慢性乙型肝炎患者核苷(酸)類似物停藥后復(fù)發(fā)預(yù)測因素meta分析

王艷 姚甜甜 錢建丹 程浩 王貴強

慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)在中國是疾病負(fù)擔(dān)最重的傳染病之一[1]。目前的指南推薦患者使用強效、低耐藥的一線核苷(酸)類似物(nucleos(t)ide analogues，NA)進(jìn)行長期治療[2]。但各指南對于無肝硬化CHB患者的NA停藥標(biāo)準(zhǔn)尚不完全統(tǒng)一，部分患者由于不良反應(yīng)、生育、費用等原因自行停藥，導(dǎo)致復(fù)發(fā)[3-5]。目前大多數(shù)探討NA停藥后復(fù)發(fā)風(fēng)險因素的研究規(guī)模較小，停藥和復(fù)發(fā)的標(biāo)準(zhǔn)不一，得出的結(jié)論也不一致。本研究收集國內(nèi)外NA停藥后復(fù)發(fā)風(fēng)險因素評估數(shù)據(jù)進(jìn)行meta分析，為判斷復(fù)發(fā)高危人群提供相對可靠的理論依據(jù)。

資料與方法

一、文獻(xiàn)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①除病例報告、病例系列報告、橫斷面研究以外所有實驗性或觀察性研究；②確診為CHB并接受NA治療，根據(jù)美國肝病學(xué)會(American Association for the Study of Liver Diseases，AASLD)、歐洲肝病學(xué)會(European Association for the Study of the Liver，EASL)、亞太肝病學(xué)會(Asian Pacific Association for the Study of the Liver，APASL)或中國慢性乙型肝炎防治指南標(biāo)準(zhǔn)停藥，或至少NA治療12個月后停藥的成人患者；③針對患者因素、治療因素或?qū)嶒炇抑笜?biāo)進(jìn)行分析的研究；④針對病毒學(xué)復(fù)發(fā)或臨床復(fù)發(fā)結(jié)局進(jìn)行分析的研究。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①未涉及復(fù)發(fā)風(fēng)險因素的隨機(jī)對照臨床試驗；②未明確描述停藥標(biāo)準(zhǔn)且NA療程少于12個月；③干擾素類和NA聯(lián)合治療；④綜述、述評、讀者來信和無法提取數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)；⑤非英文非中文文獻(xiàn)。

二、檢索策略

在Pubmed、Cochrane圖書館、EMBASE和CBM數(shù)據(jù)庫進(jìn)行電子檢索，檢索時間為從數(shù)據(jù)庫成立至2018年3月。檢索關(guān)鍵詞包括“慢性乙型肝炎”、“核苷”、“核苷酸”、“拉米夫定”、“阿德福韋”、“替比夫定”、“恩替卡韋”、“替諾福韋”、“復(fù)發(fā)”等。

補充檢索途徑：閱讀所有相關(guān)系統(tǒng)綜述的參考文獻(xiàn)列表，確定與本系統(tǒng)綜述相關(guān)的研究。

三、數(shù)據(jù)提取

由2名獨立評審員使用標(biāo)準(zhǔn)化方式從每項研究中提取數(shù)據(jù)，通過討論解決分歧，并由第3名評審員仲裁。必要時聯(lián)系研究作者獲得更多信息或說明。

四、納入研究的偏倚風(fēng)險評估

采用預(yù)后研究質(zhì)量評估(Quality In Prognosis Studies，QUIPS)工具，從6個方面評估納入研究的偏倚風(fēng)險：參與、失訪、預(yù)后因素評估、混淆因素評估與解釋、結(jié)局評估、統(tǒng)計分析和報告[6]。

五、數(shù)據(jù)合成和報告

采用RevMan軟件(5.3版)，計數(shù)資料采用比值比(odds ratio，OR)，或風(fēng)險比(hazard ratio，HR)為效應(yīng)指標(biāo)，各效應(yīng)量均給出點估計值和95%可信區(qū)間(confidence interval，CI)。

異質(zhì)性評估：采用χ2檢驗分析納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性(檢驗水準(zhǔn)為α=0.1)，同時結(jié)合I2定量判斷異質(zhì)性大小。若各研究結(jié)果間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，則采用固定效應(yīng)模型；若各研究結(jié)果間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，則進(jìn)一步分析異質(zhì)性來源，在排除明顯臨床異質(zhì)性的影響后采用隨機(jī)效應(yīng)模型。

