蕈菌中毒、蛇毒、砒中毒及有毒中藥等。

2 甘草解毒的現(xiàn)代應用

2.1 對藥物的解毒作用

2.1.1 中藥

甘草解有毒中藥的應用，主要體現(xiàn)對體外檢測有毒中藥有毒成分的變化和體內對肝、腎等臟腑的影響。

通過采用HPLC和HPLC-質譜法檢測附子甘草配伍合煎劑及單煎劑中化合物的變化，與單煎劑相比，合煎劑中甘草苷、甘草酸、烏頭堿等含量均有所下降[6-7]。郭玉巖等[8]采用超高效液相色譜-質譜技術檢測馬錢子單劑量和配伍甘草馬錢子堿、士的寧的含量，發(fā)現(xiàn)配伍甘草的馬錢子堿、士的寧的含量均低于馬錢子單劑量組的含量，推斷甘草能降低馬錢子堿、士的寧等的煎出率，降低馬錢子堿的峰濃度和半衰期，緩解馬錢子的毒性[9-12]。通過建立人體結腸腺癌細胞單層細胞模型，進一步研究馬錢子與甘草苷合用對馬錢子堿、士的寧吸收與轉運，含甘草苷的組對馬錢子堿、士的寧的轉運能力下降，使體內馬錢子堿含量降低[13-14]。馬致潔等[15]通過大鼠給藥雷公藤單劑量組、配伍甘草組，檢查肝組織病理形態(tài)等變化，發(fā)現(xiàn)雷公藤單劑量組對肝組織損傷比配伍甘草組損傷嚴重。范金晶等[16]通過大鼠灌胃黃藥子單煎劑組、甘草合煎劑組，觀察大鼠腎臟形態(tài)，發(fā)現(xiàn)單煎劑組對腎臟形態(tài)破壞程度均比合煎劑組嚴重。

2.1.2 西藥

甘草對西藥的解毒主要集中于抗腫瘤藥、抗結核藥等。閆玉蘭等[17]采用前瞻性隨機對照研究，通過給予異甘草酸鎂和谷胱甘肽對鉑類、嘧啶類等化療藥物引起肝損傷的比較，得知異甘草酸鎂能降低初治胃腸道腫瘤患者化療后肝功能的指標性成分，對肝臟起到保護作用。何華等[18-19]研究甘草提取物對抗阿霉素心臟毒性影響，發(fā)現(xiàn)甘草能降低阿霉素引起的機體活性成分，恢復機體生理正常。

2.2 重金屬

甘草解重金屬毒性的報道較少。劉秀英等[20-21]研究鎘中毒對腎損害和肝損傷，發(fā)現(xiàn)甘草甜素能延緩、降低鎘中毒大鼠血清轉氨酶的升高，顯著減輕肝細胞腫脹、壞死及肝線粒體、滑面內質網(wǎng)病變程度，明顯減少染鎘在肝臟的蓄積，顯著提高肝內誘導的金屬硫蛋白量，此過程可能與其減少染鎘初期鎘在肝臟的蓄積及誘導金屬硫蛋白有關。

2.3 農(nóng)藥

甘草解農(nóng)藥毒，主要用于解有機磷等農(nóng)藥的毒性。陳國杰等[22]利用大黃、芒硝、甘草三者導瀉、解毒、保護胃腸黏膜等藥理作用以及三者有效成分與百草枯在體內的代謝反應，恢復肺的功能，取得顯著效果。張偉等[23]通過建立急性腎損傷大鼠動物模型，分別灌胃百草枯、百草枯+甘草酸二銨，結果發(fā)現(xiàn)給予甘草酸二銨的腎組織形態(tài)較單給予百草枯的形態(tài)損傷減輕，死亡率降低。

