更昔洛韋聯(lián)合腺苷蛋氨酸治療嬰兒巨細(xì)胞病毒性肝炎對(duì)IL-8、INF-γ、vWF及D-D水平的影響

吳春美 辛毅

作者單位：274600 山東 鄄城縣人民醫(yī)院兒科(吳春美)；煙臺(tái)毓璜頂醫(yī)院兒科(辛毅)

嬰兒巨細(xì)胞病毒性肝炎，指的是一周歲以內(nèi)嬰兒因先天性或圍生期或生后感染人巨細(xì)胞病毒所引起的肝病，本病的臨床表現(xiàn)以黃疸、肝脾腫大、肝功能損害等為主[1]。嬰兒巨細(xì)胞病毒性肝炎在引發(fā)進(jìn)行性肝損害的同時(shí)還可能導(dǎo)致膽道閉鎖、膽道梗阻，其對(duì)患兒的遠(yuǎn)期損害主要有智力障礙、生長(zhǎng)發(fā)育遲緩、心臟畸形等，嚴(yán)重危害患兒的身心健康[2]。目前，臨床對(duì)于本病尚未統(tǒng)一有效的標(biāo)準(zhǔn)，臨床多采用更昔洛韋進(jìn)行治療，但其具有療程長(zhǎng)、不良反應(yīng)多等缺陷，患兒的耐受性較差。腺苷蛋氨酸是臨床治療成人膽汁淤積型肝炎的常用藥物，有報(bào)道顯示將其用于嬰兒巨細(xì)胞病毒性肝炎獲益明顯。本院在嬰兒巨細(xì)胞病毒性肝炎的臨床治療中，聯(lián)合應(yīng)用更昔洛韋與腺苷蛋氨酸取得了滿意成效，現(xiàn)報(bào)道如下。

資料與方法

一、研究對(duì)象

研究對(duì)象為本院在2012年1月至2017年12月收治的142例嬰兒巨細(xì)胞病毒性肝炎患者。(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)檢測(cè)顯示血巨細(xì)胞病毒DNA(CMV-DNA)載量明顯升高；肝功能指標(biāo)檢查顯示肝功能異常；酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)顯示CMV-IgM抗體異常；經(jīng)腹部肝膽B(tài)超檢查及胰膽管磁共振造影檢查，明確無先天性代謝性疾病、膽道閉鎖或其他可引起肝炎的病因；凝血功能、心、肺、腎功能無明顯異常；患兒家屬對(duì)本研究知情同意，自愿參與研究并簽署了知情同意書；本研究通過了醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：存在嚴(yán)重心、腎、肺、血液系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)疾病者；更昔洛韋使用禁忌證者；合并嚴(yán)重感染者；不能按實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)用藥者；資料不全影響療效判讀者；甲肝、乙肝、丙肝及其他病毒感染引起的肝炎；有遺傳代謝性疾病或先天性肝內(nèi)膽管畸形者；合并其他先天性疾病者。使用隨機(jī)數(shù)字表法將入組患兒分為兩組(每組71例)：對(duì)照組男38例，女33例，年齡30 d～8個(gè)月，平均(3.64±1.23)個(gè)月，病程1～20 d，平均(12.30±4.57)d；研究組男36例，女35例，年齡23 d～9個(gè)月，平均(3.81±1.08)個(gè)月，病程3～25 d，平均(13.62±5.20)d。兩組患兒的一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

二、方法

(1)治療方法：兩組均實(shí)施常規(guī)保肝治療，包括應(yīng)用肝泰樂、熊去氧膽酸等利膽清肝藥物，應(yīng)用能量合劑、維生素C、維生素K等，并指導(dǎo)母乳喂養(yǎng)。在此基礎(chǔ)上，對(duì)照組加用更昔洛韋(河北得菲爾藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20050734)，誘導(dǎo)期的應(yīng)用劑量為5 mg/kg，靜滴給藥，2次/d，給藥時(shí)間≥1 h，持續(xù)用藥2周。2周后進(jìn)入維持期，劑量調(diào)整為6 mg/kg，靜滴給藥，每周4次，持續(xù)用藥4個(gè)月。研究組聯(lián)合應(yīng)用更昔洛韋與腺苷蛋氨酸。更昔洛韋的用法、用量與對(duì)照組相同；丁二磺酸腺苷蛋氨酸(浙江海正藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20103110)靜滴給藥，劑量50 mg/kg，1次/d，持續(xù)用藥4周為1療程，共3個(gè)療程。