對以下亞組進(jìn)行效應(yīng)量差異評估：HBeAg陽性比HBeAg陰性；有肝硬化比無肝硬化；年齡、性別或人種(亞洲人比非亞洲人)、合并癥、合并感染；NA藥物類型；停藥標(biāo)準(zhǔn)；NA治療時間；復(fù)發(fā)的不同定義。

結(jié) 果

一、文獻(xiàn)篩選

檢索發(fā)現(xiàn)3 031條文獻(xiàn)，在刪除重復(fù)項后剩余2 404條記錄。最終納入64項研究[7-70]和70項完整報告(圖1)。

二、NA治療方案及停藥標(biāo)準(zhǔn)

納入的64項研究中，21項(33%)發(fā)表于2002～2012年，43項(67%)發(fā)表于2013～2018年。報告最多的治療方案為拉米夫定單藥治療(24/64，38%)和恩替卡韋單藥治療(11/64，17%)；僅1項研究使用阿德福韋單藥治療，2項研究使用替諾福韋單藥治療，26項研究(41%)未根據(jù)治療藥物分組(包括不同核苷類藥物的單藥、序貫和聯(lián)合治療)。不同研究中平均NA療程為12.86個月～ 43個月。最常使用的停藥標(biāo)準(zhǔn)依次為研究者指定標(biāo)準(zhǔn)(27/64，42%)、APASL(21/64，33%；其中4項使用2005年或更早標(biāo)準(zhǔn)，8項使用2008年標(biāo)準(zhǔn)，9項使用2012年標(biāo)準(zhǔn))、中國慢性乙型肝炎防治指南(12/64，19%；其中11項使用2010年標(biāo)準(zhǔn)，1項使用2005年標(biāo)準(zhǔn))和AASLD(2/64，3%；分別使用2009年和2004年標(biāo)準(zhǔn))，2項研究(3%)未明確停藥標(biāo)準(zhǔn)。

三、meta分析結(jié)果

(一)年齡

1.開始抗病毒治療時的基線年齡與病毒學(xué)復(fù)發(fā)風(fēng)險相關(guān)：6項評估HR的研究[10,11,13,20,41,48]顯示，開始抗病毒治療時基線年齡越大，病毒學(xué)復(fù)發(fā)率越高(每增加1歲，HR=1.04，95%CI： 1.03 ～ 1.05)，提示基線年齡每增加1歲，病毒學(xué)復(fù)發(fā)風(fēng)險平均相對升高4%。該meta分析有顯著異質(zhì)性(χ2=15.77；df=7.0；P=0.03；I2= 56%)(圖2)。亞組分析顯示，不同HBeAg狀態(tài)、肝硬化狀態(tài)和停藥標(biāo)準(zhǔn)均對結(jié)果無明顯影響。3項評估OR的研究[34,49,57]得出的結(jié)論相同(每增加1歲，OR=1.07，95%CI：1.05 ～ 1.08)。meta分析中未發(fā)現(xiàn)明顯異質(zhì)性。亞組分析中HBeAg狀態(tài)、是否有肝硬化、人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)合并感染、停藥標(biāo)準(zhǔn)和復(fù)發(fā)標(biāo)準(zhǔn)對結(jié)果無明顯影響。

2.停藥時年齡與病毒學(xué)復(fù)發(fā)風(fēng)險分析結(jié)果不統(tǒng)一：2項評估HR的研究[45,55]顯示，停藥時年齡越大，病毒學(xué)復(fù)發(fā)率越高(每增加1歲，HR=1.03，95%CI：1.01 ～ 1.06)。該meta分析有顯著異質(zhì)性(χ2=2.4；df=1.0；P=0.12；I2= 58%)。亞組分析顯示，HBeAg狀態(tài)和是否有肝硬化的差異對結(jié)果無明顯影響，當(dāng)病毒學(xué)復(fù)發(fā)定義為HBV DNA>1000拷貝/mL時，停藥時年齡較大也與病毒學(xué)復(fù)發(fā)率升高相關(guān)。而1項評估OR的研究[47]顯示，停藥時年齡與病毒學(xué)復(fù)發(fā)率無相關(guān)性(每增加1歲，OR=1.09，95%CI： 1.01～1.18)。