2.4 食物

甘草解食物中毒的現(xiàn)代研究較少。張翔等[24]研究食物玉米發(fā)霉導致的中毒，通過給予甘草綠豆解毒湯治療，使牛的心律恢復正常，具有顯著的效果。還有通過服用甘草，對烏桕、山荔枝、不潔肉食等中毒起到明顯的解毒作用。

3 甘草解毒的機制研究

3.1 與毒物發(fā)生化學反應

甘草在體內、外均可與毒物發(fā)生反應。劉建群等[25]采用液相色譜-質譜聯(lián)用檢測雷公藤甲素和雷公藤內酯酮體的代謝產(chǎn)物，推斷甘草能加快體內的氧化反應和羥基化反應，從而降低毒性。楊明等[26]認為甘草中酸性成分及含羥基成分與附子中二萜類雙酯型生物堿發(fā)生沉淀反應和絡合反應，降低生物堿含量和體內代謝，增強心肌細胞Na+-K+-ATP酶的活性，抑制心肌細胞Na+通道的開放，恢復心律正常。

3.2 腎上腺皮質激素樣作用

甘草腎上腺皮質激素樣作用，主要通過抗炎、提高機體對毒物耐受性而解毒。卓實等[27]發(fā)現(xiàn)川楝素能改變肝臟中丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、堿性磷酸酶（ALP）及天冬氨酸氨基轉移酶（AST）等含量，誘導腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和白細胞介素（IL）-6的升高，甘草可以修復TNF-α、IL-6等因子及恢復指標含量的變化，對抗肝勻漿中谷胱甘肽（GSH）的降低，緩解川楝子的肝毒性。此外，通過檢測血清中的AST、ALT、血清肌酐、尿素等指標性成分及IL-1β、IL-6等因子變化，判斷甘草炮制雷公藤可降低環(huán)氧二萜酯類化合物，減輕雷公藤的毒性[28]。

3.3 調節(jié)肝臟P-450酶系，抑制毒物活化，誘導毒物代謝

毒物在體內代謝分為Ⅰ相代謝和Ⅱ相代謝，Ⅰ相代謝通過氧化、還原等反應使非極性脂溶性化合物變?yōu)闃O性和水溶性較高而活性較低的代謝物，Ⅱ相代謝通過糖苷結合、硫酸化等反應將內源性極性小分子物質經(jīng)共價鍵結合到外源物質，生成外源物的非活性形式，從而促進體外排泄[29-30]。目前研究表明，Ⅱ相代謝酶組成型雄甾烷受體、孕烷受體、糖皮質激素受體、芳香烴受體、核因子E2 P45、相關因子2（Nrf2）及過氧化酶體增值物活化受體（PPAR）等的調節(jié)。核受體對酶誘導的轉錄有靶基因、順式作用元件、配體、受體、輔因子等參與其中[31-32]。甘草及其有效成分可誘導Ⅰ相解毒酶細胞色素P450酶系（CYP1A1、CYP3A4）上調和降低活性氧水平，并可通過調控Nrf2抗氧化反應元件信號通路，同時Ⅱ相解毒酶葡萄糖醛酸轉移酶、谷胱甘肽S轉移酶與轉運體G蛋白耦聯(lián)受體在去除毒代謝物和排泄等方面起著重要的作用，并且協(xié)同作用密切，加強毒物的外排[33-35]。

苗瀟磊等[36]通過采用Trizol法提取RNA，發(fā)現(xiàn)次烏頭堿、甘草苷合用可降低次烏頭堿誘導的CYP3A1、CYP3A2、CYP2C7和CYP2C11等活性。邢盼盼等[37]通過定量反轉錄聚合酶鏈式反應技術及酶標儀檢測發(fā)現(xiàn)，配伍甘草苷、甘草次酸，使肝臟中CYP3A1、CYP1A2、CYP2E1、CYP2C11等氧化酶的mRNA表達及活性恢復正常，降低馬錢子的毒性作用。

