局部晚期結(jié)腸癌圍手術(shù)期的治療進(jìn)展

鐘麗婷，彭衛(wèi)衛(wèi)，溫時來，王 俠，郭小青

贛州市人民醫(yī)院腫瘤科，江西 贛州 341000

結(jié)直腸癌是最常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率及腫瘤相關(guān)的死亡率己躍居惡性腫瘤第3位[1]，全球每年新發(fā)病例達(dá)140萬，死亡人數(shù)超60萬[2]。局部晚期直腸癌因新輔助治療及手術(shù)技術(shù)的改進(jìn)，R0切除率、病理緩解率顯著提高，預(yù)后超過結(jié)腸癌。目前結(jié)腸癌治療主要以手術(shù)為主，輔以放療、化療、靶向及免疫治療等綜合治療模式。10%～15% 結(jié)腸癌患者就診時屬于局部晚期，即穿透臟層腹膜或侵犯鄰近器官、結(jié)構(gòu)，局部晚期結(jié)腸癌由于不可手術(shù)切除、姑息性手術(shù)切除或易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移預(yù)后差，5年生存率15.8%～60.6%[3-4]。因此，如何使局部晚期結(jié)腸癌患者從初始不可手術(shù)轉(zhuǎn)化為可手術(shù)切除，提高R0切除率，降低術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險，成為近期臨床研究的熱點(diǎn)難點(diǎn)。規(guī)范化的圍手術(shù)期綜合治療有利于改善局部晚期結(jié)腸癌的生存，本文從新輔助治療、手術(shù)切除、輔助化療3個方面將近年來局部晚期結(jié)腸癌的治療進(jìn)展綜述如下。

1 新輔助治療

1.1 新輔助治療定義與作用

新輔助治療是指手術(shù)前所給予的各種治療措施，包括新輔助放療、新輔助化療和新輔助放化療。新輔助治療作用包括：（1）縮小腫瘤體積，降低腫瘤分期，減輕腫瘤組織與周圍粘連，使不能手術(shù)切除的患者獲得手術(shù)切除的機(jī)會，提高手術(shù)切除率和治愈率；（2）清除腫瘤細(xì)胞微轉(zhuǎn)移，同時降低腫瘤細(xì)胞術(shù)中脫落風(fēng)險，降低患者的復(fù)發(fā)率和轉(zhuǎn)移率；（3）由于供應(yīng)腫瘤的血管和淋巴管未受到手術(shù)創(chuàng)傷的影響，細(xì)胞氧合作用好，可達(dá)到更好的放療或化療效果；（4）通過手術(shù)前后影像學(xué)的差異及術(shù)后病理結(jié)果，有助于了解腫瘤對化療藥物的敏感性，為術(shù)后選擇合理的化療方案提供了有力的參考依據(jù)，并且一定程度上有助于評估患者預(yù)后。

1.2 新輔助化療

新輔助治療在局部晚期食管癌、胃癌及直腸癌等已形成規(guī)范，然而在局部晚期結(jié)腸癌新輔助治療處于探索階段。NCCN指南推薦對于可切除的T4b結(jié)腸癌術(shù)前行FOLFOX或CAPEOX方案新輔助化療。有研究報道局部晚期結(jié)腸癌患者術(shù)前行新輔助化療，毒性可耐受，能夠誘導(dǎo)減瘤降期，提高R0切除率及病理緩解率[5-7]。有研究回顧性分析了2006～2014年27 575例局部晚期結(jié)腸癌患者[8]，與未接受術(shù)前化療的晚期結(jié)腸癌T4b期患者相比，接受術(shù)前化療的患者3年死亡風(fēng)險降低23%（P=0.04），然而對于T3和T4a患者，術(shù)前化療并無生存獲益。研究表明，T4b期結(jié)腸癌患者術(shù)前化療能獲得較好的生存，并且術(shù)前化療有助于了解腫瘤對化療藥物的敏感性，指導(dǎo)術(shù)后化療藥物的選擇。