注：*64項研究包括70項完整報告

圖1PRISMA 研究流程圖

圖2 開始抗病毒治療時的基線年齡與病毒學(xué)復(fù)發(fā)的相關(guān)性(每增加1歲，HR)

(二)性別與病毒學(xué)復(fù)發(fā)風(fēng)險分析結(jié)果不統(tǒng)一

7項評估OR的研究[8,31,34,37,42,50,64]顯示，男性患者的病毒學(xué)復(fù)發(fā)率高于女性(OR=1.64，95%CI： 1.14 ～ 2.36)。但不同亞組分析中得出的結(jié)果不一致。在HBeAg陽性、HBeAg陰性、無肝硬化患者、根據(jù)APASL、AASLD指南或特定標(biāo)準(zhǔn)停藥的患者亞組中，性別因素與病毒學(xué)復(fù)發(fā)率無相關(guān)性。病毒學(xué)復(fù)發(fā)定義不同，分析結(jié)果不同。當(dāng)病毒學(xué)復(fù)發(fā)定義為HBV DNA>2 000 IU/mL時，性別與病毒學(xué)復(fù)發(fā)率相關(guān)；但在病毒學(xué)復(fù)發(fā)定義為>10 000拷貝/mL或100 000拷貝/mL的研究中，性別與病毒學(xué)復(fù)發(fā)率不相關(guān)。使用不同抗病毒藥物的研究分析性別與病毒學(xué)復(fù)發(fā)率相關(guān)性的結(jié)果亦不一致。5項評估HR的研究[11,17,29,41,54]顯示，性別與病毒學(xué)復(fù)發(fā)率無相關(guān)性(HR=0.89，95%CI：0.46 ～ 1.72)。該meta分析有顯著異質(zhì)性(χ2=13.59；df=4.0；P=0.01；I2=70%)。亞組分析顯示，HBeAg狀態(tài)、是否合并HIV感染、停藥標(biāo)準(zhǔn)以及對病毒學(xué)復(fù)發(fā)定義的差異對結(jié)果均無明顯影響。

(三)HBV DNA基線水平和動態(tài)變化與病毒學(xué)復(fù)發(fā)相關(guān)

1.基線HBV DNA水平與病毒學(xué)復(fù)發(fā)風(fēng)險：2項研究[28,61]顯示，治療開始時HBV DNA水平較高的患者病毒學(xué)復(fù)發(fā)率也較高(>2 000 000 IU/mL比≤2 000 000 IU/mL，OR=9.28，95%CI：1.55 ～ 55.8；>12 000 U/L比≤12 000 U/L，OR=3.61，95%CI：1.4 ～ 9.32)。

2.治療開始后達(dá)到完全病毒學(xué)應(yīng)答所需時間與病毒學(xué)復(fù)發(fā)風(fēng)險：3項評估HR的研究[17,39,41]顯示，治療開始后達(dá)到完全病毒學(xué)應(yīng)答(HBV DNA檢測不到)所需時間較長的患者病毒學(xué)復(fù)發(fā)率較高(每延長1個月，HR=1.13，95%CI： 1.04～1.22)(圖3)，提示該時間每延長1個月，病毒學(xué)復(fù)發(fā)風(fēng)險平均相對升高13%。亞組分析顯示，在HBeAg陰性、采用研究者自行定義停藥標(biāo)準(zhǔn)，以及采用HBV DNA>104拷貝/mL定義復(fù)發(fā)的研究中，這一因素與病毒學(xué)復(fù)發(fā)率無相關(guān)性。而在HBeAg陰性和陽性混合人群、無肝硬化、無HIV合并感染、APASL停藥標(biāo)準(zhǔn)、復(fù)發(fā)定義為>1000拷貝/mL的分析中，達(dá)到完全病毒學(xué)應(yīng)答所需時間與病毒學(xué)復(fù)發(fā)相關(guān)。在1項使用拉米夫定單藥(HR=1.21，95%CI：0.97～1.51)的研究中，達(dá)到病毒學(xué)應(yīng)答所需時間與病毒學(xué)復(fù)發(fā)率不相關(guān)；在2項使用不同NAs的單藥和聯(lián)合治療，未根據(jù)藥物分組(HR=1.11，95%CI：1.02 ～ 1.22)的研究中，該因素與病毒學(xué)復(fù)發(fā)率相關(guān)。1項評估OR的研究[42]得出的結(jié)論相同(每延長1個月，OR=1.31，95%CI：1.01～1.70)。

