阿洛伐他汀聯(lián)合復方丹參片治療非酒精性脂肪性肝病的療效和安全性

張信娟 田堯

作者單位：226600 江蘇 南通大學附屬海安醫(yī)院消化內(nèi)科

隨著人們生活方式和飲食習慣的改變，非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的患病率逐年攀升，已成為僅次于病毒性肝炎的慢性肝病[1]。肥胖、2型糖尿病和脂質(zhì)代謝異常等是導致NAFLD發(fā)生的主要高危因素，在脂質(zhì)代謝異常中，高甘油三酯血癥和高膽固醇血癥是其中最主要的危險因子[2]。但降血脂藥物在治療脂肪性肝病中的作用尚有爭議。近年來，我們對NAFLD患者采用阿洛伐他汀聯(lián)合復方丹參片治療，療效頗佳，報告如下。

資料與方法

一、一般資料

選擇2015年1月—2017年12月在我院消化內(nèi)科就診的NAFLD患者84例，作為研究對象。其中男性48例，女性36例；年齡24～78歲，平均(46.3±5.9)歲；體質(zhì)指數(shù)(BMI)24.3～29.6kg/m2，平均(27.1±1.2) kg/m2；病史0.5～8年，平均(3.7±1.6)年。高膽固醇血癥21例，高甘油三酯血癥25例，膽固醇血和甘油三酯血均升高39例；合并2型糖尿病23例，冠心病11例。平均血清總膽固醇(TC)6.92±0.67 mmol/L，甘油三酯(TG)2.85±0.34 mmol/L，空腹血糖(FPG)8.24±0.58 mmol/L，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)79.3±8.2 U/L，堿性磷酸酶(ALP)91.4±8.7 U/L。按照就診日期的單雙數(shù)，將患者隨機分成觀察組(n=42)和對照組(n=42)；兩組一般資料比較具有可比性(P>0.05)。

二、病例選擇

①入選標準[3]：肝臟彩超檢查肝內(nèi)回聲細密、深部回聲出現(xiàn)不同程度衰減，脂肪堆積含量超過肝臟重量的5%，或者肝穿刺活檢顯微鏡下每單位面積1/3以上的肝細胞發(fā)生脂肪性病變；使用全自動生化分析儀檢測空腹靜脈血，測定TC、TG、FPG、ALT和ALP等生化指標，超過檢測試劑盒規(guī)定的參考值；頸部大血管彩超檢查，頸動脈內(nèi)膜-中層厚度(IMT)無明顯增厚。報醫(yī)院倫理學審批，患者知情同意。②排除標準：病毒性肝炎，酒精性脂肪性肝病，肝硬化，肝功能失代償期；嚴重的糖尿病，重要臟器功能衰竭；2周內(nèi)服用其他調(diào)血脂和影響糖脂代謝的藥物；嚴重的認知障礙，不能配合該研究等。

三、研究方法

①一般治療：加強對患者的健康宣教，提高認知水平；為患者制訂個體化的生活飲食標準，嚴格控制脂肪和糖類的攝入，戒煙忌酒，適當增加體育鍛煉。暫停使用其他調(diào)血脂和可能影響糖脂代謝的藥物；合并糖尿病患者經(jīng)運動療法無效，F(xiàn)PG>8.5 mmol/L者增加降糖藥治療。②觀察組：采用阿洛伐他汀(生產(chǎn)商：輝瑞制藥；商品名：立普妥；國藥準字：J20120050；規(guī)格：10 mg/片)聯(lián)合復方丹參片(生產(chǎn)商：同仁堂制藥；國藥準字：Z11021185；規(guī)格：60片/瓶)治療。立普妥初始劑量為1次10 mg，1次/d頓服，以后根據(jù)血脂基線水平進行個體化調(diào)整，每4周調(diào)整1次，最大劑量不超過40 mg/d；復方丹參片，1次3片,3次/d。③對照組：采用阿洛伐他汀單劑治療。均為6個月為1個療程。

四、觀察指標

①治療期間，注意觀察患者的病情變化和監(jiān)測藥物不良反應，并及時作出相應的處理。②治療6個月后，分別檢測和觀察兩組患者的TC、TG、FPG、ALT和ALP等生化指標，以及血脂控制率、IMT增厚率、總有效率和藥物不良反應等數(shù)據(jù)。③療效判定：肝臟彩超檢查脂肪浸潤程度顯著減輕、聲像圖基本正常，糖脂及肝功等生化指標基本正常，為顯效；肝臟彩超檢查脂肪浸潤程度較前減輕、聲像圖顯示清晰，生化指標較前改善，為好轉(zhuǎn)；肝臟彩超檢查肝臟脂肪浸潤和生化指標無改善甚至加重，為無效?？傆行?顯效率+有效率。

五、統(tǒng)計學方法

采用SPSS 20.0軟件進行統(tǒng)計學處理，計量和計數(shù)資料分別以和(n，%)表示，組間用t和χ2比較。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié) 果