1.3 新輔助放化療

隨著放療技術(shù)的改進(jìn)及放療理念的普及，放療在結(jié)腸癌的作用越來越受重視。有學(xué)者研究了2004～2014年美國癌癥數(shù)據(jù)庫中接受新輔助放療的195例局部晚期T4結(jié)腸癌患者，與未接受術(shù)前放療患者相比，R0切除率及5年總生存明顯升高[9]。有研究回顧性評價新輔助放化療和多臟器聯(lián)合切除在臨近器官受侵的局部晚期結(jié)腸癌患者中的療效[10]，新輔助放療劑量為 45～50 Gy，25次；化療方案為 5-氟尿嘧啶靜脈滴注。術(shù)后病理結(jié)果顯示，所有患者達(dá)到R0切除，1例（3%）患者完全病理學(xué)緩解；10例（30%）患者部分緩解，達(dá)到降期的效果；12例（36%）患者出現(xiàn)術(shù)后并發(fā)癥，無死亡病例；3年總生存率和3年無病生存率分別為85.9%和73.7%。該結(jié)果表明新輔助放化療可提高臨近器官受侵的局部晚期結(jié)腸癌患者的R0切除率，不良反應(yīng)可耐受，局部控制良好，短期總生存率及無病生存率較高。另一研究回顧性分析了36例術(shù)前行新輔助放化療（FOLFOX方案）的局部晚期結(jié)腸癌患者的安全性及療效，結(jié)果顯示新輔助放化療明顯提高R0切除率（91.2%）和完全病理學(xué)緩解（26.4%），7例（19.4%）患者發(fā)生3級或4級不良反應(yīng)，2年生存率和無病生存率分別為88.7%和73.6%[11]。另外，有研究提示新輔助放化療（卡培他濱為基礎(chǔ)的化療方案）不僅能提高R0切除率及完全病理學(xué)緩解，并使腫瘤外周浸潤的界限清晰，縮小切除范圍，降低多臟器聯(lián)合切除的可能性[12]。短期隨訪提示較好的生存獲益。

新輔助治療可能是局部晚期結(jié)腸癌患者的治療選擇。目前主要的爭議在于，術(shù)前治療將導(dǎo)致手術(shù)延期，部分患者可能出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展，失去手術(shù)機(jī)會；同時，擔(dān)心術(shù)前治療后手術(shù)難度和術(shù)后并發(fā)癥會增加，影響患者進(jìn)一步治療。研究結(jié)果表明，在新輔助治療期間進(jìn)展的腫瘤預(yù)示著腫瘤本身的生物學(xué)行為很差，此類患者即使接受手術(shù)治療，往往預(yù)后也相對較差。新輔助治療并不會增加手術(shù)并發(fā)癥與死亡風(fēng)險，相反通過新輔助治療可縮小切除范圍，增加保留器官功能的機(jī)會，提高患者生活質(zhì)量。在不可切除的局部晚期結(jié)腸癌通過新輔助治療增加根治性手術(shù)機(jī)會，已形成共識[13]，但是具體的方案尚未形成規(guī)范，需要進(jìn)一步研究。

2 手術(shù)治療

2.1 全結(jié)腸系膜切除（CME）

局部晚期結(jié)腸癌手術(shù)治療遵循整塊切除原則，以R0切除為目的。Heald提出的全直腸系膜切除的概念顯著改善了直腸癌外科治療效果，已成為直腸癌規(guī)范化手術(shù)方式。2009年有學(xué)者將直腸癌全直腸系膜切除的理念推廣到結(jié)腸癌，提出CME作為一種新的標(biāo)準(zhǔn)來規(guī)范結(jié)腸癌的手術(shù)治療[14]，分析了1329例R0切除的結(jié)腸癌患者，得出在接受CME手術(shù)后，腫瘤復(fù)發(fā)率從6.5%下降到3.6%，5年生存率從82.1%上升到89.1%。CME在保證系膜完整性的同時，更大程度地切除結(jié)腸系膜，高位結(jié)扎滋養(yǎng)血管，增加淋巴結(jié)的清掃數(shù)量，使得CME成為降低局部復(fù)發(fā)和改善預(yù)后的重要因素。