3.治療開始后3個月內(nèi)達(dá)到完全病毒學(xué)應(yīng)答與病毒學(xué)復(fù)發(fā)風(fēng)險：1項研究[29]顯示，治療開始后3個月內(nèi)達(dá)到完全病毒學(xué)應(yīng)答的患者病毒學(xué)復(fù)發(fā)率較低(HR=0.16，95%CI： 0.07～0.37)。

4.HBeAg轉(zhuǎn)陰時的HBV DNA水平與病毒學(xué)復(fù)發(fā)風(fēng)險：1項研究[53]顯示，HBeAg陽性CHB患者在HBeAg轉(zhuǎn)陰時的HBV DNA水平相對較高與病毒學(xué)復(fù)發(fā)相關(guān)(≥60 IU/mL比< 60 IU/mL，OR=5.10，95%CI：1.30～20.01)。

圖3 治療開始后達(dá)到完全病毒學(xué)應(yīng)答所需時間與病毒學(xué)復(fù)發(fā)率的相關(guān)性(每延長1個月，HR)

(四)停藥時HBsAg定量水平與病毒學(xué)復(fù)發(fā)相關(guān)

1．HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換時的HBsAg水平與病毒學(xué)復(fù)發(fā)風(fēng)險：1項研究[48]顯示，HBeAg陽性CHB患者HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換時的HBsAg水平越高，病毒學(xué)復(fù)發(fā)率越高(每升高1 lg IU/mL，HR=2.16，95%CI：1.34～3.49)。

2.停藥時HBsAg水平與病毒學(xué)復(fù)發(fā)風(fēng)險：7項評估HR的研究[11,17,20,39,48,55,57]顯示，停藥時HBsAg水平越高，病毒學(xué)復(fù)發(fā)率越高(每增加1 lg IU/mL，HR=1.81，95%CI：1.57 ～ 2.08)(圖4)。該meta分析中未發(fā)現(xiàn)明顯異質(zhì)性。亞組分析顯示，HBeAg狀態(tài)、是否肝硬化、是否合并HIV感染、停藥標(biāo)準(zhǔn)，以及病毒學(xué)復(fù)發(fā)定義的差異對結(jié)果均無明顯影響。在1項使用拉米夫定單藥(HR=2.04，95%CI：1.59 ～ 2.62)、3項使用恩替卡韋單藥(HR=1.66，95%CI：1.35 ～ 2.04)，和3項不同NAs的單藥和聯(lián)合治療，未根據(jù)藥物分組(HR=1.84，95%CI：1.36 ～ 2.48)的研究中，停藥時HBsAg水平與病毒學(xué)復(fù)發(fā)率之間的相關(guān)性與總分析一致。

1項評估OR的研究[47]得出的結(jié)論相同(每增加1 lgIU/mL，OR=2.73，95%CI： 1.27～5.88)。此外還有1項研究[60]顯示，停藥時HBsAg≤100 IU/mL的患者病毒學(xué)復(fù)發(fā)率較低(≤100 IU/mL 比>100 IU/mL，OR=0.09，95%CI：0.04～0.19)。

(五)藥物選擇和治療時間

1.藥物選擇與病毒學(xué)復(fù)發(fā)風(fēng)險：不同研究的治療藥物分組不同，因此未進(jìn)行數(shù)據(jù)合并。Fong等[16]的研究顯示，與恩替卡韋單藥治療相比，替諾福韋單藥治療與復(fù)發(fā)率較高相關(guān)(OR=13.10，95%CI：2.18～78.73)。另2項研究[52,54]顯示，治療藥物類型與病毒學(xué)復(fù)發(fā)率無相關(guān)性。

2.總療程與病毒學(xué)復(fù)發(fā)風(fēng)險：2項評估OR的研究[34,59]顯示，NA總療程與病毒學(xué)復(fù)發(fā)率無相關(guān)性(每延長1個月，OR=0.98，95%CI：0.91～1.06)。該meta分析無顯著異質(zhì)性(χ2=1.80；df=1.0；P=0.18；I2=44%)。1項評估HR的研究[17]顯示，拉米夫定治療總療程與病毒學(xué)復(fù)發(fā)率無相關(guān)性(每延長1個月，HR=1.02，95%CI：0.99～1.04)。

