PET顯像劑18F-FLT在腦膠質(zhì)瘤中的研究進(jìn)展

周靜 趙義剛 勾正興 鄔仁會

重慶市涪陵中心醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科 408000

腦膠質(zhì)瘤是最常見的顱內(nèi)原發(fā)性腫瘤，多呈浸潤性生長，手術(shù)難以徹底清除病灶，已發(fā)生其他部位轉(zhuǎn)移以及對化療和放療抵抗患者的治愈率極低，復(fù)發(fā)率較高[1]。根據(jù)世界衛(wèi)生組織最新的腫瘤分類分級標(biāo)準(zhǔn)，腦膠質(zhì)瘤分為少突膠質(zhì)細(xì)胞腫瘤、星形細(xì)胞腫瘤、室管膜細(xì)胞腫瘤、脈絡(luò)叢腫瘤、胚胎性腫瘤等，并且分為4級，分別為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級，其中Ⅰ級和Ⅱ級是低級別的腦膠質(zhì)瘤，偏良性，預(yù)后稍好；Ⅲ級和Ⅳ級為高級別腦膠質(zhì)瘤，是嚴(yán)重的原發(fā)性腦腫瘤之一，預(yù)后較差[2]。腦膠質(zhì)瘤目前主要的治療手段包括手術(shù)、放療、化療和靶向治療，高級別膠質(zhì)瘤患者常根據(jù)具體情況在手術(shù)切除病灶后接受放療和（或）化療，患者的長期生存率也從不足5%提高到15%～20%[3]，但是患者的總體生存率仍然很低。CT和MRI是膠質(zhì)瘤診治中常用的影像學(xué)檢查手段，主要從解剖結(jié)構(gòu)方面進(jìn)行描述。近年來，隨著科技的發(fā)展，MRI的一些新技術(shù)可以評估腫瘤缺氧程度、化學(xué)成分等信息，但在腫瘤與非腫瘤的鑒別、腫瘤分級及腫瘤邊界描述方面的價(jià)值仍然有限。PET顯像能夠提供腫瘤細(xì)胞代謝水平、增殖率等更多相關(guān)信息，能更早地診斷膠質(zhì)瘤，使患者能在早期得到治療，提高患者的生存率和生活質(zhì)量。

1 用于膠質(zhì)瘤研究顯像劑的研究現(xiàn)狀

目前，已知有很多PET顯像劑用于臨床，18F-FDG是使用最廣泛的，它反映的是體內(nèi)器官和（或）組織的葡萄糖代謝水平，病灶與周圍組織對葡萄糖的攝取情況[4]。但是由于大腦組織正常攝取18F-FDG，致使本底較高，不能準(zhǔn)確區(qū)分腫瘤性病變與炎性病變，因此，18F-FDG在腦腫瘤的應(yīng)用中不具有優(yōu)勢。18F-氟代乙基酪氨酸（18F-FET）是氨基酸類正電子顯像劑，在腦膠質(zhì)瘤中的應(yīng)用價(jià)值較高[5]。在Jeong等[6]的研究中，18F-氟代乙基酪氨酸在腦膠質(zhì)瘤的診斷中靈敏度為100%，但關(guān)于18F-氟代乙基酪氨酸的研究較其他顯像劑少，還需要進(jìn)一步證實(shí)。11C-蛋氨酸（11C-methionine，11C-MET）是目前臨床應(yīng)用較為成熟的氨基酸類顯像劑，11C-MET在膠質(zhì)瘤中的積聚主要反映氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)活性增加，即腫瘤細(xì)胞蛋白質(zhì)合成增加，與腫瘤細(xì)胞密度相關(guān)。正常情況下，除腦垂體外，腦組織對11C-MET的攝取很低。研究表明，在確定腫瘤浸潤界限與范圍等方面，11C-MET優(yōu)于18F-FDG，特別是對低級別以及靠近腦灰質(zhì)部位的腦膠質(zhì)瘤病灶的檢出具有優(yōu)勢。但11C-MET對于腦膠質(zhì)瘤的分級價(jià)值有限[7]，且其半衰期只有20 min，分解代謝快，限制了其臨床應(yīng)用。18F-氟代多巴（18F-Fluorodihydroxyphenylalanine，18F-FDOPA）是多巴胺的前體，早期主要用于帕金森病的診斷，近年來越來越多地用于腦腫瘤的顯像[8]。腦腫瘤對18F-FDOPA的攝取與血腦屏障無關(guān)，且18F-FDOPA對腦腫瘤組織具有良好的靶向性，在正常腦組織中的攝取明顯低于18F-FDG，因此有利于腦腫瘤與正常腦組織的區(qū)分，其診斷靈敏度比18F-FDG高[9]。Tripathi等[10]研究表明，18F-FDOPA診斷低級別腦膠質(zhì)瘤的靈敏度比18F-FDG和18F-脫氧胸腺嘧啶核苷（18F-fluoro-thymidine，18F-FLT）都高，但是18F-FDOPA在非腫瘤部位的攝取依然存在，如放射區(qū)、腦缺血區(qū)、血管瘤、腦梗死區(qū)等病灶也可攝取，因此在臨床中應(yīng)充分認(rèn)識其局限性[11]。11C-乙酸（11C-acetate）作用于脂肪的分解過程，是一個(gè)較新的PET顯像劑，在分化較好的腎細(xì)胞癌、肝細(xì)胞癌、前列腺癌中攝取很高，但是關(guān)于11C-乙酸在腦膠質(zhì)瘤中的研究偏少，偶爾被應(yīng)用在鑒別低級別腦膠質(zhì)瘤與高級別腦膠質(zhì)瘤有爭議的研究中[12-14]。最新的研究結(jié)果顯示，11C-乙酸能夠顯著區(qū)分低級別腦膠質(zhì)瘤與高級別腦膠質(zhì)瘤，并且還能夠進(jìn)一步鑒別Ⅲ級和Ⅳ級腦膠質(zhì)瘤[15]，但仍需進(jìn)一步的研究進(jìn)行證實(shí)。18F-FLT是經(jīng)過放射性標(biāo)記的胸腺嘧啶類似物，用于評估細(xì)胞的增殖情況。Wardak等[16]研究表明，18F-FLT對總體生存率的預(yù)測比18F-FDOPA更準(zhǔn)確。Jeong等[6]研究表明，與其他放射性標(biāo)記的氨基酸相比，18F-FLT可以使腫瘤與正常腦組織對比鮮明，有利于診斷新發(fā)的腦膠質(zhì)瘤。