卜曉芬等[38]通過建立酒精性脂肪肝肝細胞模型，研究甘草甜素解酒精中毒的作用機制，發(fā)現(xiàn)酒精能引起脂肪肝肝細胞中三酰甘油（TG）水平升高，ALT、AST泄漏量增多，核受體超家族轉錄因子y、“堿性螺旋-環(huán)-螺旋-亮氨酸拉鏈”結構的核轉錄因子1及固醇調節(jié)元件結合蛋白裂解激活蛋白的表達升高，而甘草甜素能有效恢復TG水平，減少AST、ALT泄漏量，下調轉錄因子和蛋白的表達，從而誘導酒精性脂肪肝肝細胞的改變，推斷為甘草解酒毒的機制。

華碧春等[39]研究甘草解黃藥子甲素、乙素、丙素所引起的肝毒性，發(fā)現(xiàn)黃藥子中的有效成分使機體ALT、ALP、AST等含量升高，注射甘草水煎液，抑制細胞色素P450、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）、超氧化物歧化酶（SOD）等的活性。

3.4 誘導P-糖蛋白表達和功能

李瑩等[40-41]通過采用氣相色譜-質譜法檢測四逆湯和缺甘草四逆湯大鼠血漿中內源性代謝物變化和對心肌缺血再灌注模型損傷H9c2心肌細胞的調亡程度，推斷甘草能回調氨基酸，如亮氨酸、異亮氨酸等，使機體脂質代謝、糖酵解、三羧酸循環(huán)等代謝紊亂恢復正常，達到降低附子毒性的作用。

3.5 藥理作用對抗或緩解中毒癥狀

通過甘草解痙、抗心律失常和神經(jīng)保護等藥理作用對抗或緩解中毒癥狀。甘草黃酮能使烏頭堿誘導的心律潛伏期延長并減少心律失常的作用時間，對烏頭堿誘發(fā)的心律失常有明顯的拮抗作用，從而起減毒的作用。劉巧云等[42]從細胞層面對次烏頭堿配伍不同濃度甘草苷、甘草次酸研究，與次烏頭堿組相比，苷烏組、低酸烏組、中酸烏組、低酸苷烏組、中酸苷烏組引起細胞活力和OD值上升，提高SOD對O2-的能力，增強細胞抗氧化能力，降低次烏頭堿對心肌細胞的損傷；提高GSH-Px活性，降低心肌細胞早期調亡信號，起到減毒的效果。

何華等[18-19]發(fā)現(xiàn)阿霉素能誘導機體產(chǎn)生O2-，使SOD、GSH、過氧化氫酶等活性降低，使心肌線粒體產(chǎn)生大量的線粒體活性氧，從而抑制琥珀酸脫氫酶和細胞色素c氧化酶的代謝途徑，降低機體組織中的ATP和總高能磷酸物質含量，加快線粒體通路凋亡，通過配伍甘草提取物，加快清除O2-，抑制心肌細胞的非線粒體通路凋亡和線粒體通路凋亡，從而解毒。

可見，甘草發(fā)揮解毒作用主要是通過調節(jié)體內AST、ALT等含量，提高SOD、GSH等活性，降低毒物對肝細胞的損傷。

4 討論

甘草臨床應用廣泛，可解百藥毒，調和諸藥。甘草解毒的有效成分主要為甘草苷、甘草酸、甘草次酸等。綜上，甘草對藥物、食物、重金屬等中毒具有良好的解毒效果，但其研究仍處在初級階段。對甘草解毒的代謝產(chǎn)物以及甘草拮抗抗腫瘤藥和抗癌藥的毒性及機制研究較少。通過利用中藥多途徑、多層次、多靶點的性質，今后可采用代謝組學、蛋白質組學及基因組學等系統(tǒng)生物學手段，深入研究甘草解毒的作用機制及體內的代謝途徑，為甘草解毒提供依據(jù)。

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（收稿日期：2018-05-11）

（修回日期：2018-07-04；編輯：向宇雁）