3.鞏固治療時間與病毒學(xué)復(fù)發(fā)風(fēng)險：1項評估OR的研究[59]顯示，鞏固治療時間較短的患者復(fù)發(fā)率較高(每縮短1個月，OR=1.23，95%CI：1.05～1.43)。2項評估HR的研究[41,45]顯示，鞏固治療時間與病毒學(xué)復(fù)發(fā)率無相關(guān)性(每延長1個月，HR=0.97，95%CI：0.95～1.0)。亞組分析顯示，HBeAg狀態(tài)、是否合并HIV感染、停藥標(biāo)準(zhǔn)，以及病毒學(xué)復(fù)發(fā)定義的差異對結(jié)果均無明顯影響。

此外，還有一項研究[54]顯示，鞏固治療<15個月的患者病毒學(xué)復(fù)發(fā)率高于鞏固治療≥15個月的患者(HR=11.3，95%CI：2.05～62.16)。

(六)其他風(fēng)險因素

對其他風(fēng)險因素的分析顯示，有CHB家族史[39](HR=2.09，95%CI：1.28～3.4)、基線時存在前C區(qū)基因突變[49](OR=2.97，95%CI： 1.04～8.48)、治療結(jié)束時前S1抗原陽性[68](OR=14.67，95%CI：4.46～48.19)、治療結(jié)束時HBcrAg水平較高[28](>3.7 lg IU/mL比≤3.7 lg IU/mL，OR=3.75，95%CI：1.19～11.85)的患者病毒學(xué)復(fù)發(fā)率較高?；蛐蚚10,17](B型比C型，HR=1.63，95%CI：0.58～4.59)、基線ALT(每升高1倍正常上限，HR=1.03，95%CI：0.96～1.10[13,41,45]；OR=1.0，95%CI：0.99～1.01[34])、是否合并肝硬化(OR=0.89，95%CI：0.25 ～ 3.09[31,50]；HR=5.26，95%CI：1.11 ～ 25.00[13])、治療過程中的YMDD突變[67](OR=1.04，95%CI：0.28～3.83)和治療結(jié)束時抗HBc抗體水平[55](每升高1 lg IU/mL，HR=0.97，95%CI：0.58～1.62)等因素與病毒學(xué)復(fù)發(fā)風(fēng)險不相關(guān)或結(jié)果不一致。

圖4 治療結(jié)束時HBsAg水平與病毒學(xué)復(fù)發(fā)的相關(guān)性(每增加1 log IU/mL，HR)

討 論

2018年AASLD指南指出，無論是HBeAg陰性還是陽性患者，在制訂關(guān)于NA停藥決策時均應(yīng)充分權(quán)衡利弊，需要考慮患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險、并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險以及有無停藥后密切監(jiān)測的條件等[71]。但對于復(fù)發(fā)風(fēng)險預(yù)測因素目前尚缺乏設(shè)計良好的大規(guī)模前瞻性研究證實。