(2)檢測(cè)方法：治療前后，分別采集兩組患兒的空腹靜脈血5 mL，離心5 min(2 000 r/min)，保留血清及血漿標(biāo)本待檢。使用HITACHI全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)、總膽紅素(TBil)、結(jié)合膽紅素(DBil)水平，使用Spectra全自動(dòng)酶標(biāo)儀，運(yùn)用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定INF-γ、IL-8水平，試劑盒由美國(guó)R&D公司提供；使用免疫比濁法測(cè)定血管性血友病因子(vWF)、血漿D-二聚體(D-D)水平，試劑盒由法國(guó)Stago公司提供。

三、觀察指標(biāo)

(1)對(duì)比兩組患兒治療前后的肝功能指標(biāo)(AST、ALT、TBil、DBil)、血清IL-8、INF-γ、vWF及血漿D-D水平變化。(2)觀察兩組患兒治療前后的癥狀體征變化，并對(duì)癥狀體征進(jìn)行評(píng)分，評(píng)價(jià)內(nèi)容包括黃染程度、大便顏色、肝腫大、脾腫大、ALT水平、DBil/TBil，根據(jù)癥狀嚴(yán)重程度評(píng)分0～3分(正常0分、輕度1分、中度2分、重度3分)。(3)對(duì)比兩組患兒的CMV-DNA轉(zhuǎn)陰率。(4)觀察兩組患兒治療期間的不良反應(yīng)情況。

四、療效標(biāo)準(zhǔn)

治療后，肝功、黃疸指標(biāo)恢復(fù)正常，臨床癥狀消失，CMV-DNA轉(zhuǎn)陰為治愈；治療后，肝功、黃疸指標(biāo)均明顯降低，肝臟體積明顯縮小，CMV-DNA定量明顯降低為有效；治療后的肝功、黃疸等指標(biāo)均無改善，甚至有加重為無效。總有效=治愈+有效。

五、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié) 果

一、肝功能指標(biāo)

與治療前相比，兩組治療后的各項(xiàng)肝功能指標(biāo)水平均顯著降低，并且研究組治療后的AST、ALT、TBil、DBil水平均顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。見表1。

二、IL-8、INF-γ、vWF、D-D水平

兩組患者治療前的IL-8、INF-γ、vWF、D-D水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與治療前相比，兩組治療后的IL-8、INF-γ、vWF、D-D水平均明顯降低，并且研究組治療后的IL-8、INF-γ、vWF、D-D水平均顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。見表2。

三、癥狀評(píng)分

兩組治療前的癥狀評(píng)分分別為(8.72±1.28)分和(8.69±1.31)分，組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與治療前相比，兩組治療后的癥狀評(píng)分均明顯降低，研究組為(2.01±0.73)分，對(duì)照組為(3.26±0.81)分。研究組治療后的癥狀評(píng)分顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。

四、臨床療效

研究組患兒治愈53例、有效16例、無效2例，治療總有效率為97.18%(69/71)，對(duì)照組治愈36例、有效25例、無效10例，總有效率為85.92%(61/71)。研究組的治療總有效率顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。

五、不良反應(yīng)

對(duì)照組治療期間共有15例發(fā)生不良反應(yīng)(惡心/嘔吐5例、肝腎損傷3例、白細(xì)胞下降7例)，發(fā)生率為21.13%，研究組的不良反應(yīng)發(fā)生率為7.04%(5/71，惡心/嘔吐2例、肝腎損傷1例、白細(xì)胞下降1例)。研究組的不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。

討 論

更昔洛韋是一種新型的廣譜抗DNA病毒藥物，其是迄今為止發(fā)現(xiàn)的抗CMV作用最強(qiáng)的藥物之一[4]。更昔洛韋在進(jìn)入人體被CMV感染的肝細(xì)胞中后可轉(zhuǎn)變?yōu)槿姿岣袈屙f，三磷酸更昔洛韋有較強(qiáng)的活性，能夠競(jìng)爭(zhēng)性抑制病毒DNA聚合酶的活性，同時(shí)還能作用于病毒DNA，阻斷DNA復(fù)制，達(dá)到殺滅CMV的效果。與非感染細(xì)胞相比，更昔洛韋在感染細(xì)胞內(nèi)的濃度可高出100倍，所以其對(duì)正常細(xì)胞的毒性較小[5]。本次研究結(jié)果顯示，應(yīng)用更昔洛韋的對(duì)照組患兒，治療后的各項(xiàng)肝功能指標(biāo)、癥狀評(píng)分明顯降低，治療總有效率為85.92%。這一結(jié)果與國(guó)內(nèi)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道[6]結(jié)論相符，說明更昔洛韋治療嬰兒巨細(xì)胞病毒性肝炎有確切療效。雖然更昔洛韋治療巨細(xì)胞病毒性肝炎有確切療效，但同時(shí)該藥物也有明顯的毒副作用，其能引起肝腎功能損害、骨髓抑制等不良反應(yīng)。本次研究中，對(duì)照組患兒治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生率達(dá)到了21.13%，這提示更昔洛韋治療嬰兒巨細(xì)胞病毒性肝炎是一柄雙刃劍。

