供肝分配合理性的再思考

汪濤 李蕾 張金彥 徐軍明

作者單位：200080 上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院肝膽胰外科

肝移植(LT)是治療終末期肝病的有效手段，近年來(lái)，隨著LT技術(shù)不斷成熟，療效不斷提高，供體短缺問(wèn)題更趨突出。如何合理分配極度稀缺的供體器官，是移植界始終存在的挑戰(zhàn)與難題。終末期肝病模型(MELDs)評(píng)分自2002年以來(lái)一直是國(guó)際上廣為采用的肝移植供體分配模型，但MELDs由于僅參考3項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：肌酐、總膽紅素和INR，在臨床應(yīng)用中已顯示出一定局限性。在此，我們以慢加急性肝衰竭(ACLF)和酒精性肝炎(AH)為例，對(duì)目前肝移植供體器官分配制度中存在的一些問(wèn)題從倫理和實(shí)踐的角度展開(kāi)討論并重新審視。

一、肝硬化發(fā)生ACLF時(shí)需要加快進(jìn)行肝移植

ACLF是指在慢性肝病基礎(chǔ)上同時(shí)發(fā)生急性肝功能失代償(腹水、肝性腦病和/或消化道出血)和單器官或多器官衰竭的綜合征[1-2]。值得注意的是，在急性失代償住院患者中，ACLF的患病率可高達(dá)40%。全身性炎癥可能是ACLF發(fā)病機(jī)制的核心，廣泛存在的線粒體損傷是潛在的效應(yīng)機(jī)制，多器官衰竭則是主要的結(jié)果。腸道菌群易位的瞬時(shí)暴發(fā)可能是ACLF發(fā)展的原因。ACLF的特點(diǎn)是影響相對(duì)年輕的個(gè)體，經(jīng)常發(fā)生在失代償期肝硬化的早期，常常與細(xì)菌感染有關(guān)，或合并其他誘發(fā)事件(如急性酒精中毒)，另一個(gè)特點(diǎn)是短期預(yù)后差，不采用肝移植的情況下，28 d死亡率隨著器官衰竭的數(shù)量增加而增加，ACLF-1(1個(gè)器官衰竭)：20%～25%；ACLF-2(2個(gè)器官衰竭)：35%～40%；ACLF-3(3-6個(gè)器官衰竭)：70%～80%[3]。此外，ACLF具有病程不確定性，可以迅速消失、改善、惡化(2～7 d)，也可以長(zhǎng)期遷延。

ACLF-3患者年齡相對(duì)較輕，短期死亡風(fēng)險(xiǎn)最高，因此他們是緊急肝移植的合理候選者。然而要優(yōu)先獲得供體需要考慮兩方面的數(shù)據(jù)支持：首先必須明確，當(dāng)前肝移植供體分配模型MELD評(píng)分系統(tǒng)不足以準(zhǔn)確預(yù)測(cè)多器官衰竭患者的疾病危重程度和生存情況。其次，有方法能預(yù)測(cè)多器官功能衰竭患者LT后的存活率。總之要想調(diào)整現(xiàn)有的MELD評(píng)分系統(tǒng)，必須有堅(jiān)實(shí)的大樣本數(shù)據(jù)的支持。目前基于美國(guó)器官共享聯(lián)合網(wǎng)(UNOS)數(shù)據(jù)庫(kù)的大樣本回顧性分析報(bào)告。Thulubath等[4]針對(duì)2002年至2016年等待肝移植的116 582例患者進(jìn)行研究，在得不到移植的情況下，患者30 d的存活概率與器官衰竭的個(gè)數(shù)呈反比，無(wú)ACLF的患者30 d存活率為90%，ACLF-2患者為20%，ACLF-3患者僅為2%～8%。ACLF-3患者從登記到進(jìn)行肝移植的中位時(shí)間只有4～5 d。但有幸得到移植的ACLF-3患者移植后1年生存率高達(dá)81%。此外，歐洲的一項(xiàng)研究顯示，在2008年到2014年在三個(gè)肝臟重癥監(jiān)護(hù)病房的ACLF-3患者，進(jìn)行LT的患者1年生存率(83.6%)遠(yuǎn)高于未進(jìn)行LT的患者(7.9%)[5]。以上結(jié)果表明，對(duì)ACLF-3患者進(jìn)行LT是可行的，而且預(yù)后也很好。因此，關(guān)于ACLF- 3患者過(guò)于嚴(yán)重而不能進(jìn)行LT的認(rèn)知已不再正確。就公平正義而言，目前基于MELD評(píng)分的肝移植供體分配政策可能會(huì)對(duì)ACLF和多器官衰竭患者不利，對(duì)于這些患者，在MELD評(píng)分的基礎(chǔ)上增加器官衰竭的評(píng)分可能更加合理。

二、AH肝移植中存在的問(wèn)題

戒酒6個(gè)月曾是AH患者移植前必須嚴(yán)格遵循的規(guī)則，但AH的高發(fā)病率，加上早期進(jìn)行LT的良好療效，使得以往嚴(yán)格遵循“6個(gè)月規(guī)則”的情況正在發(fā)生改變，不戒酒而在發(fā)病早期即登記LT已逐漸成為急性重型AH的新處理方法。最近的研究數(shù)據(jù)顯示，酒精性肝病是導(dǎo)致美國(guó)25～34歲成人肝硬化相關(guān)死亡的主要因素。多項(xiàng)小樣本研究表明，經(jīng)過(guò)嚴(yán)格篩選的AH患者在接受LT后的1年和3年生存率與慢性肝病(CLD)患者接近。而沒(méi)有接受LT的AH患者則預(yù)后很差，生存率大約只有20%～-40%[6]。另外，由于嚴(yán)重的AH患者病情重，MELD評(píng)分較高，這些患者一旦被列入等待移植名單，容易優(yōu)先得到移植。然而，一些新的問(wèn)題也逐漸出現(xiàn)。在這里，我們主要討論AH患者器官分配過(guò)程中的公平、效率以及決策過(guò)程中的相關(guān)問(wèn)題。