本研究分析結(jié)果顯示，患者的基線年齡(年齡每增加1歲，病毒學(xué)復(fù)發(fā)風(fēng)險平均相對升高4%)、基線HBV DNA高水平與病毒學(xué)復(fù)發(fā)均相關(guān)，與其他既往相關(guān)報道相符[3,10,72-75]。 另外，本meta分析對治療開始后達(dá)到完全病毒學(xué)應(yīng)答所需時間、停藥時HBsAg水平與停藥后病毒學(xué)復(fù)發(fā)的相關(guān)性進(jìn)行了分析；同時對一些新指標(biāo)如：治療結(jié)束時HBcrAg水平、HBV RNA以及抗HBc定量檢測等也嘗試進(jìn)行了分析。結(jié)果顯示，達(dá)到完全病毒學(xué)應(yīng)答所需時間每延長1個月，HR為1.13，提示該時間每延長1個月，病毒學(xué)復(fù)發(fā)風(fēng)險平均相對升高13%。停藥時HBsAg水平每增加1 lg IU/mL的HR為1.81，提示停藥時HBsAg每增加1 lg IU/mL，病毒學(xué)復(fù)發(fā)風(fēng)險平均相對升高81%。對于新型標(biāo)志物的分析亦顯示其預(yù)測潛力：治療結(jié)束時HBcrAg水平較高者病毒學(xué)復(fù)發(fā)率較高；接受NA治療>3年停藥的CHB患者中，停藥時HBV RNA陽性患者均在停藥后24周內(nèi)病毒反跳，陰性患者中該比例僅為25%[76]； NA治療結(jié)束時抗HBc定量水平較高的患者臨床復(fù)發(fā)風(fēng)險較低[77]。但目前關(guān)于HBcrAg、HBV RNA、抗HBc定量檢測的相關(guān)文獻(xiàn)較少，仍需擴(kuò)大研究進(jìn)一步證實其與停藥后病毒學(xué)復(fù)發(fā)的相關(guān)性。以上meta分析結(jié)果提示，在CHB治療過程中，未獲得早期病毒學(xué)應(yīng)答的患者需要密切監(jiān)測，不能輕易停藥；停藥時HBsAg水平越低(尤其是轉(zhuǎn)陰或發(fā)生血清學(xué)轉(zhuǎn)換)，在停藥后患者的復(fù)發(fā)率越低。治療結(jié)束時HBsAg水平可能是指導(dǎo)NA停藥相對可靠的指標(biāo)[60,74,75]。

其他可能有意義的病毒學(xué)復(fù)發(fā)預(yù)測因素包括：有CHB家族史、基線時存在前C區(qū)基因突變和治療結(jié)束時前S1抗原陽性等，但由于大多數(shù)僅有一項研究，進(jìn)一步的相關(guān)性分析將有待更大規(guī)模的前瞻性研究進(jìn)行驗證。

本文中關(guān)于NA療程的分析未明確顯示總療程或鞏固治療時間與病毒學(xué)復(fù)發(fā)率的相關(guān)性，可能與meta分析中納入研究的藥物選擇和停藥或復(fù)發(fā)標(biāo)準(zhǔn)不同有關(guān)，也與meta分析的數(shù)據(jù)合成策略有關(guān)。例如Chi等[13]報告，與鞏固治療<1年組相比，鞏固治療≥3年的HBeAg陽性和陰性患者病毒學(xué)復(fù)發(fā)率較低(校正HR=0.51；95%CI： 0.25～0.99)，但由于該研究采用三層的分層方式，合并數(shù)據(jù)會導(dǎo)致偏倚過大，因此未被納入本文鞏固治療時間的meta分析。本研究中采用不同方法評估的性別因素對病毒學(xué)復(fù)發(fā)風(fēng)險的影響得出的結(jié)論不一致，而且OR分析中大多數(shù)亞組分析結(jié)論也與總分析不一致，可能與研究之間異質(zhì)性較高，各亞組分析研究數(shù)量和樣本量較少有關(guān)。

本研究的優(yōu)勢在于遵循Cochrane標(biāo)準(zhǔn)，由兩位審查員獨立篩選研究和提取數(shù)據(jù)，通過討論解決爭議，并由第三位審查員重復(fù)檢查提取的數(shù)據(jù)。因此，研究篩選、數(shù)據(jù)提取和分析是合格的。而且研究預(yù)先定義了一些亞組分析來解釋異質(zhì)性。本研究的局限性在于，雖然納入64項研究，但由于各項報告的潛在風(fēng)險因素各異，針對每個風(fēng)險因素中可用數(shù)據(jù)較少。而且由于不同研究中NA停藥標(biāo)準(zhǔn)、復(fù)發(fā)標(biāo)準(zhǔn)、鞏固治療時長、患者特征不一，不同研究之間存在異質(zhì)性。

總之，本文通過meta分析對病毒學(xué)復(fù)發(fā)風(fēng)險預(yù)測因素進(jìn)行系統(tǒng)分析，為NA停藥決策的風(fēng)險獲益評估提供一定參考。單一因素對病毒學(xué)復(fù)發(fā)的預(yù)測意義有限，更應(yīng)在不同治療時間點對不同因素進(jìn)行綜合評估[75,78]，以對CHB患者停藥的可能性和復(fù)發(fā)風(fēng)險進(jìn)行更準(zhǔn)確的評估。

志謝：Systematic Review Solutions Ltd提供數(shù)據(jù)分析支持。