2 18F-FLT的顯像機(jī)制

1998 年，Shields等[17]首次描述了FLT，它作為一種胸腺嘧啶類似物，主要通過被動(dòng)擴(kuò)散和Na+依賴性轉(zhuǎn)運(yùn)體方式進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，參與合成DNA，在胸苷激酶1（thymidine kinase-1，TK-1）的作用下發(fā)生磷酸化，生成FLT單磷酸并滯留在腫瘤細(xì)胞內(nèi)。TK-1是DNA補(bǔ)救合成途徑中的第一個(gè)酶，也是關(guān)鍵酶，在靜止細(xì)胞中沒有活性，但在腫瘤增殖細(xì)胞的G1后期和S期活性明顯提高，其羧基端變異，不能被降解，所以導(dǎo)致整個(gè)細(xì)胞周期中TK-1活性持續(xù)增加。由于3’端被18F替代，F(xiàn)LT不能參與DNA合成，因此其蓄積在細(xì)胞內(nèi)不被降解，所以有利于腫瘤顯像。FLT是TK-1的底物，其攝取依賴于TK-1的活性，因此可以間接地反映細(xì)胞增殖，這是FLT作為PET細(xì)胞增殖示蹤劑的基礎(chǔ)[17]。并且，18F-FLT不能通過完整的血腦屏障（blood brain barrier，BBB），只有當(dāng)BBB受損時(shí)，18F-FLT的攝取才會增加[18-19]。Weber等[20]和Lodge等[21]研究表明，18F-FLT的分布與釓增強(qiáng)后的磁共振T1加權(quán)成像大致匹配，表明18F-FLT的攝取受到BBB通透性的影響較大。在正常的腦組織中，18F-FLT攝取少，與腫瘤組織的攝取形成強(qiáng)烈的對比，彌補(bǔ)了18F-FDG在腦組織中高本底的不足，因此18F-FLT是評估腦腫瘤細(xì)胞增殖的一個(gè)理想的顯像劑。

