中樞神經(jīng)系統(tǒng)耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染治療方案選擇

賈亮亮，汪震，邢翔飛，彭官良，金桂蘭，奚煒

中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染是神經(jīng)外科術(shù)后常見的嚴(yán)重并發(fā)癥，是一個涉及腦組織、脊髓以及被覆組織和鄰近結(jié)構(gòu)的多種病理過程[1]。由于近年來病原菌的耐藥率逐年上升以及血腦屏障等因素，許多抗菌藥物不能有效透過血腦屏障并在腦脊液及腦組織間液中形成有效殺菌濃度，從而使中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的治療非常困難。耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)是引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染常見致病菌，針對MRSA的治療，臨床常用的抗菌藥物有萬古霉素、替考拉寧及利奈唑胺，筆者從藥物代謝動力學(xué)、藥物經(jīng)濟學(xué)及藥物不良反應(yīng)三個方面比較了三種抗感染治療方案在中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染治療中的應(yīng)用及優(yōu)劣，以期為臨床顱內(nèi)感染的治療提供思路。

1 替考拉寧在中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染中的應(yīng)用

耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染防治專家共識中指出[2]，替考拉寧雖然具有較好的組織穿透性，但是其在腦脊液中含量很低，替考拉寧的血腦屏障通透率僅2.31%[3]，因此，替考拉寧一般不用于顱內(nèi)感染的治療。有研究[4]報道了對于腦膜瘤、垂體瘤、膠質(zhì)瘤等15例開顱術(shù)后的病人，術(shù)后12 h內(nèi)泵入替考拉寧400 mg，每12小時1次，并于給藥后不同時間點檢測腦脊液中替考拉寧濃度，結(jié)果顯示泵入后1 h替考拉寧腦脊液濃度達(dá)峰值(0.712±1.028)mg/L，后逐漸下降，在病人給予替考拉寧治療過程中，腦脊液中替考拉寧濃度均未能達(dá)到金黃色葡萄球菌最低抑菌濃度(MIC)，而替考拉寧體外MIC為1 mg/L。因此，對于開顱術(shù)后的病人，即使血腦屏障破壞，替考拉寧400 mg，每12小時1次，靜脈滴注的給藥方案，依然在腦脊液中無法形成有效的藥物濃度。

目前，替考拉寧透過血腦屏障的機制還不清楚，可以推測腦內(nèi)外藥物濃度差的提高，有利于腦內(nèi)藥物濃度的增加。Cruciani等[5]報道了1例腦脊液分流術(shù)繼發(fā)感染的病人，外周靜脈給予替考拉寧1 200 mg/d，測定腦脊液中替考拉寧濃度達(dá)到1.5～2.0 mg/L，因此，可嘗試增加替考拉寧的給藥劑量，以增加腦脊液中藥物濃度。

鞘內(nèi)注射是常用的一種給藥方式，可用于顱內(nèi)感染的治療。而采用替考拉寧鞘內(nèi)注射治療顱內(nèi)感染治療雖不常見，但亦有文獻(xiàn)報道。有研究對56例開顱術(shù)后繼發(fā)顱內(nèi)MRSA感染病人分別采用鞘內(nèi)注射萬古霉素和鞘內(nèi)注射替考拉寧方式治療，并通過細(xì)菌清除率和臨床療效兩個指標(biāo)評價兩種藥物治療效果。結(jié)果顯示采用鞘內(nèi)注射替考拉寧給藥方式，抗感染治療的顯效率為96.4%，細(xì)菌清除率為92.9%，與萬古霉素相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義，并且在治療過程中未出現(xiàn)與藥物鞘內(nèi)注射相關(guān)的不良反應(yīng)，因此結(jié)論認(rèn)為替考拉寧鞘內(nèi)注射對于治療顱內(nèi)MRSA感染是安全有效的[6]。但是該結(jié)論受納入研究數(shù)量和質(zhì)量所限，仍需要更多的高質(zhì)量的研究進(jìn)一步驗證。

因此，外周靜脈常規(guī)劑量給予替考拉寧，腦脊液中無法達(dá)到有效的藥物濃度，對于顱內(nèi)感染的控制無法達(dá)到滿意的效果。而外周靜脈大劑量使用替考拉寧以及鞘內(nèi)注射替考拉寧的方式雖可大幅增加腦脊液中藥物的濃度，但是其有效性和安全性仍需更高質(zhì)量的研究進(jìn)一步驗證。

2 萬古霉素腦室內(nèi)給藥與利奈唑胺靜脈給藥兩種方案優(yōu)缺點比較

萬古霉素外周靜脈給藥通常是治療顱內(nèi)MRSA治療的首選方案，但是由于萬古霉素具有一定的腎毒性，且開顱術(shù)后的病人通常需要使用甘露醇脫水降顱壓，這些藥物的使用可能會增加病人腎臟的負(fù)擔(dān)，造成腎臟的損傷。對于腎功能不全的病人，通常會選擇萬古霉素腦室內(nèi)給藥或替換為利奈唑胺靜脈給藥兩種給藥方式。