表1 兩組患兒治療前后的肝功能指標(biāo)比較(n=71，±s)

注：與對(duì)照組同時(shí)期比較，*P<0.05

表2 兩組患兒治療前后的IL-8、INF-γ、vWF、D-D水平比較(n=71，±s)

注：與對(duì)照組同時(shí)期比較，*P<0.05

丁二磺酸腺苷蛋氨酸是臨床治療膽汁淤積型肝炎及多種原因引起的肝功能異常的常用藥物。腺苷蛋氨酸是丁二磺酸腺苷蛋氨酸的主要解離成分，該成分廣泛存在于人體組織與體液中，具有一定的生理活性，在體內(nèi)多種重要生化反應(yīng)中發(fā)揮著轉(zhuǎn)甲基與轉(zhuǎn)巰基作用[7-8]。腺苷蛋氨酸通過發(fā)揮轉(zhuǎn)甲基作用能夠讓質(zhì)膜磷脂甲基化來增加肝細(xì)胞膜的流動(dòng)性，提高Na+-K+-ATP酶活性，促進(jìn)膽汁分泌、轉(zhuǎn)運(yùn)，從而消除肝內(nèi)膽汁淤積。另一方面，腺苷蛋氨酸能夠通過發(fā)揮轉(zhuǎn)巰基作用生成牛磺酸、半胱氨酸、谷胱甘肽等內(nèi)源性解毒劑，從而發(fā)揮抗氧化及解毒作用，減輕肝功能損害[9-10]。此外，腺苷蛋氨酸還能發(fā)揮轉(zhuǎn)丙氨基作用增加生物多胺的合成，參與體內(nèi)代謝，調(diào)控功能肝細(xì)胞的增殖、再生，修復(fù)受損肝細(xì)胞。對(duì)巨細(xì)胞病毒性肝炎患者應(yīng)用丁二磺酸腺苷蛋氨酸，可有效增加腺苷蛋氨酸合成酶含量，加快肝細(xì)胞代謝，從而消除膽汁淤積。腺苷蛋氨酸還能通過轉(zhuǎn)巰基促進(jìn)谷胱甘肽合成，增強(qiáng)還原性谷胱甘肽能力，谷胱甘肽能夠結(jié)合肝細(xì)胞中潛在的毒性化合物，從而減輕肝臟損傷。本次研究結(jié)果顯示，聯(lián)合應(yīng)用更昔洛韋與腺苷蛋氨酸的研究組，治療后的肝功能指標(biāo)、癥狀評(píng)分降幅均大于對(duì)照組，治療總有效率比對(duì)照組更高。說明腺苷蛋氨酸的加用能夠有效提高更昔洛韋治療巨細(xì)胞病毒性肝炎的治療效果，緩解臨床癥狀，保護(hù)肝功能。

研究發(fā)現(xiàn)[11]，病毒復(fù)制、內(nèi)毒素血癥均與炎癥因子水平升高有關(guān)，病毒感染后會(huì)激活單核巨噬細(xì)胞，從而產(chǎn)生大量的IL-8與INF-γ，這些炎癥因子的高度表達(dá)可介導(dǎo)自身免疫反應(yīng)而加重肝細(xì)胞損傷。D-D是反映機(jī)體纖溶亢進(jìn)與高凝狀態(tài)的重要指標(biāo)。在肝臟細(xì)胞受到損害后，纖溶酶原會(huì)被大量釋放入血，促使外源凝血系統(tǒng)激活[12]。巨細(xì)胞病毒性肝炎引起的肝臟內(nèi)皮系統(tǒng)功能損傷，會(huì)降低肝臟細(xì)胞的內(nèi)毒素清除能力與凝血因子活化能力，從而引起繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)，使D-D水平升高。vWF能夠反映血管內(nèi)皮損傷程度，肝細(xì)胞損傷后，肝竇內(nèi)皮細(xì)胞會(huì)釋放大量的vWF進(jìn)入血液，從而減緩血流速度，引起微循環(huán)障礙，加重肝細(xì)胞缺血缺氧。本次研究結(jié)果顯示，兩組患者治療后的IL-8、INF-γ、vWF、D-D水平均明顯降低，但研究組的降幅更明顯。這與國(guó)內(nèi)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道[13]結(jié)論相符，這可能是因?yàn)橄佘盏鞍彼崤c更昔洛韋聯(lián)用阻斷了肝損傷毒性物質(zhì)的釋放，減輕了炎癥程度。本次研究結(jié)果還顯示，研究組的不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于對(duì)照組。說明腺苷蛋氨酸與更昔洛韋聯(lián)用能夠有效減輕更昔洛韋的相關(guān)不良反應(yīng)，聯(lián)合用藥的不良反應(yīng)更小，安全性更好。