3 18F-FLT診斷膠質(zhì)瘤及分級

在診斷腦膠質(zhì)瘤方面，18F-FLT對于高級別腦膠質(zhì)瘤的診斷靈敏度更高，這可能與良惡性腫瘤對血腦屏障的破壞程度不同有關(guān)。Collet等[22]研究表明，18F-FLT在低級別腦膠質(zhì)瘤中攝取較低，不能準(zhǔn)確判斷Ⅱ級與Ⅲ級腦膠質(zhì)瘤，但能準(zhǔn)確辨別Ⅳ級腦膠質(zhì)瘤與低級別腦膠質(zhì)瘤，該結(jié)果與Yamamoto[23]的研究結(jié)論相似；同時(shí)，Collet等[22]發(fā)現(xiàn)，MRI波譜成像中Cho/Cr值對Ⅱ級與Ⅲ級腦膠質(zhì)瘤的辨別靈敏度較18F-FLT高，如果聯(lián)合MRI波譜成像與18F-FLT顯像，腦膠質(zhì)瘤的診斷準(zhǔn)確率肯定會大大提高。Fueger等[9]研究結(jié)果顯示，在低級別腦膠質(zhì)瘤的診斷中，18F-FDOPA較18F-FLT和18F-FDG靈敏度更高。但是由于正常腦組織及低級別腦膠質(zhì)瘤對18F-FLT的攝取較低，所以18F-FLT在分級的準(zhǔn)確性和評估預(yù)后方面可能更有優(yōu)勢[16]。18F-FLT在腦膠質(zhì)瘤中的攝取較穩(wěn)定，Lodge等[21]在5個(gè)不同機(jī)構(gòu)中篩選出10例高級別膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)患者進(jìn)行18F-FLT顯像研究，結(jié)果顯示18F-FLT在高級別腦膠質(zhì)瘤中顯像的重復(fù)性較穩(wěn)定。因此18F-FLT在腦膠質(zhì)瘤診斷分級方面非常有潛力。

4 18F-FLT鑒別膠質(zhì)瘤的復(fù)發(fā)與壞死

依靠傳統(tǒng)的成像技術(shù)區(qū)別腫瘤復(fù)發(fā)與壞死非常困難，通常需要活檢或長期的縱向觀察，這嚴(yán)重地影響了患者短期治療方案的制訂。使用18F-FDG鑒別腫瘤的復(fù)發(fā)和放療后腫瘤細(xì)胞的壞死已經(jīng)有接近30年的歷史了，但是由于鄰近皮質(zhì)攝取較高、小病灶的容積效應(yīng)和治療后炎癥表現(xiàn)等因素的影響，其靈敏度和特異度均不穩(wěn)定。18F-FLT是直接評估腫瘤細(xì)胞增殖情況的PET顯像劑，Brockenbrough等[24]研究表明，18F-FLT在鑒別腫瘤復(fù)發(fā)與壞死方面有積極的作用。因?yàn)閴乃澜M織不具備DNA復(fù)制的功能，故本底低。Spence等[25]的研究納入19例成年患者，其中包括4例多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、2例神經(jīng)膠質(zhì)肉瘤、6例間變性星形細(xì)胞瘤、3例間變形少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤、1例多型性黃色瘤型星形細(xì)胞瘤、3個(gè)Ⅱ級少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤，研究證實(shí)18F-FDG鑒別腫瘤復(fù)發(fā)與壞死的能力不如18F-FLT。雖然Enslow等[26]在15例成年Ⅱ級及其以上級別的可疑腦膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)患者中的研究表明，與18F-FDG比較，18F-FLT并沒有優(yōu)勢。但近年來，多項(xiàng)研究表明18F-FLT在膠質(zhì)瘤的診治方面是一個(gè)前景較好的PET顯像劑[27-29]，所以18F-FLT是一個(gè)值得深入研究的PET顯像劑。