2.1萬古霉素腦室內(nèi)給藥治療1958年美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)了萬古霉素的臨床使用，批準(zhǔn)的給藥途徑僅為靜脈注射。隨后，萬古霉素更多的使用方法被開發(fā)出來，并取得了較好的治療效果，如利用萬古霉素口服不吸收的特點將萬古霉素用于抗生素相關(guān)性腹瀉的治療；將萬古霉素腦室內(nèi)注射，用于難治的顱內(nèi)感染。萬古霉素臨床應(yīng)用中國專家共識[7]中指出，采取腦室內(nèi)注射10 mg/d×9 d的給藥方式，腦脊液中萬古霉素的濃度可達(dá)到606 mg/L。其腦脊液中的濃度為外周靜脈給藥的近百倍。另外，由于腦室結(jié)構(gòu)復(fù)雜，腦表面溝回多，顱底腦池存在等客觀因素的存在，對于一些嚴(yán)重的腦室內(nèi)感染，病原菌可能會隨著腦脊液循環(huán)在一些溝回處沉積形成感染炎性產(chǎn)物死角，產(chǎn)生類似“生物被膜(biofilm)”的作用，進(jìn)而阻礙抗菌藥物發(fā)揮作用，引起感染復(fù)發(fā)[8]。而腦室給藥的方式將藥物直接注入至此，可破壞“生物被膜”，殺滅致病菌，感染部位的缺血也不影響療效，這對于疾病的控制有著極大的幫助。

但是對于腦室/鞘內(nèi)給藥的方式是否可以用于更多顱內(nèi)感染的病例，甚至成為某種常規(guī)，需要權(quán)衡該項操作帶來的不良反應(yīng)與其帶來的療效收益大小。腦室/鞘內(nèi)給藥引起的不良反應(yīng)主要來自兩個方面：一是腦室或腰穿反復(fù)穿刺、給藥等操作本身可能帶來副損傷、出血和二重感染的不良反應(yīng)。另一方面則是藥物、雜質(zhì)和灌洗液對腦組織滲透壓、電解質(zhì)濃度及酸堿平衡等內(nèi)環(huán)境的影響，從而導(dǎo)致驚厥、蛛網(wǎng)膜下腔粘連、癲癇等不良反應(yīng)的發(fā)生。因此，對于腦室/鞘內(nèi)給藥方式來說，優(yōu)化操作方法并根據(jù)藥物的藥動學(xué)/藥效學(xué)(PK/PD)特征設(shè)計給藥方式和間隔時間是發(fā)揮萬古霉素治療效應(yīng)、避免和減少不良反應(yīng)的保證。

有相關(guān)研究對利奈唑胺腦脊液中藥代動力學(xué)特點進(jìn)行了報道。在該研究中[10]，選擇了10例神經(jīng)外科術(shù)后顱內(nèi)感染病人入組，采用利奈唑胺 600 mg，每12小時1次，靜脈滴注給藥方式治療腦室外引流引起MRSA感染所致的腦膜炎，當(dāng)藥物達(dá)穩(wěn)態(tài)后測定利奈唑胺在腦脊液中的藥代動力學(xué)參數(shù)，并結(jié)合微生物學(xué)評價其藥效學(xué)指標(biāo)。研究結(jié)果顯示，利奈唑胺在給藥2.5 h達(dá)到峰濃度(5.5±2.5)μg/mL，在給藥0和12 h時達(dá)到谷濃度[分別為(3.1±1.3)μg/mL和(3.3±1.8)μg/mL]；而在該研究中，利奈唑胺對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌的MIC為2 μg/mL。因此，利奈唑胺600 mg，每12小時1次，靜脈滴注給藥方案，腦脊液中利奈唑胺濃度超MIC時間(T>MIC)占100%。但是利奈唑胺對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌抑制90%細(xì)菌生長最低藥物濃度(MIC90)≤4 μg/mL，0～24 h藥時曲線下面積/抑制90%細(xì)菌生長最低藥物濃度(AUC0-24h/MIC90)的值為57.1，藥物濃度超過最低抑菌濃度時間(T>MIC)占54%。因此，對于一些危重癥病人，可能達(dá)不到最大的抗菌活性和最佳的治療效果。