一、糖脂及肝功能相關(guān)生化指標的比較

6個月的療程后，兩組的TC、TG、FPG、ALT和ALP等生化指標均較前有所改善，觀察組的改善程度高于對照組，差異顯著(P<0.05)。見表1。

二、治療相關(guān)數(shù)據(jù)的比較

治療干預6個月后，觀察組的血脂控制率和總有效率較對照組增高，IMT增厚率明顯降低，組間差異顯著(P<0.05)。兩組出現(xiàn)數(shù)例消化道不適、頭暈等輕度不良反應，無過敏反應、橫紋肌溶解肌病、肌痛、肝腎功能損害等嚴重不良反應；組間無顯著差異(P>0.05)。見表2。

討 論

阿洛伐他汀是一種選擇性、競爭性的羥甲基戊二酰輔酶A(HMG-COA)還原酶抑制劑，抑制包括固醇前體等膽固醇的合成；增加肝細胞表面的低密度脂蛋白(LDL)受體數(shù)量，促進LDL的攝取和分解代謝；增加LDL生成和顆粒數(shù)，從而降低血漿TC、TG、、LDL和載脂蛋白B(APOB)的水平，使血漿高密度脂蛋白(HDL)和載脂蛋白A-I(APOAI)水平升高[4]。從而有效調(diào)節(jié)血脂代謝異常，抑制脂質(zhì)過氧化反應，減少脂質(zhì)在肝細胞內(nèi)沉積，減輕肝細胞脂肪變性。但他汀類降血脂藥物是否可以減少肝臟脂質(zhì)沉積和引發(fā)肝功能受損，是臨床關(guān)注的問題之一[5]。

復方丹參片的主要成分為丹參和三七，丹參具有活血祛瘀、清熱止痛、涼血消腫之功效，三七具有散瘀活血，消腫定痛之功效，冰片具有清肝明目、消腫止痛之功效。現(xiàn)代藥理學研究證實，丹參酮類具有明顯的抗脂質(zhì)過氧化作用，使血管內(nèi)皮細胞的炎癥介質(zhì)的表達過程受到抑制，從而發(fā)揮調(diào)節(jié)血脂水平的作用，能擴張冠狀動脈血管，改善心肌缺血癥狀，預防和減少動脈粥樣硬化的病理進程，減少心血管事件的發(fā)生；三七皂苷能抑制血小板的黏附力，降低血小板表面活性，降低血液黏度，改善機體的微循環(huán)；提高抗氧化酶活性，抑制過氧化反應，改善血脂組分，降低血脂水平[6]。在本研究中，采用中西醫(yī)結(jié)合治療的觀察組患者治療6個月后，TC和TG等血脂指標的改善程度明顯高于對照組，并提高了血脂控制率(P<0.05)。

丹參酮類活性物質(zhì)能改善胰島的微循環(huán)，增強胰島素的敏感性，抑制胰島素的抵抗，

使血糖水平得到有效控制。三七皂苷能提高血清和肝組織中超氧化歧化酶含量，降低肝糖原的消耗，改善肝臟微循環(huán)。在本研究中，觀察組的血糖改善程度明顯高于對照組(P<0.05)。丹參酮類能抑制庫普弗細胞釋放細胞因子，修復損傷的肝細胞，降低轉(zhuǎn)氨酶和總膽紅素，促進肝功能的恢復，增進肝細胞再生，具有抗肝纖維化作用，使腫大的肝脾消退[7]；三七皂苷能減少肝細胞脂肪變性，減輕肝臟貯脂細胞增生和膠原蛋白的沉積，抑制肝臟纖維化。在本研究中，觀察組患者的ALT和ALP等肝功能指標的改善程度，明顯高于單劑使用阿洛伐他汀的對照組(P<0.05)。

丹參酮類減少線粒體內(nèi)質(zhì)網(wǎng)等細胞器的損傷，減少肝細胞脂肪變性；三七皂苷能抑制血管平滑肌細胞的增殖，抑制黏著斑激酶磷酸化，抑制血管內(nèi)皮細胞的炎癥介質(zhì)反應，有效降低血脂水平，減少脂質(zhì)沉積，達到抑制動脈粥樣硬化的作用。在本研究中，觀察組的IMT增厚率較對照組明顯降低(P<0.05)。復方丹參片是采用現(xiàn)代制藥工藝制成的片劑，兩組患者服用后僅發(fā)生數(shù)例輕度不良反應，無嚴重不良反應發(fā)生，用藥安全性較高。晉相林[8]采用復方丹參片聯(lián)合多烯磷脂酰膽堿膠囊治療NAFLD，顯著降低了膽固醇，抑制肝纖維化，總有效率達到90%，未發(fā)現(xiàn)明顯的不良反應，與本研究的結(jié)果相一致。

表1 兩組生化指標的比較

表2 兩組治療相關(guān)數(shù)據(jù)的比較(例數(shù)，%)

綜上所述，對于NAFLD患者生活干預和基礎(chǔ)治療的同時，給予阿洛伐他汀聯(lián)合復方丹參片的中西醫(yī)結(jié)合治療，能顯著調(diào)節(jié)血脂代謝異常，控制血糖水平，改善肝臟功能，抑制肝臟纖維化，降低脂質(zhì)代謝異常導致的脂肪性肝硬化和心血管粥樣硬化等危險因素，是一種療效顯著、安全可靠的治療方法。