5 18F-FLT評估原發(fā)性膠質(zhì)瘤的治療效果及預(yù)后

早期預(yù)測治療效果對于患者的預(yù)后有積極的作用，傳統(tǒng)的CT和MRI顯像很難準(zhǔn)確評價(jià)原發(fā)性膠質(zhì)瘤的治療效果[30]，它們主要通過病灶的解剖信息和形態(tài)學(xué)特點(diǎn)進(jìn)行評估，無法從分子及功能水平判斷，疾病治療后往往需要幾周甚至更長的時(shí)間才能觀察到病灶的變化，用這些評價(jià)疾病早期的治療效果都是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的。所以臨床迫切需要能夠準(zhǔn)確、較早地評價(jià)疾病治療效果的影像學(xué)檢查方法。PET可以從分子水平評估疾病的改變，為早期評估治療效果提供了可能。雖然腦腫瘤攝取18F-FLT的機(jī)制很復(fù)雜，但是已有文獻(xiàn)報(bào)道18F-FLT可以用于高級別腦膠質(zhì)瘤治療療效的評估，對于治療早期的評價(jià)優(yōu)于MRI[28]。國內(nèi)相關(guān)學(xué)者Zhao等[31]在評估19例腦膠質(zhì)瘤患者術(shù)后腫瘤殘余體積時(shí)，尤其是高級別腦膠質(zhì)瘤時(shí)，對比18F-FLT與MRI，發(fā)現(xiàn)18F-FLT能夠提供更多的信息，在減少并發(fā)癥的同時(shí)，能夠更有效地控制腫瘤的進(jìn)展。Schwarzenberg等[32]研究顯示，18F-FLT在貝伐單抗治療復(fù)發(fā)的惡性腦膠質(zhì)瘤患者中的攝取變化對無進(jìn)展生存率和總體生存率有高度預(yù)測性，在早期治療反應(yīng)的預(yù)測中，18F-FLT PET也比MRI的預(yù)測性更好。在第一個(gè)治療周期后，如果18F-FLT持續(xù)性攝取增高，對患者的療效評估也許有一定的意義，因?yàn)榭赡茉撍幬镏委煹膭┝炕蛘忒煶滩粔?，也可能治療是無效的，可以減少患者治療過程中的一些痛苦。18F-FLT很可能決定一個(gè)藥物是否需要繼續(xù)研發(fā)，這樣就可以幫助藥物研發(fā)人員在早期臨床試驗(yàn)中減少一些無效的研究[33]。Idema等[34]研究表明，在高級別腦膠質(zhì)瘤中，單純的18F-FLT PET/CT顯像和腫瘤增殖體積的計(jì)算能夠預(yù)測總體生存率，體積＜7.4 cm3時(shí)，患者長期生存的可能性較大，體積＞24 cm3時(shí)意味著預(yù)后較差，生存期一般不會超過2年，并且將11.4 cm3作為區(qū)分長期生存患者和預(yù)后差的患者的閾值。Li等[35]的Meta分析結(jié)果顯示：在一個(gè)納入24個(gè)原始研究、共799例腦膠質(zhì)瘤病例的研究中，18F-FLT的確比18F-FDG更適合評估腦膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)的可能性。但是單獨(dú)研究18F-FLT預(yù)測低級別腦膠質(zhì)瘤預(yù)后的文獻(xiàn)相對較少，Belohlavek等[36]研究了41例未經(jīng)治療的低級別腦膠質(zhì)瘤患者，發(fā)現(xiàn)18F-FLT對低級別腦膠質(zhì)瘤的預(yù)后有預(yù)測價(jià)值，對18F-FLT攝取較低或者不攝取的患者預(yù)后較好，攝取明顯增高的患者，盡管行規(guī)范治療，危險(xiǎn)性仍較前者高很多。

6 18F-FLT與Ki-67的關(guān)系

Ki-67是一種與增殖細(xì)胞相關(guān)的核抗原，其功能與有絲分裂密切相關(guān)，在細(xì)胞增殖中不可缺少，但其確切機(jī)制尚不清楚。Ki-67可以作為標(biāo)記細(xì)胞增殖狀態(tài)的抗原，陽性說明癌細(xì)胞增殖活躍。在Yamamoto等[23]的研究中，線性回歸分析結(jié)果表明，新診斷為腦膠質(zhì)瘤患者的18F-FLT攝取與Ki-67有顯著的相關(guān)性；在復(fù)發(fā)的腦膠質(zhì)瘤患者中，18F-FLT的攝取與Ki-67同樣有相關(guān)性，但相關(guān)性較前者差。Chen等[37]對14例經(jīng)PET檢查后進(jìn)行手術(shù)的腦膠質(zhì)瘤患者進(jìn)行組織病理學(xué)檢查確診，采用線性回歸分析發(fā)現(xiàn)Ki-67與18F-FLT的攝取有顯著的相關(guān)性，且比與18F-FDG的相關(guān)性更顯著。一些研究表明，18F-FLT在腦腫瘤中的攝取與Ki-67的表達(dá)有相關(guān)性，但是這種相關(guān)并不顯著，因?yàn)?8F-FLT在腦腫瘤中的攝取可能不僅僅與腫瘤細(xì)胞增殖相關(guān)，BBB的通透性和腫瘤本身的血供情況也可能影響其攝取[38]。

7 結(jié)語及展望

綜上所述，18F-FLT是一種研究胸腺嘧啶核苷代謝的PET顯像劑，它對高級別腦膠質(zhì)瘤的診斷靈敏度比低級別腦膠質(zhì)瘤高，對腦膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)與壞死的鑒別也有積極的意義，對腦膠質(zhì)瘤的治療效果及預(yù)后的預(yù)測也有不容忽視的價(jià)值，并且18F-FLT在腦膠質(zhì)瘤中的攝取與Ki-67有一定的關(guān)系?？傊?，18F-FLT是一個(gè)有意義、有前景的PET顯像劑，與其他的影像學(xué)檢查方法或者顯像劑可以互為補(bǔ)充，這對研究腦膠質(zhì)瘤診斷治療的有效性有著重要的臨床和科研意義。但是目前現(xiàn)有的研究并不足以全面地了解該顯像劑，我們需要進(jìn)行大量的、更加深入的研究，從各方面了解18F-FLT，力求在醫(yī)學(xué)應(yīng)用中充分發(fā)揮它的作用。