利奈唑胺雖然對顱內(nèi)感染擁有較好的治療作用，但是在治療過程中可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)也應(yīng)該引起我們的重視。利奈唑胺的不良反應(yīng)主要涉及血液系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)和消化系統(tǒng)[11-12]，其中血液系統(tǒng)不良反應(yīng)中最常見的是血小板減少癥，其發(fā)生率高達(dá)2.4%～31.6%。消化系統(tǒng)的不良反應(yīng)以惡心、腹瀉為主，發(fā)生率約2.8%～11.0%。神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)主要有：頭疼、末梢神經(jīng)炎、周圍神經(jīng)病變、神經(jīng)異常等，發(fā)生率約0.5%～11.3%，發(fā)生時間一般出現(xiàn)在用藥超過28 d后。其原因可能與藥物引起大腦興奮性遞質(zhì)增高或敏感性增高有關(guān)，尤其是在靜脈給藥時，藥物滴注速度過快可引起血藥濃度一過性升高，進(jìn)而導(dǎo)致進(jìn)入腦組織藥物濃度過高，直接或間接誘發(fā)精神異常[13]。

2.3從藥物療效、治療成本及不良反應(yīng)三個方面分析比較兩種治療方案的優(yōu)劣療效方面：目前有較多研究對比分析了鞘內(nèi)/腦室注射萬古霉素、外周靜脈滴注利奈唑胺與外周靜脈滴注萬古霉素在治療顱內(nèi)MRSA感染療效方面的差異性。研究發(fā)現(xiàn)，鞘內(nèi)/腦室注射萬古霉素的顱內(nèi)感染的病人，感染控制的總體有效率為93.3%～95.0%，感染控制的平均時間為8.3 d[14-15]。使用利奈唑胺的病人，顱內(nèi)感染控制的有效率為92.2%～95.0%，感染控制平均時間為12.5 d[16-17]。因此，兩種治療方案在療效方面并無明顯的差異，但是在感染控制時間方面，萬古霉素鞘內(nèi)/腦室給藥方案明顯短于使用利奈唑胺。其原因可能與萬古霉素腦室/鞘內(nèi)給藥方式可將藥物直接作用于感染部位，與外周靜脈給藥相比，藥物分布的時間更短，作用時間更長，組織濃度更高，對病人感染的控制更加迅速。而利奈唑胺雖分子量小，更易通過血腦屏障，但是其起效時間較長，達(dá)到穩(wěn)態(tài)的血藥濃度約需要25 h，因此延長了藥物治療的療程。

治療成本方面：由于兩種給藥方案在療效方面并無明顯差異。而在萬古霉素腦室給藥方案中，病人僅需在原外周靜脈注射萬古霉素1 g，每12小時1次方案的基礎(chǔ)上抽取10 mg進(jìn)行腦室內(nèi)注射，無需額外增加藥物，每日使用萬古霉素所需費用約為300元。而利奈唑胺按照600 mg，每12小時1次的靜脈輸注給藥方案，每日利奈唑胺的費用約為900元。因此，萬古霉素腦室內(nèi)給藥方案的單日費用低于利奈唑胺，同時萬古霉素腦室/鞘內(nèi)給藥的治療療程明顯短于利奈唑胺，因此，萬古霉素鞘內(nèi)/腦室給藥方案在成本控制方面要優(yōu)于利奈唑胺。

不良反應(yīng)方面：利奈唑胺所引起85%不良反應(yīng)為輕至中度，經(jīng)過對癥處理后好轉(zhuǎn)，常不需要停藥[18]。而萬古霉素腦室內(nèi)/鞘內(nèi)注射所產(chǎn)生的不良反應(yīng)受藥物、操作等多種因素影響，一旦發(fā)生，對病人的病情以及預(yù)后都會產(chǎn)生極大的影響。因此，利奈唑胺外周靜脈給藥方案較萬古霉素腦室內(nèi)/鞘內(nèi)給藥方案更為安全。

兩種治療方案在藥物療效、不良反應(yīng)、治療成本方面各有利弊，臨床醫(yī)生對于顱內(nèi)MRSA感染的病人確定治療方案時應(yīng)充分權(quán)衡病人的病情狀況及經(jīng)濟條件等因素，選擇更為合適的抗感染治療方案。

3 結(jié)語

目前，國外顱腦手術(shù)后顱內(nèi)感染的發(fā)生率為1%～10%。術(shù)后有腦脊液漏，術(shù)后切口皮下積液、長時間腦室引流及術(shù)后急癥再次手術(shù)者，顱內(nèi)感染發(fā)生率會明顯提高，術(shù)后腦脊液漏及術(shù)后切口皮下積液者發(fā)生顱內(nèi)感染的概率分別高達(dá)42.2%和31.87%[19]。由于血腦屏障的存在，使顱內(nèi)感染變得難以控制。因此選擇易透過血腦屏障并且在腦組織中濃度較高的藥物對于顱內(nèi)感染的治療尤為重要。在選擇萬古霉素抗感染治療時，由于萬古霉素治療窗較窄，個體差異較大，需常規(guī)進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測，以保證藥物療效并避免不良反應(yīng)的發(fā)生。