2.2 聯(lián)合臟器切除

對于結(jié)腸癌侵及周圍臟器組織的情況下，根據(jù)無瘤術(shù)的整塊切除原則需行聯(lián)合臟器切除。手術(shù)方式根據(jù)腫瘤部位、粘連器官、患者狀態(tài)、有無合并癥等決定。最常見的侵犯結(jié)構(gòu)為小腸，其他的有腹壁膀胱、胃、十二指腸、胰腺、肝、脾、腎、輸尿管、生殖器等。然而，術(shù)前影像及術(shù)中常常難以區(qū)分腫瘤浸潤與炎性粘連，僅僅約54.1%手術(shù)標(biāo)本病理提示真性腫瘤浸潤[15]。真性腫瘤浸潤并不是獨(dú)立預(yù)后因子。R0切除為獨(dú)立預(yù)后因素，R0切除患者較非R0切除患者獲得更好的生存結(jié)果。因此在術(shù)中只要發(fā)現(xiàn)腫瘤外侵與周圍臟器粘連，不論哪種類型，傾向于行聯(lián)合臟器切除。局部晚期結(jié)腸癌行聯(lián)合臟器切除的R0切除率約79.5%[15]，5年生存率40%～50 %[16-17]。但是，局部晚期結(jié)腸癌即使行聯(lián)合臟器切除術(shù)，仍然有部分不能完全切除。有研究表明在局部晚期結(jié)腸癌術(shù)前放化療加上聯(lián)合臟器切除術(shù)較單獨(dú)手術(shù)治療預(yù)后顯著改善[16]。有文獻(xiàn)報道在臨近器官受侵的局部晚期結(jié)腸癌經(jīng)新輔助放化療和多臟器聯(lián)合切除，所有患者達(dá)到R0切除，局部控制良好，短期生存獲益[10]。

2.3 腹腔鏡手術(shù)

隨著腔鏡技術(shù)的發(fā)展，腹腔鏡治療結(jié)腸癌已經(jīng)被認(rèn)為是常規(guī)的治療手段，具有損傷小、恢復(fù)快等優(yōu)點(diǎn)。但NCCN指南對于局部周圍組織器官浸潤的T4期結(jié)腸癌尚不推薦行腹腔鏡切除術(shù)。目前腹腔鏡臟器聯(lián)合切除術(shù)在局部晚期T4期結(jié)腸癌的初步回顧性臨床研究顯示手術(shù)效果、手術(shù)安全性、預(yù)后生存指標(biāo)同開腹手術(shù)相比無明顯差異，腹腔鏡臟器聯(lián)合切除術(shù)可行但指征較開腹手術(shù)窄，且中轉(zhuǎn)率較高[18-19]。由于缺少多中心隨機(jī)對照試驗(yàn)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，腹腔鏡臟器聯(lián)合切除術(shù)實(shí)施的指征、適應(yīng)癥、安全有效性等尚有待考證。

盡管聯(lián)合臟器切除常常合并更高的圍手術(shù)期并發(fā)癥及死亡率，但它為臨近器官受侵的局部晚期結(jié)腸癌提供了治愈的可能。術(shù)前需要多學(xué)科診療決定是否行聯(lián)合臟器切除術(shù)，如評估不能達(dá)到R0切除，建議先行新輔助轉(zhuǎn)化治療，縮瘤降期后能達(dá)到完全切除再行根治性手術(shù)切除。然而，新輔助治療后手術(shù)時機(jī)及切除范圍如何界定？浸潤的器官區(qū)域淋巴結(jié)是否需要清掃？目前尚未明確，需要進(jìn)一步研究證實(shí)。

3 輔助化療

作為結(jié)腸癌術(shù)后的主要輔助治療手段，輔助化療旨在消滅手術(shù)中未能消滅的微轉(zhuǎn)移病灶，從而降低腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移率，提高治愈率。對于一開始不可手術(shù)切除的無轉(zhuǎn)移結(jié)腸癌經(jīng)轉(zhuǎn)化治療后行根治性手術(shù)切除患者，術(shù)后應(yīng)該繼續(xù)完成 6月的圍術(shù)期化療，可參考術(shù)前新輔助化療方案。局部晚期結(jié)腸癌術(shù)后輔助化療依據(jù)病理分期決定。目前對Ⅰ～Ⅲ期結(jié)腸癌患者的輔助治療已達(dá)成共識，即Ⅰ期患者不需要輔助化療，Ⅲ期患者可從輔助化療中獲益，而對于Ⅱ期結(jié)腸癌患者則需根據(jù)危險因素進(jìn)行輔助化療篩選。

3.1 輔助化療的初始化療時機(jī)

現(xiàn)有指南并未明確指出術(shù)后輔助化療初始時機(jī)，故臨床實(shí)踐中因無明確的共識往往延遲了輔助化療的開始時間。有研究就結(jié)直腸癌患者生存期與輔助化療開始時間之間的關(guān)系對已發(fā)表的10篇文獻(xiàn)進(jìn)行薈萃分析發(fā)現(xiàn)[20]，輔助化療開始時間與手術(shù)時間間隔越長（每延長4周），結(jié)直腸癌總生存和無病生存越短。有文獻(xiàn)研究結(jié)果提示，Ⅲ期結(jié)腸癌患者術(shù)后3周內(nèi)開始輔助化療的復(fù)發(fā)率顯著低于3周后的患者（11.1%vs33.0%，P=0.018）；并且術(shù)后3周內(nèi)開始輔助化療明顯延長患者的無瘤生存時間，然而兩組患者總生存無顯著差異[21]。因此，結(jié)腸癌患者接受根治性手術(shù)后，輔助化療應(yīng)在患者臨床狀況允許的前提下盡早開始，輔助化療的初始時機(jī)非常重要，與患者生存密切相關(guān)。