既往研究認(rèn)為[7], 戒酒6個(gè)月能夠明顯降低終末期AH患者的MELD評(píng)分, 部分患者甚至可以避免LT, 因此應(yīng)該嚴(yán)格戒酒6個(gè)月以上再行LT評(píng)估。雖然近年研究發(fā)現(xiàn), 早期進(jìn)行LT能夠給AH患者帶來(lái)更多獲益，但這對(duì)于在等待移植名單中的其他患者來(lái)說(shuō)是不公平的。再者，從AH患者中篩選出符合LT條件的對(duì)象，這需要進(jìn)行復(fù)雜的社會(huì)心理評(píng)估。從醫(yī)生的角度來(lái)說(shuō)，那些住院期間有良好的陪護(hù)條件，且出院后可以獲得定期隨訪的患者被稱為“優(yōu)質(zhì)患者”，他們的依從性好，因此同等條件下，這些“優(yōu)質(zhì)患者”可能會(huì)被優(yōu)先考慮進(jìn)行LT。然而，這樣對(duì)于那些貧窮和處于偏遠(yuǎn)地區(qū)的患者來(lái)說(shuō)是不公平的。

通過(guò)降低嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)(如6個(gè)月戒酒規(guī)則)可以讓更多的AH患者在早期得到LT治療。但供肝一旦給予AH患者，就意味著某些肝病患者將得不到救治。雖然AH患者LT所需肝臟只占供肝總量的1.5%～3%[8]，然而這一估計(jì)是來(lái)自最早的試點(diǎn)研究，其中只有小部分符合條件的AH患者接受了LT。隨著越來(lái)越多的AH患者早期進(jìn)行LT治療，其在LT總量中的占比將明顯提高。值得注意的是，AH患者早期進(jìn)行LT忽略了患者在不進(jìn)行移植情況下恢復(fù)的可能性，并相應(yīng)地浪費(fèi)了稀缺的供肝資源; 如果這個(gè)百分比確實(shí)是20%～40%，那么在AH早期患者中每進(jìn)行5次LT，至少有1～2個(gè)器官被浪費(fèi)。因此，從這個(gè)角度來(lái)說(shuō)，通過(guò)降低標(biāo)準(zhǔn)為AH患者進(jìn)行早期LT可能會(huì)導(dǎo)致有限的供肝被不合理的使用。

對(duì)于AH患者，除了放寬LT入選標(biāo)準(zhǔn)外，供體分配委員會(huì)還試圖通過(guò)制定相關(guān)規(guī)定來(lái)實(shí)現(xiàn)公正。支持者認(rèn)為，預(yù)先制定的規(guī)則將產(chǎn)生更統(tǒng)一的決策，至少確保一定程度的程序公正。事實(shí)上針對(duì)一些特殊的疾病，肝移植界已有使用標(biāo)準(zhǔn)化方法來(lái)調(diào)整供體分配方案的成功范例，例如對(duì)于早期肝細(xì)胞癌患者，在MELDs基礎(chǔ)上給予單獨(dú)加分以優(yōu)先得到肝移植。然而，不同的觀點(diǎn)認(rèn)為AH患者社會(huì)心理狀況復(fù)雜，可能出現(xiàn)適得其反的效果，而且“最適合”只會(huì)讓篩選變得更容易，而不是得到更公正的結(jié)果。此外，AH的診斷標(biāo)準(zhǔn)相對(duì)主觀?？紤]到這些問(wèn)題的復(fù)雜性，試圖制定相關(guān)規(guī)定并期望保持一定的一致性來(lái)實(shí)現(xiàn)器官分配的公正性，將會(huì)非常困難。

綜上所述，目前采用的肝移植器官分配方案在實(shí)踐中已顯示出一些局限性。首先，現(xiàn)有的MELDs不足以預(yù)測(cè)多器官衰竭患者的生存情況，MELDs的供體分配可能會(huì)對(duì)ACLF和多器官衰竭患者不利，在MELDs基礎(chǔ)上增加器官衰竭的評(píng)分對(duì)這些患者可能會(huì)更合理。另外，隨著越來(lái)越多AH患者早期進(jìn)行LT治療，一些關(guān)于移植器官分配的倫理和實(shí)踐問(wèn)題的出現(xiàn)也應(yīng)該引起重視，例如，器官分配過(guò)程是否公平？是否充分有效地利用了每一個(gè)供肝？制定的相關(guān)政策能否保證在執(zhí)行時(shí)的一致性？因此，在現(xiàn)有MELDs的基礎(chǔ)上，應(yīng)采用更綜合的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)；應(yīng)關(guān)注肝移植中心的資質(zhì)，醫(yī)院必須具備對(duì)特定患者進(jìn)行復(fù)雜的社會(huì)心理評(píng)估及干預(yù)的能力；醫(yī)院也應(yīng)培訓(xùn)倫理學(xué)家來(lái)幫助解決引起倫理問(wèn)題的極具爭(zhēng)議的案件，應(yīng)考慮采用標(biāo)準(zhǔn)流程，讓他們參與到候選患者選擇的討論過(guò)程中。