3.2 Ⅱ期結(jié)腸癌患者的個體化輔助化療

Ⅱ期結(jié)腸癌患者的治療需個體化，根據(jù)危險分層尋找獲益最大的亞群進(jìn)行化療。NCCN指南關(guān)于高危Ⅱ期做了如下定義：組織學(xué)分化差（3/4 級）、脈管（血管/淋巴管）受侵、腸梗阻、腫瘤部位穿孔、淋巴結(jié)清除/送檢＜12枚、神經(jīng)束侵犯、T4（Ⅱ B、Ⅱ C期）、切緣陽性。在此基礎(chǔ)上，NCCN指南推薦Ⅱ期結(jié)腸癌患者，無高危因素不需輔助化療，或考慮給予卡培他濱或5-FU單藥；而高危Ⅱ期結(jié)腸癌患者的輔助化療予卡培他濱、5-FU單藥或聯(lián)合奧沙利鉑。研究發(fā)現(xiàn)，基因檢測為微衛(wèi)星低度不穩(wěn)定（MSI-L）/錯配修復(fù)通路正常（pMMR）的Ⅱ期結(jié)腸癌患者可以從5-FU為基礎(chǔ)的輔助化療中獲益，而基因檢測為微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（MSI-H）/錯配修復(fù)通路缺失（dMMR）患者則不能獲益[22]。對于擬行5-FU為基礎(chǔ)化療的Ⅱ期結(jié)腸癌患者，治療前應(yīng)檢測MSI或MMR。

3.3 Ⅲ期結(jié)腸癌患者的個體化輔助化療

目前Ⅲ期結(jié)腸癌患者輔助化療的標(biāo)準(zhǔn)治療方案為5-FU或卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑。盡管奧沙利鉑的加入為Ⅲ期結(jié)腸癌患者帶來了生存獲益，但同時也增加了治療費(fèi)用和不良反應(yīng)，尤其是奧沙利鉑引起的周圍神經(jīng)毒性。如能在保證療效的前提下縮短化療療程，將有效減輕患者的治療毒性。IDEA國際協(xié)作組[23]將 6 項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)行匯總分析，旨在評估 3月輔助FOLFOX/CAPOX方案化療療效是否不劣于6月方案。危險分層分析結(jié)果顯示：低危Ⅲ期結(jié)腸癌患者（T1-3N1期）中，3年無病生存率3月CAPOX方案組非劣效于6月組，然而3月FOLFOX方案組與6月組非劣效性未被證實(shí)。高危Ⅲ期患者（T4期或 N2期）3月FOLFOX方案組3年無病生存率劣效于6月組，但是3月與6月CAPOX方案非劣效性未被證實(shí)。因此，低危Ⅲ期患者建議行3 月CAPOX方案或6月FOLFOX方案輔助化療；高危Ⅲ期患者建議行6月CAPOX方案或FOLFOX方案輔助化療。

4 展望

腫瘤是一種全身性的疾病，因此腫瘤的治療常需依靠多種方式及多學(xué)科的綜合治療。局部晚期結(jié)腸癌既往被部分學(xué)者認(rèn)為是同遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移一樣，僅能行姑息性治療。而近年來，在新輔助治療、多臟器聯(lián)合切除、輔助化療這綜合治療模式下，患者的生存率有了提高。盡管如此，未來局部晚期結(jié)腸癌生存期仍然有改善的空間。目前化療藥物的耐藥性是仍需進(jìn)一步研究和解決的問題。隨著腫瘤分子生物學(xué)及基因組學(xué)的進(jìn)一步發(fā)展，針對化療敏感性及耐藥性分析的多基因綜合檢測將會是一種新型的標(biāo)準(zhǔn)。局部晚期結(jié)腸癌圍手術(shù)期新輔助治療方案、新輔助治療后手術(shù)時機(jī)、手術(shù)切除范圍、術(shù)后輔助化療開始時間尚未明確，需要進(jìn)一步大規(guī)模多中心臨床研究。